小时，得利伐沙班92. lg，收率92. 1% ;HPLC纯度检测纯度为99. 90% ;粒 度仪进行测试，d9Q〈14. 5 μ m。
[0038] 实施例3
[0039] 将100g利伐沙班加入到800ml丙二酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分 钟，加热至95°C _100°C，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的甲酸溶液。
[0040] 向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在350转/分钟，向反应瓶中 滴加含有利伐沙班的丙二酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌4小时后，过 滤，50°C真空干燥10小时，得利伐沙班89. lg，收率89. 1 % ;HPLC纯度检测纯度为99. 89% ; 粒度仪进行测试，d9()〈12. 6 μ m。
[0041] 实施例4
[0042] 将l〇〇g利伐沙班加入到800ml乙酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟， 加热至95°C _100°C，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的乙酸溶液。
[0043] 向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在500转/分钟，向反应瓶中 滴加含有利伐沙班的乙酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌2小时后，过滤， 60°C真空干燥8小时，得利伐沙班90g，收率90% ;HPLC纯度检测纯度为99. 86%;粒度仪进 行测试，d9Q〈17. 0 μ m。
[0044] 实施例5
[0045] 将l〇〇g利伐沙班加入到800ml乙酸中，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟， 加热至95°C _100°C，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的甲酸溶液。
[0046] 向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在200转/分钟，向反应瓶中 滴加含有利伐沙班的甲酸溶液，滴加时间控制在5小时左右，滴毕后，搅拌2小时后，过滤， 60°C真空干燥8小时，得利伐沙班90. 2g，收率90. 2% ;HPLC纯度检测纯度为99. 91 %;粒度 仪进行测试，d9()〈18. 9 μ m。
[0047] 搅拌速度是控制最终所得药物的粒径的关键步骤，一定要控制在300-400转。因 为低于300转药物粒径较大，高于400转的条件下药物粒径会不均匀。
[0048] 实施例6
[0049] 将100g利伐沙班加入到800mlN，N-二甲基甲酰胺中后，机械搅拌，搅拌速度控制 在350转/分钟，加热至95°C -100°C，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的N，N-二 甲基甲酰胺溶液。
[0050] 向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，向反应瓶中 滴加含有利伐沙班的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴加时间5小时，滴毕后，搅拌2小时，过滤， 60°C真空干燥8小时，得利伐沙班91. 4g，收率91. 4% ;HPLC纯度检测纯度为，99. 93%，结 果见图3 ;粒度仪进行测试，d9(]〈9. 6 μ m，结果见图4。
[0051] 实施例7
[0052] 将100g利伐沙班加入到800mlN，N-二甲基乙酰胺中后，机械搅拌，搅拌速度控制 在400转/分钟，加热至95°C -100°C，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的N，N-二 甲基乙酰胺溶液。
[0053] 向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分钟，向反应瓶中 滴加含有利伐沙班的N，N-二甲基乙酰胺溶液，滴加时间3小时，滴毕后，搅拌4小时后，过 滤，60°C真空干燥10小时，得利伐沙班88g，收率88% ;HPLC纯度检测纯度为99. 95%;粒度 仪进行测试，d9()〈9. 6 μ m。
[0054] 实施例8
[0055] 将100g利伐沙班加入到600ml二乙基砜中后，机械搅拌，搅拌速度控制在400转 /分钟，加热至95°C -KKTC，使利伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的二乙基砜溶液。
[0056] 向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在400转/分钟，向反应瓶中 滴加含有利伐沙班的二乙基砜溶液，滴加时间3小时，滴毕后，搅拌4小时后，过滤，60°C真 空干燥10小时，得利伐沙班87. 4g，收率87. 4% ;HPLC纯度检测纯度为99. 96% ;粒度仪进 行测试，d9Q〈9. 6 μ m。
[0057] 实施例9
[0058] 分别取乙酸和N，N-二甲基甲酰胺各400ml混合得混合物，将100g利伐沙班加入 到所得的混合物中后，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，加热至95°C _100°C，使利 伐沙班溶解完全，得到含有利伐沙班的乙酸-N，N-二甲基甲酰胺二乙基砜溶液。
[0059] 向反应瓶中加入1000ml水，机械搅拌，搅拌速度控制在300转/分钟，向反应瓶中 滴加含有利伐沙班的乙酸-N，N-二甲基甲酰胺二乙基砜溶液，滴加时间5小时，滴毕后，搅 拌2小时，过滤，60°C真空干燥8小时，得利伐沙班93. 7g，收率93. 7% ;HPLC纯度检测纯度 为99. 96% ;粒度仪进行测试，d9Q〈9. 0 μ m。
[0060] 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。
【主权项】
1. 一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，包括如下进行的步骤： (1) 将利伐沙班完全溶解于有机溶剂中得利伐沙班有机溶液，然后在搅拌状态下，向水 中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴加完毕得混合水溶液； (2) 步骤（1)所得的混合水溶液经析晶、过滤、干燥，得小粒度利伐沙班原料药。2. 根据权利要求1所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述步骤 (1)中，所述搅拌速度为300转/分钟-400转/分钟。3. 根据权利要求1或2所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述步 骤（1)中，所述有机溶剂为有机酸、酰胺和砜类有机物中的一种或多种。4. 根据权利要求3所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述有机 酸为甲酸和/或乙酸。5. 根据权利要求3所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述的酰 胺为N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺。6. 根据权利要求3所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述的砜 类有机物为二甲砜、苯乙砜、二乙基砜和二苯基砜的一种或多种。7. 根据权利要求1或2所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述步 骤（1)中，所述水与有机溶剂体积比为10 :1_1〇。8. 根据权利要求1或2所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述步 骤（1)中，所述滴加的时间为2小时-10小时。9. 根据权利要求1或2所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述步 骤（2)中，所述析晶是在搅拌状态下析晶，所述搅拌速度为300转/分钟-400转/分钟。10. 根据权利要求1或2所述的制备小粒度利伐沙班原料药的方法，其特征在于，所述 步骤（2)中，所述干燥是在真空条件下，50-80°C干燥6-10小时。
【专利摘要】本发明属于药物技术领域，具体涉及一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法。该方法是将利伐沙班完全溶解于有机溶剂中得利伐沙班有机溶液，然后在搅拌状态下，向水中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴加完毕得混合水溶液，再经析晶、过滤、干燥，得小粒度利伐沙班原料药。本发明的方法步骤简捷，操作方便，易于工业化生产，制备得到的利伐沙班原料药中90％的颗粒粒度小于15μm，与现有的机械法粉碎相比，本发明的方法解决了粒径减小到15μm不能再继续减小的问题，与现有的喷雾干燥法相比，解决了耗能高、生产成本高、原料药损失大、易受到污染的问题。
【IPC分类】C07D413/14
【公开号】CN105503849
【申请号】CN201410502411
【发明人】张波, 吴举斌, 邹长忠
【申请人】重庆华邦制药有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年9月26日