一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班化学名称为5-氯-氮-({(5S) -2-氧-3- [-4- (3-氧-4-吗啉基）苯 基]-1，3-唑烷-5-基}甲基）-2-噻吩-羧酰胺，其化学结构式如下所示。
[0004] 利伐沙班作为凝血因子Xa的抑制剂，用于预防和治疗髋关节和膝关节置换术后 患者深静脉血栓（DVT)和肺栓塞（PE)的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒 中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。该药物由拜耳制药公司 2008年在加拿大首次获得批准上市。
[0005] 利伐沙班制剂剂型为片剂，根据"原料药（API)属性对成品关键质量属性潜在风 险分析"可知，原料药的粒径会影响制剂的性能，如溶出度等。利伐沙班属于难溶性药物，在 水中的溶解度为5-7 μ g/ml，属于BSC II类的物质，高吸收低溶解性物质，主要从固体口服 片剂中释放成为人体对药物吸收的关键步骤，即药物在体内的生物利用度受药物的溶解影 响很大。所以要求对原料药微晶化处理，使其粒度分布符合制剂投料的要求。澳大利亚卫 生部发布的公众评估报告中指出拜耳公司生产的利伐沙班片，商品名"拜瑞妥"中利伐沙班 原料药颗粒度(1 9。< 15μπι。我公司在研究过程中，将不同粒度分布的利伐沙班制成片剂， 测定其溶出度结果如表1所示，结果表明粒径越大，溶出度越小。
[0006] 表1不同粒度的利伐沙班的制成片剂溶出度测定结果
[0007]
[0008] 目前利伐沙班原料药广泛采用将利伐沙粗品进行重结晶，干燥，再进行微粉化处 理，使其纯度及粒度达到制剂用原料药质量要求。常规的减小颗粒尺寸的方法有机械法和 喷雾干燥法。最常用的机械法是球磨粉碎和气流粉碎，但经过二次粉碎减小到15 μ m时粒 径不能再继续减小，上述工艺参照专利EP2308472A1 ;而喷雾干燥法需要高热量的消耗，增 加生产成本，并且在微粉化的过程中原料药损失大，易受到污染。申请号为201310732239. 3 的中国专利，公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法，解决了采常规粉碎方法制备利 伐沙班微粒时，粒径不能减小到5 μ m的问题，有利于增加利伐沙班制剂的溶出速率，其具 体方法为：将利伐沙班原料药（未微粉化）、粘合剂、润湿剂加水混合均匀，得混悬溶液I， 将混悬溶液I进行湿法粉碎，得混悬溶液II，将混悬溶液II采用喷入的方式加入到药物组 合物的稀释剂中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒和粉末，然后再将颗粒和粉末 制备成利伐沙班药用最小剂量单位。该专利公开的方法操作步骤繁琐，同样存在消耗热量 高、生产成本高、生产过程中涉及到粉碎步骤仍然导致原料药损失大、易受到污染的问题。
[0009]目前，还未找到一种高效、便捷，易于工业化生产的制备高纯度、小粒度的利伐沙 班原料药的方法。
【发明内容】
[0010] 为了解决上述问题，本申请的发明人预料不到的发现，将利伐沙班完全溶解于有 机溶剂中得利伐沙班有机溶液，然后在搅拌状态下，向水中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴 加完毕得混合水溶液，经析晶、过滤、干燥，能够制备得到小粒度利伐沙班原料药。
[0011] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法，该方 法步骤简捷，操作方便，易于工业化生产，制备得到的利伐沙班原料药中90%的颗粒粒度小 于 15 μ m〇
[0012] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0013] -种制备小粒度利伐沙班原料药的方法，包括如下进行的步骤：
[0014] (1)将利伐沙班完全溶解于有机溶剂中得利伐沙班有机溶液，然后在搅拌状态下， 向水中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴加完毕得混合水溶液；
[0015] (2)步骤（1)所得的混合水溶液经析晶、过滤、干燥，得小粒度利伐沙班原料药。
[0016] 上述的方法中，将利伐沙班完全溶解于有机溶剂中，溶解过程中可采用搅拌和/ 或加热的方式以加速溶解，如将利伐沙班溶解于乙酸中，可采用机械搅拌和加热的方式加 速溶解，搅拌速度可控制在300转/分钟-400转/分钟，加热温度可达95°C -100°C。
[0017] 进一步，所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤（1)中，所述搅拌速 度为300转/分钟-400转/分钟，低于300转/分钟，析出的晶体粒度偏大，高于400转/ 分钟，析出的晶体粒度会不均匀。
[0018] 在本发明所述的方法中，所述有机溶剂为有机酸、酰胺和砜类有机物中的一种或 多种。
[0019] 优选的，所述有机酸为甲酸和/或乙酸。
[0020] 优选的，所述的酰胺为N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺。
[0021] 进一步，所述的砜类有机物砜是指由硫酰基与烃基结合而成的化合物的总称，通 式是r-so 2-r，两个烃基或相同或不相同，例如二甲砜CH3 · S02 · CH3、苯乙砜C6H5 · S02 · C2H5、 二乙基砜、二苯基砜、环丁砜、双酚S等，优选的，所述的砜类有机物为二甲砜、苯乙砜、二乙 基讽和-苯基讽的一种或多种。
[0022] 本发明所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤（1)中，所述水与有 机溶剂体积比为10 优选为10 :8。
[0023] 本发明所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤（1)中，所述滴加的 时间一般为2-10小时，优选为5-6小时。
[0024] 本发明所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤（2)中，所述析晶是 在搅拌状态下析晶，所述搅拌速度为300转/分钟-400转/分钟，一般搅拌2-4小时晶体 即析出。
[0025] 本发明所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，所述步骤（2)中，所述干燥是 在真空条件下，50-80°C干燥6-10小时。
[0026] 本发明的有益效果在于：本发明的制备小粒度利伐沙班原料药的方法步骤简捷， 操作方便，易于工业化生产，制备得到的利伐沙班原料药中90%的颗粒粒度小于15 μ m。与 现有的机械法粉碎相比，本发明的方法解决了粒径减小到15 μ m不能再继续减小的问题， 与现有的喷雾干燥法相比，解决了耗能高、生产成本高、原料药损失大、易受到污染的问题。
【附图说明】
[0027] 图1为实施例1的制备方法得到的利伐沙班原料药的纯度检测结果。
[0028] 图2为实施例1的制备方法得到的利伐沙班原料药的粒度检测结果。
[0029] 图3为实施例6的制备方法得到的利伐沙班原料药的纯度检测结果。
[0030] 图4为实施例6的制备方法得到的利伐沙班原料药的粒度检测结果。
【具体实施方式】
[0031 ] 所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限 于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
【发明内容】
对实施方案进行非本质的改 进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0032] 实施例1
[0033] 将100g利伐沙班加入到800ml乙酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟， 加热至95°C _100°C，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的乙酸溶液。
[0034] 向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，向反应瓶中 滴加含有利伐沙班的乙酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌2小时后，过滤， 60°C真空干燥8小时，得利伐沙班90. 5g，收率90. 5% ;HPLC纯度检测纯度为99. 93%，结果 见图1 ;粒度仪进行测试，d9(]〈13. 3 μ m，结果见图2。
[0035] 实施例2
[0036] 将l〇〇g利伐沙班加入到500ml甲酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分钟， 加热至95°C _100°C，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的甲酸溶液。
[0037] 向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在350转/分钟，向反应瓶中 滴加含有利伐沙班的甲酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌4小时后，过滤， 50°C真空干燥10