一种稳定的利伐沙班胶囊药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稳定的利伐沙班胶囊药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto)，是一个高选择性直接抑制因子Xa的口 服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的 产生和血栓形成。利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手 术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE)。
[0003] 化学名：5_氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-5-恶唑烷 基]甲基]-2-噻吩甲酰胺； 结构式：
分子式：C19H1SC1N305S ; 分子量：435. 88 ; 利伐沙班原料药的理化性质表明，其水溶性较差，因此导致难于提高口服生物度，即药 物的溶出度是需首要解决的问题。现有技术201410113352. 8公开了将利伐沙班原料微粉 化，后处理后的原料与亲水性辅料、崩解剂、表面活性剂混匀制粒，外加辅料，最后将混合物 压片，片剂进行包衣。
[0004] 通过对现有技术的研究，利伐沙班在人体内生物利用度低仍是困扰人们急需解决 的问题。另外，合适的制备方法和工艺条件、填充剂的种类及用量对胶囊的溶出效果、流动 性、装量差异至关重要。常用的填充剂乳糖、微晶纤维素、淀粉等，常用的崩解剂有微晶纤维 素、羧甲基淀粉钠等。但是，如何通过所述的利伐沙班的溶出度调整配方以及工艺调整得到 更加优良的溶出率，如何通过核实的工艺方法改善其流动性、装量差异、如何选用合适的工 艺条件以避免利伐沙班的降解等问题、现有技术都没有给出进一步的提示，有鉴于此，特提 出此发明。
[0005]
【发明内容】
本发明旨在克服已有利伐沙班药物组合物的流动性不好、溶出度低、装量差异明显等 问题，改变了利伐沙班胶囊的溶出度和生物利用度低下的缺点，提高了疗效，且所提供的利 伐沙班胶囊的流动性好，装量差异小。根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产 成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适 宜的处方组成及制备工艺，使利伐沙班具有良好的生物利用度。
[0006] 因此，本发明的目的在于提供了一种利伐沙班胶囊，含有利伐沙班、崩解剂、乳糖 和预胶化淀粉，其中乳糖和预胶化淀粉的比例在1. 2-3. 0之间。
[0007] 其中崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或交联羧甲淀粉钠 中的一种或几种。
[0008] 此外本发明的组合物还可含有微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或一种以上的混合 物。
[0009] 具体地，利伐沙班胶囊药物组合物制成1000粒的配方组成如下： 利伐沙班 l〇_20g 乳糖 72-110g 预胶化淀粉 30-60g 交联聚维酮 5-10g 硬脂酸镁 〇. 5-lg 优选的，本发明的利伐沙班胶囊制成1000粒的配方组成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 72g 预胶化淀粉 60g 交联聚维酮 7. 5g 硬脂酸镁 〇. 5g 本发明中，乳糖做填充剂，预胶化淀粉起着粘合和崩解的双重作用，促进胶囊崩解。
[0010] 本发明通过处方筛选确定乳糖与预胶化淀粉的组配应用，所制备的利伐沙班胶囊 溶出度较好，装量差异小，且经过辅料筛选试验确定本发明的优选处方。处方筛选试验及结 果见下：
由以上试验结果可知：处方1-3无论装量差异还是溶出趋势均优于处方4。
[0011] 本发明的另一目的在于提供本发明所述的利伐沙班胶囊的制备方法，其特征在于 该方法包括如下步骤： 1) 将利伐沙班干燥、粉碎、过筛，得到利伐沙班粉末； 2) 取处方量的辅料与利伐沙班粉末混合均匀，然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成 软材，过20目筛网制粒，得到利伐沙班湿颗粒； 3) 将上述利伐沙班湿颗粒在60°C条件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干颗粒； 4) 将上述利伐沙班干颗粒过20目筛网整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合 格后，装囊，即得利伐沙班胶囊。
[0012] 上述制备方法中，步骤1)的过筛均为过200目筛。
[0013] 优选的，筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生 产的顺利进行都有重要的意义。在混合、制粒、装囊等单元操作中筛分对混合度、粒子的流 动性、充填性、装量差异等都有明显的影响。本发明中将原、辅料粉碎、过筛后再混合，可使 原、辅料分布均匀，混合的更加均匀，且本发明中采用辅料和主料分别粉碎后再混合，可使 混合度、粒子的流动性、充填性和装量差异得到明显的改善、从而使药物更好的发挥药效。
[0014] 此外，加热会造成利伐沙班的降解，因此，确定适合的干燥温度是很重要的。本发 明中将利伐沙班颗粒在60°c条件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干颗粒，不仅避免了 加热对利伐沙班的降解，而且干燥效果良好。
[0015] 优选的，本发明所述的制备方法如下： 1) 将利伐沙班干燥、粉碎、过200目筛，得到利伐沙班粉末； 2) 取处方量的辅料与利伐沙班粉末混合均匀，然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成 软材，过20目筛网制粒，得到利伐沙班湿颗粒； 3) 将上述利伐沙班湿颗粒在60°C条件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干颗粒； 4) 将上述利伐沙班干颗粒过20目筛网整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合 格后，装囊，即得利伐沙班胶囊。
[0016] 本发明以乳糖作为填充剂、预胶化淀粉为粘合剂；润滑剂为硬脂酸镁，崩解剂为交 联聚维酮。制成利伐沙班胶囊，有以下优点： 1) 能提高利伐沙班的稳定性：因为药物被包于胶囊中，故可隔绝药物与光线、空气和 湿气的接触，提高药物稳定性； 2) 比片剂生物利用度高，等同于注射液生物利用度：因为胶囊剂的制备一般不添加赋 形剂，也不加压力，故在胃肠中较丸剂、片剂分散快，吸收好； 3)本发明所提供的利伐沙班胶囊的制备方法所制备的利伐沙班胶囊流动性好、溶出度 好、装量差异不明显。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。
[0018] 实施例1 利伐沙班胶囊制成1000粒的配方组成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 72g 预胶化淀粉 60g 交联聚维酮 7. 5g 硬脂酸镁 〇. 5g 制备方法 1) 将利伐沙班干燥、粉碎、过200目筛，得到利伐沙班粉末； 2) 取处方量的乳糖、和交联聚维酮与利伐沙班粉末混合均匀，然后加入10%预胶化淀 粉溶液适量制成软材，过20目筛网制粒，得到利伐沙班湿颗粒； 3) 将上述利伐沙班湿颗粒在60°C条件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干颗粒； 4) 将上述利伐沙班干颗粒过20目筛网整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查 合格后，装囊，即得利伐沙班胶囊。
[0019] 实施例2 利伐沙班胶囊制成1000粒的配方组成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 ll〇g 预胶化淀粉 37g 崩解剂 7.5g 硬脂酸镁 〇. 5g 制备方法同实施例1。
[0020] 实施例3 (现有专利技术）
将利伐沙班原料气流粉碎至lOMffl，称取处方量的利伐沙班、乳糖、交联羧甲基淀粉钠、 十二烷基硫酸钠混合均匀，加入3%的羟丙甲基纤维素水溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加 入微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，所得颗粒装囊即得。
[0021] 以下通过试验例、比较例来说明本发明的利伐沙班胶囊的有益效果。
[0022][试验例1]本发明产品的稳定性考察 采用本发明实施例1的方法制得的利伐沙班胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察 结果见下：
结论：经过高温、高湿、光照条件下影响因素考察，本发明产品外观观察无变化、崩解时 间和含量均稳定。
[0023] [比较例1]本发明产品利伐沙班胶囊与现有制剂溶出度的比较结果 用本发明实施例1和实施例2的产品和现有技术实施例3的产品进行比较试验，结果 如下：
从上表可以看出，本发明的利伐沙班胶囊的溶出趋势优于现有制剂，溶出趋势快。
[0024] [比较例2]本发明产品利伐沙班胶囊实施例1、实施例2与现有技术实施例3装 量差异比较。
[0025] 测定方法：参照中国药典2010版一部附录胶囊剂项下有关装量差异的检测法检 测，取供试品10粒，分别精密称定重量，倾出内容除(不得损失囊壳)，硬胶囊囊壳用小刷或 其他适宜的用具拭净，分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量。每粒装量与标示 量相比较(凡标示量以某种成分量标示的，应与平均装量相比较)，装量差异限度应在10%以 内，超出装量差异限度的不得多于2粒。并不得有1粒超出限度1倍。
[0026] 从上表可以看出，本发明的利伐沙班胶囊的装量差异小，而现有技术的利伐沙班 胶囊的装量差异明显。
【主权项】
1. 一种稳定的利伐沙班胶囊药物组合物，其特征在于含有利伐沙班、崩解剂、乳糖和预 胶化淀粉。2. 根据权利要求1所述的利伐沙班胶囊药物组合物，其中乳糖和预胶化淀粉的比例在 1.2-3. 0 之间。3. 根据权利要求1所述的利伐沙班胶囊药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自微 晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或交联羧甲淀粉钠中的一种或几种。4. 根据权利要求1-3任一项所述的利伐沙班胶囊药物组合物，其特征在于还含有微粉 硅胶、硬脂酸镁中的一种或一种以上的混合物。5. 根据权利要求4所述的利伐沙班胶囊药物组合物，其特征在于制成1000粒的配方组 成如下： 利伐沙班 10_20g 乳糖 72-110g 预胶化淀粉 30-60g 崩解剂 5-10g 硬脂酸镁 0. 5-lg。6. 根据权利要求5所述的利伐沙班胶囊药物组合物，其特征在于制成1000粒的配方组 成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 72g 预胶化淀粉 60g 崩解剂 7. 5g 硬脂酸镁 〇. 5g。7. 根据权利要求5所述的利伐沙班胶囊药物组合物，其特征在于制成1000粒的配方组 成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 ll〇g 预胶化淀粉 37g 崩解剂 7.5g 硬脂酸镁 〇. 5g。8. -种权利要求5-6任一项所述的利伐沙班胶囊的制备方法，其特征在于所述的制备 方法包括如下步骤： 1) 将利伐沙班干燥、粉碎、过筛，得到利伐沙班粉末； 2) 取处方量的辅料与利伐沙班粉末混合均匀，然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成 软材，过20目筛网制粒，得到利伐沙班湿颗粒； 3) 将上述利伐沙班湿颗粒在60°C条件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干颗粒； 4) 将上述利伐沙班干颗粒过20目筛网整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合 格后，装囊，即得利伐沙班胶囊。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤1)中的过筛指过200目筛。
【专利摘要】本发明公开了一种稳定的利伐沙班胶囊药物组合物及其制备方法。本发明提供的组方除含有活性成分外，还含有填充剂，崩解剂，还含有适量的润滑剂、助流剂。该组合物配方简单，制备工艺成熟，通过对辅料及辅料间比例的选择，使得制备的利伐沙班胶囊流动性好、溶出度好、装量差异小、生物利用度高、疗效好。
【IPC分类】A61K31/5377, A61P7/02, A61K9/48, A61K47/36
【公开号】CN105616379
【申请号】CN201410631058
【发明人】严洁
【申请人】天津汉瑞药业有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年11月12日