专利名称：：一种稳定的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种稳定的药物组合物，具体地涉及含有瑞舒伐他汀钙双嘧啶_5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(如式I所示)的稳定药物组合物。式I
背景技术：
：瑞舒伐他汀钙是一种有效的3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCoA还原酶)抑制剂，可用于治疗高胆甾醇血、高脂蛋白血和动脉粥样硬化，它在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面的作用优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为"超级他汀"。瑞舒伐他汀钙的一个缺点是在某些情况下，如较高温度或较高湿度环境中，它很容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而造成配制产品操作困难，而且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求。这种不稳定性是由其结构本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的P，5-羟基非常不稳定，其中，碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。因此，要得到一种可供上市销售的长期稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，就必须解决其容易降解的问题。中国专利ZL93100650中公开了一种含有他汀类化合物的稳定药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质(例如碳酸盐或碳酸氢盐)来达到稳定作用。然而，发明人在多次实验中发现，单独控制组合物的pH值，还不足以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定性问题。中国专利ZL00122484中公开了一种含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的稳定药物组合物，该组合物是通过加入作为稳定剂的阳离子为多价的三碱价磷酸盐(例如三碱价磷酸钙)来达到稳定目的的。然而，发明人在多次实验中均发现，按照专利ZL00122484中公开的含有三碱价磷酸钙的处方，采用国内常用的湿法制粒技术制粒，在40'C热风循环烘箱干燥过程中，组合物颗粒由纯白色逐渐变为淡黄色甚至黄褐色。尤其在工业化大生产过程中，湿颗粒产量大，烘干时间较长，这种变色将无法避免。这种显著的变化会直接导致生产的失败。按照专利ZL00122484中公开的方法制备得到的组合物，放置在30°C，相对湿度75%条件下，七天后组合物明显变黄，说明生成了其它有色杂质。专利ZL00122484中采用干粉直接压片法或者流化床干燥法来降低所述组合物在潮湿条件下的暴露时间，这两种方法虽然规避了瑞舒伐他汀钙组合物在制备过程中变黄的现象，却丝毫没有改变该组合物在高湿条件下存储会变黄的事实。同时，这两种方法也有很多缺点，如干粉直接压片法中干粉的流动性差将导致片剂重量差异大；不同种粉末由于密度不同可能分层从而导致片剂中活性成分分布不均匀；粉末中含有空气多，可压性差，会导致片剂脆碎度不达标甚至裂片；压片过程中粉尘飞扬，高活性的药物随呼吸道进入人体，对操作人员有潜在的伤害；压片设备漏粉严重，生产损失量大等等。目前，国内压片机还不适合干粉直接压片，因此，这种方法不适合在国内大规模普及使用。流化床干燥法虽然能够加快干燥速度，减少组合物颗粒在湿热条件下的暴露时间，但是，流化床设备非常昂贵，同时还需要配备较大规模的压縮空气系统，而且干燥过程中颗粒损失较大。高生产成本限制了该方法在国内的大规模普及使用。发明人通过长期大量的实验摸索，出人意料地发现一种新的瑞舒伐他汀转组合物，该组合物在制备、存储、高湿实验过程中都不会变黄，而且能够保证长期储存的稳定性，从而完成了本发明。本发明组合物例如在室温条件下，在两年或更长的时间后，采用高效液相方法测定，组合物的杂质总量仍在0.5%以下，基本没有降解；本发明组合物还具有十分优良的溶出特性，如1分钟之内完全崩解，5分钟内可以溶出90%以上，迅速完全的溶出能够保证活性成分迅速彻底的吸收，从而使该组合物具有起效快、生物利用度高的优良特性；同时，该组合物具有处方、工艺简单，无需特殊生产设备、成本低廉等优点，很适合国内大规模生产。
发明内容本发明的目的是提供一种稳定的、适合于工业化大生产的口服药物组合物，该组合物包括以组合物重量计，1-40%的瑞舒伐他汀钙作为活性成分；以组合物重量计，0.2-25%的微粉硅胶，和药学上合适的辅料。其中，瑞舒伐他汀钙的含量优选为，以组合物重量计2-25%;二氧化硅的含量优选为，以组合物重量计0.5-15%。药学上合适的辅料可以选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种成分的混合物。合适的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精、甘露醇、纤维素、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；优选乳糖和微晶纤维素的混合物。合适的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；优选交联聚维酮。合适的粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；优选的粘合剂为羟丙基甲基纤维素和聚维酮；尤其优选聚维酮。合适的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、精制氢化植物油、棕榈酸、滑石粉、聚乙二醇、十二垸基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或几种；优选硬脂酸镁。应该理解一种具体的赋形剂可以同时充当粘合剂和填充剂，或充当粘合剂、填充剂和崩解剂。一般地，填充剂、粘合剂和崩解剂和润滑剂等辅料的总量与瑞舒伐他汀钙和微粉硅胶的量一起占组合物重量的100%。从防潮、避光、美观和服用方便的目的考虑，本发明组合物也可采用常规的包衣材料进行包衣，如可以用胃溶型薄膜包衣粉包衣，其中包衣材料使本发明组合物增重1%-3%。本发明提供的组合物优选为含有瑞舒伐他汀钙、微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、聚维酮和硬脂酸镁的组合物；含有瑞舒伐他汀钙、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁的组合物；含有瑞舒伐他汀钙、微粉硅胶、微晶纤维素、交联羟丙甲基纤维素、硬脂酸的组合物；含有瑞舒伐他汀钙、微粉硅胶、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、乙基纤维素和硬脂酸镁的组合物。本发明提供的组合物最优选为，含有瑞舒伐他汀钙、微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、聚维酮和硬脂酸镁的组合物。本发明提供的组合物可以采用本领域中常用的标准技术和制备方法制备，比如可以采用国内常用的湿法制粒技术制备。将瑞舒伐他汀钙及微粉硅胶分别过筛后混合均匀；再加入处方量的过筛的合适辅料，如填充剂、粘合剂和崩解剂(内加)等，充分混合均匀；根据需要，可以选择性的加入少量的水制得软材，过筛制粒；湿颗粒在烘箱中烘干后，将干颗粒过筛整粒；加入处方量的崩解剂(外加)，适当混合后再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；检测中间体含量及水分后，压片。上述制备过程中，崩解剂的加入方式可以选择一次加入(内加)或者分两次加入(部分内加，部分外加)。根据需要，还可以采用本领域中常用的包衣方法进行包衣。将按照上述方法制得的片芯除去细粉进行薄膜包衣，即得。本发明组合物可以治疗和/或预防高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。本发明组合物可采用国内常用的湿法制粒技术制备，制备过程中，组合物颗粒一直呈白色，不会生成其它有色杂质，保证了生产的顺利进行；本发明组合物的处方、工艺简单，可控性强，成本低廉，-..很适合国内生产；本发明组合物具有长期储存稳定性，如在常温条件下储存两年后仍然稳定，外观呈白色；此外，本发明组合物还具有很好的崩解和溶出特性，能够保证活性成分迅速彻底的吸收，从而使该组合物具有起效快、生物利用度高的优良特性。附图1样品1、样品2和样品3的溶出曲线具体实施例方式以下非限制性实施例是为更好地说明本发明的一种稳定的瑞舒伐他汀铐组合物，并不意味着对本发明的任何限制。下列实施例中，评价组合物的溶出速率时，操作方法采用中国药典'2005年版二部附录XC第二法，仪器设备使用ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂)、UV2450紫外-可见分光光度计(日本岛津公司)；评价组合物的长期稳定性，检测方法采用高效液相法，所使用的仪器设备为岛津高效液相色谱仪LC-IOA系列。实施例l原辅料名称1000片用量(g)瑞舒伐他汀钙10.4(相当于瑞舒伐他汀10g)微粉硅胶6微晶纤维素80乳糖95交联聚维酮(内加)8交联聚维酮(外加)8聚维酮K35水适量硬脂酸镁2胃溶型薄膜包衣预混剂适量将瑞舒伐他汀钙及微粉硅胶过100目筛后混合均匀，加入处方量的过80目筛的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮(内加)、聚维酮，充分混合均匀。向粉末中加入适量水制软材，过20目筛制粒，45'C鼓风烘干，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的交联聚维酮(外加)，适当混合后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。检测中间体含量及水分后压片。将片芯除去细粉后进行薄膜包衣。实施例2原辅料名称1000片用量(g)瑞舒伐他汀钙5.2(相当于瑞舒伐他汀5g)微粉硅胶5预胶化淀粉60甘露醇75低取代羟丙基纤维素53%羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量硬脂酸镁1胃溶型薄膜包衣预混剂适量将瑞舒伐他汀钙及微粉硅胶过100目筛后混合均匀，加入处方量过80目筛的预胶化淀粉、甘露醇、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀。向粉末中加入适量3%羟丙甲基纤维素水溶液制软材，过20目筛制粒，45X:鼓风烘干，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。检测中间体含量及水分后压片。将片芯除去细粉进行薄膜包衣。实施例3原辅料名称瑞舒伐他汀钙微粉硅胶微晶纤维素交联羟丙基甲基纤维素水硬脂酸胃溶型薄膜包衣预混剂1000片用量(g)20.8(相当于瑞舒伐他汀20g)106090.8将瑞舒伐他汀钙及微粉硅胶过100目筛后混合均匀，加入处方量过80目筛的微晶纤维素、交联羟丙基甲基纤维素，充分混合均匀。向粉末中加入适量水制软材，过24目筛制粒，45'C鼓风烘干，干颗粒过24目筛整粒，加入处方量过80目筛的硬脂酸，混合均匀。检测中间体含量及水分后压片。将片芯除去细粉进行薄膜包衣,实施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>原辅料名称瑞舒伐他汀钙微粉硅胶乳糖微晶纤维素交联聚维酮1.5%乙基纤维素乙醇溶液硬脂酸镁胃溶型薄膜包衣预混剂将瑞舒伐他汀钙及微粉硅胶过100目筛后混合均匀，加入处方量过80目筛的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮充分混合均匀。向粉末中加入适量1.5%乙基纤维素乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，35-C鼓风烘干，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。检测中间体含量及干燥失重后压片。将片芯除去细粉进行薄膜包衣。实施例5对照处方(专利ZL00122484中的实施例3)原辅料名称1000片用量(g)瑞舒伐他汀钙聚乙烯聚吡咯垸酮三碱价磷酸转微晶纤维素乳糖一水合物硬脂酸镁2.63.755.6615.546.50.94将瑞舒伐他汀钙和聚乙烯聚吡咯垸酮混合在一起5分钟，然后把混合物通过400-700ym筛。再把一小部分微晶纤维素过筛。过筛后的物质同除润滑剂以外的其它成分混合IO分钟。把硬脂酸镁经40目(425um)筛过筛后，加入到上述混合物中，再继续混合3分钟。将得到的均匀混合物压成片剂.实施例6高湿条件下的保存实验实验材料-样品1:按照本发明实施例1的方法制备得到的瑞舒伐他汀钙片芯(未包衣的片剂)样品2:按照本发明实施例2的方法制备得到的瑞舒伐他汀钙片芯(未包衣的片剂)样品3:按照本发明实施例3的方法制备得到的瑞舒伐他汀钙片芯(未包衣的片剂)样品4:按照本发明实施例4的方法制备得到的瑞舒伐他汀转片芯(未包衣的片剂)样品5:按照本发明实施例5的对照处方制备得到的瑞舒伐他汀钙片芯(未包衣的片剂)实验方法五个样品均在3(TC，相对湿度为75%的环境中储存六天，每天肉眼观察样品外观特征，并记录。实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结论:本发明提供的瑞舒伐他汀钙组合物在高湿条件下放置后，比较稳定，外观不变色，一直呈白色；而处方中加入三碱价磷酸钙的片芯，在高湿条件下会逐渐变成黄色，生成其它有色杂质。实施例7长期稳定性实验将按照本发明实施例1制备的样品采用铝箔和PVC硬片包装，在25。C条件下放置24个月，分别在放置前、放置3个月、6个月、9个月、12个月、18个月和24个月的时间点检测主药(瑞舒伐他汀钙)含量、片剂外观、30分钟的平均溶出度和有关物质含量等项目。实验数据显示，本品稳定性良好可控。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例8溶出实验实验材料样品1:按照本发明实施例1的方法制备得到的瑞舒伐他汀钙片剂样品2:按照本发明实施例5的对照处方制备得到的瑞舒伐他汀钙片剂样品3:部分按照本发明实施例1制备的瑞舒伐他汀钙片剂，即处方中不加入微粉硅胶，其它成分及用量与实施例l完全相同，工艺也相同。实验方法-按照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，分别测定样品l、样品2、样品3的累计溶出量，绘制溶出曲线。实验结果样品l、样品2、样品3溶出曲线如附图l所示。由溶出曲线可以看出，样品1较样品2溶出略快；样品1比样品3溶出迅速并且彻底。权利要求1、一种稳定的口服药物组合物，包括如下组分组成含量(以组合物重量计)作为活性成分的瑞舒伐他汀钙1-40％；微粉硅胶0.2-25％；和药学上合适的辅料。2、权利要求1所述的组合物，其中以组合物重量计，所述活性成分瑞舒伐他汀钙的含量为2-25%。3、权利要求1所述的组合物，其中以组合物重量计，所述微粉硅胶的含量为0.5-15%。4、根据权利要求1，其中所述药学上合适的辅料选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种。5、一种制备权利要求1所述的组合物的方法，包括将瑞舒伐他汀钙和微粉硅胶混合，再加入合适的辅料充分混合，经制粒、干燥、整粒后加入合适的辅料混合均匀，制成有一定形状的适合口服的组合物。6、权利要求1所述的组合物，含有瑞舒伐他汀钙、微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、聚维酮和硬脂酸镁。7、权利要求1所述的组合物在制备治疗和/或预防高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化的药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种稳定的口服药物组合物，具体地涉及含有瑞舒伐他汀钙、微粉硅胶和药学上合适的辅料的药物组合物，以及其制备方法和用途。文档编号A61P9/00GK101336920SQ200710024860公开日2009年1月7日申请日期2007年7月5日优先权日2007年7月5日发明者张喜全,平董,华谢,陈智林申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司