一种提高稳定性的药物组合物的制作方法

一种提高稳定性的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种含有化合物A的提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％，水分控制在2.5—7％，提高了药物组合物的稳定性和用药安全性。
【专利说明】
一种提高稳定性的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种含有化合物A的提高稳定性的药物 组合物。
【背景技术】
[0002] 血管紧张素 II是引起血管收缩的激素，能导致高血压和心脏劳损。该激素与靶细 胞表面上的特异性受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素 II的两种受体亚型，例如ATl 和AT2。近年来，人们付出了巨大的努力鉴定与ATl受体结合的物质。血管紧张素受体阻断剂 (ARB，血管紧张素 II拮抗剂）阻止血管紧张素 II与其在血管壁上的受体结合，从而降低血 压。由于对ATl受体的抑制，所以此类拮抗剂能够用作抗高血压剂，或者用于治疗充血性心 衰以及其它适应症。
[0003] 中性内肽酶(EC 3.4.24.11;脑啡肽酶;肾胰岛素残基溶酶;NEP)为含锌的金属蛋 白酶，它能够裂解多种疏水残基的氨基端上的肽底物[参见Pharmacol Rev，第45卷，87页 (1993)]。该酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，也称为ANF)、脑钠肽(BNP)、甲硫氨酸 脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-1和P物质。ANP为强有力的血管 舒张剂和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens，第19卷，1923页(2001)]。向正常受试者输注ANP 导致尿钠排泄和利尿的可重现的显著的增加，包括钠排泄分数、尿的流速和肾小球滤过率 的增加[参见J Clin Pharmacol，第27卷，927页（1987)]。然而，ANP具有较短的循环半衰期， 并且已证明肾脏皮质膜中的NEP是能够降解该肽的重要的酶[参见Peptides，第9卷，173页 (1988)]。所以，NEP抑制剂（中性内肽酶抑制剂，NEPi)将会增加 ANP的血浆水平，因而预期其 能诱导促尿钠排泄和利尿作用。
[0004] 所以，物质，诸如血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂，可用于控制高血 压。原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法充分地控制。2000年，在经济发达国家约 33300万成人、美国约6500万(三分之一的成人)患有高血压[参见Lancet，第365卷，第217页 (2005)以及Hypertension，第44卷，第398页(2004)]。长期和不受控制的高血压血管疾病最 终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的发病率 增加。
[0005] 双重作用的复合物或组合、特别是具有不同作用机制的两种活性剂的超分子复合 体、或连接的前药、或特别是具有不同作用机制的称为血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽 酶抑制剂的两种活性剂的超分子复合体，已经公开于2005年11月9日提交的美国专利申请 60/735，093;在2005年11 月 10 日提交的60/735，541; 2006年4月4 日提交的60/789，332;和 2006年8月11日提交的60/822，086和国际公开W02007/056546A1中，其全部引入本文作为参 考。所述超分子复合体可用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者。所述一种特别有 用的活性成分是超分子复合体为下式化合物A:
[0006] 化合物A
[0007] 也称为"超分子复合体"。
[0008] 另一现有技术W02009061713A1公开了包含所述超分子复合体化合物A的药物组合 物的固体口服剂型、尤其是片剂能由直接压缩方法或压制方法如滚压而制备。避免将活性 成分暴露于水、过热和/或高剪力下双重作用复合物的无定形增加和/或其组分的分离。然 后，经实验发现，该制备工艺仍难有效控制药物组合物杂质的产生，不利于药物使用的安全 性把控。

【发明内容】

[0009] 鉴于现有技术存在的技术问题，本发明的目的是提供一种提高稳定性的药物组合 物，所述药物组合物优选为口服固体制剂，通过化合物A与赋形剂混合，进一步制成优选为 片剂或者胶囊等剂型制剂。
[0010] 本发明所述药物组合物的活性成分为下式化合物A:
[0011]
化合物A
[0012] 也称为"超分子复合体"，
[0013] 以及一种以上药学上可接受的赋形剂。
[0014] 其中，所述药物组合物的总杂控制在<1.3%，总杂指相对于化合物A重量的百分 含量，且水分控制在2.5-7%，水分指相对于药物组合物重量的百分含量。
[0015] 优选控制在彡1. 〇%，水分控制在3-6% ;更优选为彡0.8%，水分控制在4一6%。
[0016] 所述药物组合物的总杂控制在彡1.3%，水分控制在2.5-7%可以通过进一步控 制赋形剂组成和用量，原辅料的水分含量，以及优化制剂制备工艺，或者是提纯活性成分原 料药并结合优化制剂，增加适当的干燥方法等方案得到。
[0017] 具体地，所述赋形剂(或称为辅料)是指可药用惰性成分，用于制备固体口服剂型。 赋形剂包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。
[0018] 所述可药用粘合剂的实例包括但不限于淀粉;纤维素及其衍生物，例如微晶纤维 素，羟丙纤维素(特别是低取代的羟丙纤维素，例如以重量计羟丙基含量为5至16%且Mw为 80 000至1 150 000);羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素;蔗糖;葡萄糖;玉米糖浆;多糖； 以及明胶，最优选纤维素如羟丙纤维素，特别是低取代的羟丙纤维素。粘合剂可以以组合物 重量(在任选的包衣之前）的约1至约60 %的浓度存在;例如，5 %至约40 %，特别是10 %至约 40% 〇
[0019] 所述可药用崩解剂的实例包括但不限于淀粉;粘土;纤维素;交联聚合物:交联的 羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钙;大豆多糖;和瓜尔胶，更优 选交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮。这些崩解剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前）的 约0 %至约65 %的浓度存在，优选约1 %至约40 % (例如，约0.05 %至约10 % )。
[0020] 所述可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡萄糖 结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇和蔗糖，特别是微晶纤维素。填充 剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前）的约4%至约60%的浓度存在，优选约20%至约 40% 〇
[0021] 所述可药用润滑剂和可药用助流剂的实例包括但不限于胶态二氧化硅、三硅酸 镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉 状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠。助流 剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)〇%至10%、如多至2%、例如大约0.1 %的浓度存 在。
[0022] 本发明药物组合物优选制备成固体口服剂型，可以是片剂的形式，此时该固体口 服剂型裹有一层包衣，一般为糖、紫胶或完全是本领域中常用的其他薄膜包衣，如欧巴代 等。可以使用本领域中应用的各种已知包衣方法，例如在流化床中喷涂，或应用浸没、喷涂 包衣法。
[0023] 所述药物组合物的总杂控制在<1.3%，水分控制在2.5-7%还可以进一步通过 优化制剂制备工艺实现，优选干法压片法，包括但不限于干法制粒压片，粉末直压等干法压 片的制备工艺。
[0024] 所述干法制粒压片的制备工艺优选如下，但可以根据实际需要做适应性调整。一 种优化的干法制粒压片制备化合物A药物组合物的方法，所述方法包含如下步骤：
[0025] 1 )、将药学上可接受的赋形剂通过40目筛进行筛分，得到混合物；
[0026] 2)、将上述混合物和活性成分放入料斗混合机中混合，过40目筛；
[0027] 3)、用压片机压大片后切碎，过40目筛；
[0028] 4)、用压片机压制所述规格的片剂，然后包衣。
[0029] 所述粉末直压的制备工艺优选如下，但可以根据实际需要做适应性调整。一种优 化的制备适合粉末直压化合物A药物组合物的方法，所述方法包含如下步骤：
[0030] 1 )、将原、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；
[0031 ] 2)、取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉a;
[0032] 3)、取处方量原料药、助流剂、填充剂混合均匀得混粉b;
[0033] 4)、将步骤2所得混粉a加入步骤3所得混粉b中，并加入处方量润滑剂混合均匀，得 总混粉末，压片，包衣。
[0034] 所述药物组合物的总杂控制在彡1.3%，水分控制在2.5-7%可以进一步通过提 纯所述活性成分原料药实现，包括筛选原料单一晶型，使原料中尽可能少含有无定形等其 他物理形态，所述单一晶型优选X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：21.2(s)， 17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。
[0035] 如上所述，通过制剂技术知识，有多种可以控制药物组合物总杂和水分限量的方 法，可以上述方法的进一步衍生和修改调整，然而对于本发明的化合物A药物组合物，控制 总杂在<1.3%，水分在2.5-7%的目的在于提高药物组合物的稳定性和减少不良反应发 生率，与上述赋形剂限定、制备方法和原料晶型未有直接联系。因此，只要是有效控制所述 药物组合物的总杂在< 1.3 %和水分在2.5-7 %范围内，均应理解为与本发明构思的精神 实质相同，属于本发明的保护范围。
[0036] 本发明活性成分在药物组合物中的浓度以治疗有效量表示，其取决于活性成分的 吸收、失活和排泄率，以及本领域普通技术人员所知道的其它因素。此外，需要注意的是剂 量值还根据所要缓解症状的严重性而变化。还需要理解对于任何特定受者，具体给药方案 应当依据个体的需要及实施或指导药物组合物施用的人的专业判断随时间而调整。治疗性 复合物可被一次施用，或可被分为许多较小剂量以不同的时间间隔而施用。因而适合的治 疗有效量为本领域普通技术人员所知。
[0037] 优选活性成分(本发明中活性成分化合物A的用量均以折干折纯后计算，即以去除 金属盐及结晶水后有效成分的质量计算）的单位剂量会在每天约1至约1000 mg的范围内，如 40至400mg(例如，50mg、100mg、200mg、400mg)。或者可提供更少的剂量，例如每天0.5至 IOOmg;0.5至50mg;或0.5至20mg。在本案中，出人意料的发现当以双重作用复合物如超分子 复合体的形式递送时缬沙坦组分具有更大的暴露，且因而与缬沙坦单独给药相比具有更高 的生物利用度。因此就缬沙坦组分而言减低剂量是可能的。
[0038]本文中的术语"速释"是指口服摄入后在较短时间内，例如在1小时、40分钟、30分 钟或20分钟内迅速释放大多数的治疗性复合物，例如约50 %、约55 %、约60%、约65%、约 70 %、约75 %、约80 %或约90 %以上的治疗性复合物。特别优选的有用的速释情况是指在口 服摄入后30分钟内释放至少或等于约80%的治疗性复合物。速释性能由体外溶出度实验测 定。
[0039]术语"溶出"是指固体物质(本文指活性成分）以分子形式分散于介质中的过程。本 发明药物口服固定剂量组合物的活性成分的溶出度通过在液体/固体界面、温度和溶剂组 成的标准条件下在单位时间溶解的药物量而定义。溶出度通过本领域技术人员已知的标准 方法测定，参见中国药典中所述的一致的方法。对于本发明目的而言，该测试用于测定单个 活性成分的溶出度，其根据中国药典所述在PH 6.8使用桨搅拌元件以50rpm(转/分钟)进行 或在pH 4.5使用桨搅拌元件以75rpm(转/分钟)进行。溶出介质优选为缓冲液，通常为磷酸 盐缓冲液，尤其是如在实施例"溶出度测试"中所述的缓冲盐。
[0040] 本发明优选方案之一为提供递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐的固 体口服剂型，其中，当通过USP桨法以约50rpm在900mL的pH 6.8的磷酸盐缓冲液中且在37土 〇. 5 °C测定时，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约10 %至平均约100 % (以重量 计）的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，20分钟后，平均约30%至平均约100 % (以重量 计）的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，30分钟后，平均约40%至平均约100 % (以重量 计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放。
[0041] 本发明优选方案另一为提供递送治疗有效量的缬沙坦游离酸或其可药用盐的固 体口服剂型，其中，当通过USP桨法以约75rpm在1000 mL的pH4.5磷酸盐缓冲液中且在37 土 〇. 5°C测定时，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约20%至平均约100% (以重量 计）的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，20分钟后，平均约30%至平均约100 % (以重量 计）的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放，30分钟后，平均约40%至平均约100 % (以重量 计)的缬沙坦游离酸或其可药用盐被释放。
[0042] 在本发明的又一个优选实施方案中，活性成分以每单位剂型约IOOmg的量存在，口 服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约50%的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均 约85 %的缬沙坦游离酸被释放，30分钟后，平均约95 %的缬沙坦游离酸被释放。在另一个实 施方案中，活性成分以每单位剂型约200mg的量存在，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟 后，平均约50 %的缬沙坦游离酸被释放，20分钟后，平均约85 %的缬沙坦游离酸被释放，30 分钟后，平均约95%的缬沙坦游离酸被释放。在另一个实施方案中，活性成分以每单位剂型 约400mg的量存在，口服剂型的体外溶出特性为：10分钟后，平均约40%的缬沙坦游离酸被 释放，20分钟后，平均约70%的缬沙坦游离酸被释放，30分钟后，平均约90%的缬沙坦游离 酸被释放。
[0043] 本发明施用的活性成分的精确剂量和特定剂型取决于许多因素，例如，待治疗的 病症，治疗所需的持续时间和活性剂的释放速度。例如，所需活性剂的量及其释放速度可基 于已知的体外或体内技术测定，其决定了特定活性剂浓度在血浆中保持在对于治疗作用而 言的可接受的水平的时间长短。
[0044] 本发明所述药物组合物可以用于以下疾病或病症:选自高血压、急性和慢性心衰、 左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑 动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾 酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、 原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、 腔增生、认知障碍、青光眼和中风。
[0045] 本发明所述药物组合物相对于现有技术具有如下的优点及有益效果，包括但不限 于此：
[0046] 1、本发明提供了一种提高稳定性的化合物A药物组合物，所述药物组合物的总杂 控制在< 1.3%，水分控制在2.5-7%，提高了药物组合物的稳定性。
[0047] 更为具体地，药物组合物的总杂控制在彡1.3%，水分控制在2.5-7%，经过2个月 保存后，药物组合物总杂含量变化较小，变化值均在〇. 1 %以内，特别是，对于控制杂质限量 在1.0 %以内，水分在3-6 %，药物组合物总杂含量变化更小，均在0.05 %以内，对于控制杂 质限量在0.8 %以内，水分在4一6 %，药物组合物总杂含量变化基本无变化，均在0.02 %以 内。而对于未控制杂质限量在1.3%以内，和/或水分限量大于2.5%的药物组合物，杂质增 幅较快，变化值均在〇. 3 %以上，更为特别是总杂> 1.3 %，水分>7 %的药物组合物杂质增加 最为明显。
[0048] 2、本发明提供了一种提高稳定性的化合物A药物组合物，所述药物组合物的总杂 控制在<1.3%，水分控制在2.5-7%，降低了药物组合物使用过程中不良反应的发生，更 利于保证药物的有效性和安全性。
【具体实施方式】
[0049] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
[0050] 实施例1药物组合物及其制备方法 [0051 ] 药物组合物处方如下表：
[0053]总混粉的制备：
[0054] (1)微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸过40目筛用， 按照处方量进行称量备用；
[0055] (2)取处方量交联聚维酮、低取代羟丙纤维素与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得 混粉a;
[0056] (3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b;
[0057] (4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸混合，得总混粉总混粉。片剂的制 备：
[0058]将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为IOOmg的片剂，包衣，所述片剂的硬度 控制在5~IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA 的相关要求。
[0059]实施例2药物组合物及其制备方法
[0060] 药物组合物处方如下表：
[0062] 总混粉的制备：
[0063] (1)微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方 量进行称量备用；
[0064] (2)取处方量交联聚维酮、聚维酮与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉a;
[0065] (3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b;
[0066] (4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得总混粉总混粉。片剂的 制备：
[0067]将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为IOOmg的片剂，包衣，所述片剂的硬度 控制在5~IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA 的相关要求。
[0068]实施例3药物组合物及其制备方法 [0069] 药物组合物处方如下表：
[0071] 片剂的制备：
[0072] (1)磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁过40目筛用，按照处 方量进行称量备料；
[0073] (2)取处方量原料药，磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素采用等量递 增法加入混合，用75 %乙醇适量制粒；
[0074] (3)干燥，过40目筛，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣。
[0075]实施例4药物组合物及其制备方法 [0076] 药物组合物处方如下表：
[0079]总混粉的制备：
[0080] (1)将乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸过40目筛用，按照处方量进 行称量，混合；
[0081 ] (2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛
[0082] (3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。
[0083]片剂的制备：
[0084]用压片机将上述混粉压制成规格为IOOmg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5 ~IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要 求。
[0085]实施例5药物组合物及其制备方法 [0086] 药物组合物处方如下表：
[0088]总混粉的制备：
[0089] (1)蔗糖、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、二氧化硅过40目筛用，按照处方量进行称量 备用；
[0090] (2)取处方量交联聚维酮、羟丙甲纤维素与1/2处方量蔗糖混合均匀得混粉a;
[0091 ] (3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量蔗糖混合均匀得混粉b;
[0092] (4)将混粉a加入混粉b中，得总混粉总混粉。
[0093]片剂的制备：
[0094]将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为IOOmg的片剂，包衣，所述片剂的硬度 控制在5~IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA 的相关要求。
[0095]实施例6药物组合物及其制备方法 [0096] 药物组合物处方如下表：
[0098]总混粉的制备：
[0099] (1)将磷酸氢钙、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进 行称量，混合；
[0100] (2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛
[0101] (3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。
[0102] 片剂的制备：
[0103] 用压片机将上述混粉压制成规格为IOOmg的片剂，包衣，所述片剂的硬度控制在5 ~IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要 求。
[0104] 实施例7药物组合物及其制备方法
[0105] 药物组合物处方如下表：
[0107] 总混粉的制备：
[0108] (1)甘露醇、藻酸盐、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量 进行称量备用；
[0109] (2)取处方量藻酸盐、羟丙甲纤维素与1/2处方量甘露醇混合均匀得混粉a;
[0110] (3)取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量甘露醇混合均匀得混粉b;
[0111] (4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得总混粉。
[0112] 片剂的制备：
[0113] 将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为IOOmg的片剂，包衣，所述片剂的硬度 控制在5~IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA 的相关要求。
[0114] 实施例8药物组合物及其制备方法
[0115] 药物组合物处方如下表
[0117] 总混粉的制备：
[0118] (1)微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、β-环糊精、滑石粉过40目筛用， 按照处方量进行称量备用；
[0119] (2)取处方量交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、β-环糊精与1/2处方量微晶纤维素 混合均匀得混粉a;
[0120] (3)取处方量原料药、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b;
[0121 ] (4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量滑石粉混合，得总混粉。
[0122] 片剂的制备：
[0123] 将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为IOOmg的片剂，包衣，所述片剂的硬度 控制在5~IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA 的相关要求。
[0124] 实施例9药物组合物及其制备方法
[0125] 药物组合物处方如下表：
[0127] 总混粉的制备：
[0128] (1)乳糖、交联羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁过40目筛用，按照处方量进 行称量备料；
[0129] (2)取处方量交联羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素与1/2处方量乳糖混合均匀得混粉 a；
[0130] (3)取处方量原料药、1/2处方量乳糖混合均匀得混粉b;
[0131 ] (4)将混粉a加入混粉b中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得总混粉。
[0132] 片剂的制备：
[0133] 将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为IOOmg的片剂，包衣，所述片剂的硬度 控制在5~IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA 的相关要求。
[0134] 实施例10药物组合物及其制备方法
[0135] 药物组合物处方如下表：
[0137] 总混粉的制备：
[0138] (1)将淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、氢化植物油过40目筛用，按照处方 量进行称量，混合；
[0139] (2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛
[0140] (3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。
[0141] 片剂的制备：
[0142] 用压片机将上述混粉压制成规格为IOOmg的片剂，包衣所述片剂的硬度控制在5~ IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》（2010版)第二部附录IA的相关要 求。
[0143] 实施例11药物组合物及其制备方法
[0144] 药物组合物处方如下表：
[0147] 总混粉的制备：
[0148] (1)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过40目筛用，按照处 方量进行称量备用；
[0149] (2)取处方量交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素与1/2处方量微晶纤维素混 合均匀得混粉a;
[0150] (3)取处方量原料药、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉b;
[0151] (4)将混粉a加入混粉b中，得总混粉。
[0152]片剂的制备：
[0153] 将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为IOOmg的片剂，包衣，所述片剂的硬度 控制在5~IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA 的相关要求。
[0154] 实施例12药物组合物及其制备方法
[0155] 药物组合物处方如下表：
[0157] 总混粉的制备：
[0158] (1)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、硬脂酸镁过40目筛用，按照 处方量进行称量，混合；
[0159] (2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛；
[0160] (3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。
[0161] 片剂的制备：
[0162] 用压片机将上述混粉压制成规格为IOOmg的片剂，所述片剂的硬度控制在5~ IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》（2010版)第二部附录IA的相关要 求。
[0163] 实施例13药物组合物及其制备方法
[0164] 药物组合物处方如下表：
[0166] 总混粉的制备：
[0167] (1)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、硬脂酸镁过40目筛用，按照 处方量进行称量，混合；
[0168] (2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛；
[0169] (3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。
[0170] 片剂的制备：
[0171] 用压片机将上述混粉压制成规格为IOOmg的片剂，所述片剂的硬度控制在5~ IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》（2010版)第二部附录IA的相关要 求。
[0172] 实施例14药物组合物及其制备方法
[0173] 药物组合物处方如下表：
[0175] 总混粉的制备：
[0176] (1)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、硬脂酸镁过40目筛用，按照 处方量进行称量，混合；
[0177] (2)将上述混合物和原料药放入料斗混合机中混合，过40目筛；
[0178] (3)用压片机压大片后切碎，过40目筛，得含化合物A的混粉。
[0179] 片剂的制备：
[0180] 用压片机将上述混粉压制成规格为IOOmg的片剂，所述片剂的硬度控制在5~ IOkgf。所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》（2010版)第二部附录IA的相关要 求。
[0181 ]注:实施例1-14(除实施例2外）均采用同一批次化合物A，总杂均< 1.3%，实施例 2另一批次化合物A，总杂>1.3%。所得药物组合物总杂限量见实施例15表格数据。
[0182] 实施例15总杂限量检测实验
[0183] 将实施例1 一 14所得制剂采用中国药典附录记载的HPLC法检测药物组合物的总杂 百分含量（％)，所得结果如下：
[0185] 从上述结果可以得知，实施例1 一 14(除实施例2外)均采用同一批次化合物A，总杂 均<1.3%，但是受处方组成及比例以及制剂工艺的影响，所得部分药物组合物限量〉 1.3%;其中药物组合物的水分含量通过控制原辅料的水分含量和制剂制备工艺来是实现。
[0186] 实施例16稳定性实验
[0187] 将实施例1 一 14所得制剂在加速条件(40°C ± 2°C，RH75% ± 5% )下放置2个月，采 用中国药典附录记载的HPLC法检测药物组合物的总杂百分含量（％ )，所得结果如下：
[0189] 由上表可知，在加速实验60天后，实施例1、4、5、6、8、9、10和11通过有效控制药物 组合物的总杂限量< 1.3%，水分控制在2.5-7%，经过保存后，药物组合物总杂含量变化 较小，均在〇. 1 %以内，特别是，对于控制杂质限量在I. 〇%以内，水分控制在3-6 %药物组 合物总杂含量变化更小，均在〇. 05 %以内，对于控制杂质限量在0.5%以内，水分控制在4一 6%，药物组合物总杂含量变化基本无变化，均在0.02%以内。而对于未控制杂质限量在 1.3%以内的药物组合物(实施2、3、7和12)，杂质增幅较快，在0.2%以上。
[0190] 更为特别是水分>1.3%，水分>7%的药物组合物杂质增加最为明显（实施例3和 7)。所以，本发明药物组合物通过有效控制杂质限量，制剂稳定性较高，更符合临床用药相 关质量法规的要求。
[0191] 实施例17不良反应考察实验(行为学实验）
[0192] 实验样品：
[0193] 供试品:化合物A药物组合物(实施例1 一 14);阴性对照品:采用溶媒对照品一一去 离子水(实验室制备）。
[0194] 实验动物：
[0195] ICR小鼠，SPF级，用于试验的动物性别和数量，雌性动物:25只，雄性动物:25只。
[0196] 购入时体重及年龄范围，雌性动物:9.6~13.5g，3周龄;雄性动物：10.0~13. Og，3 周龄。
[0197] 给药剂量：
[0198] 溶媒对照组0 m g / k g，化合物A药物组合物磨粉，按活性成分化合物A低剂量组 1.0 mg/kg，中剂量组10mg/kg，高剂量组110mg/kg灌胃给药，连续给药一周。
[0199] 试验步骤：
[0200] 爬杆试验操作：用一根表面光滑的金属棒(直径约为0.9cm，长度约为72cm)，垂直 竖立。于给药前和连续给药一周后不同时间点爬杆试验操作结束后进行空中翻正反射操 作:提起小鼠尾巴，旋转4圈后抛出小鼠，观察小鼠落地的异常姿态(侧面或背面着地），连续 重复5次，并根据Irwin's行为分级评分标准进行评分。分别于给药前、连续给药一周后0.5、 1、 2、4、6、24小时各观察一次爬杆和空中翻正反射。实验结束后，采用过量⑶2麻醉处死本试 验所用存活动物。行为学评分结果均以频数表示。上述数据应采用SAS 9.1进行统计分析。
[0201] 评分标准，Irwin ' S行为分级评分标准：
[0202] 0级：正常站立
[0203] 1级:5次中有1~2次呈侧卧
[0204] 2级:5次中有3~4次呈侧卧
[0205] 3级：5次全呈侧卧
[0206] 4级：5次中有1~2次呈背着地
[0207] 5级：5次中有3~4次呈背着地
[0208] 6级：5次全呈背着地
[0209] 7级：背着地且翻正迟缓
[0210] 8级：不能翻正
[0211] 结果及讨论：
[0212 ]实施例1、4、5、6、8、9、10和11药物组合物，通过有效控制药物组合物的总杂限量< 1.3 %，采用化合物A 1.0、10和110mg/kg组动物各观察时间点爬杆和空中翻正反射观察结 果与溶媒对照组(〇mg/kg)相比均无明显差异(P>0.05)。
[0213] 实施例1、4、5、6、8、9、10和11药物组合物采用化合物八1.0、10和11011^/1^组动物 各观察时间点爬杆和空中翻正反射观察结果与实施例2、3、7和12药物组合物采用化合物A 1.0、10和11011^/1^组相比，实施例1、4、5、6、8、9、10和11药物组合物为0级一1级，而实施例 2、 3、7和12药物组合物为3级一 5级，部分动物观察到异常表现。
[0214] 由上述统计结果可知，通过不良反应实验可知，实施例1、4、5、6、8、9、10和11药物 组合物通过有效控制药物组合物的总杂限量，药物组合物不良反应发生率非常小；而实施 例2、3、7和12因含有一定量的杂质，可能因此影响药物组合物产生其他特异性杂质或者由 于药物之间的协同制约作用，从而使不良反应发生率明显增高，但具体原因未知，充分说明 控制药物组合物杂质限量在本发明药物的范围内，可以减少不良反应的发生，保证用药的 有效性和安全性。
[0215] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为下式化合物A:W及一种W上药学上可接受的赋形剂，其特征在于，其中，所述药物组合物的总杂控制 在《1.3 %，水分控制在2.5-7 %。2. 根据权利要求1所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，其中，优选所述 药物组合物的总杂控制在《1.0%，水分控制在3-6% ;更优选所述药物组合物的总杂控制 在《0.8%，水分控制在4-6%。3. 根据权利要求1所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括 粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂中的一种或者两种W上的混合 物。4. 根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述可药用粘合 剂包括:淀粉，纤维素及其衍生物，径丙纤维素，优选低取代的径丙纤维素，径乙基纤维素和 径丙基甲基纤维素，薦糖，葡萄糖，玉米糖浆，多糖，W及明胶;粘合剂可组合物重量(在 任选的包衣之前）的约1至约60%的浓度存在，优选5%至约40%，特别优选10%至约40%。5. 根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂包括 淀粉;粘±;纤维素;交联聚合物:交联的簇甲基纤维素钢或交联簇甲基纤维素钢，交联簇甲 基纤维素巧;大豆多糖;和瓜尔胶，更优选交联聚乙締化咯烧酬或交聚维酬；崩解剂可W W 组合物重量(在任选的包衣之前）的约0%至约65%的浓度存在，优选约1 %至约40%。6. 根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述填充剂和稀 释剂包括糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇 和薦糖，特别是微晶纤维素;填充剂可组合物重量(在任选的包衣之前）的约4%至约 60 %的浓度存在，优选约20 %至约40 %。7. 根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂和助 流剂的实例包括胶态二氧化娃、Ξ娃酸儀、淀粉、滑石粉、正憐酸巧、硬脂酸儀、硬脂酸侣、硬 脂酸巧、碳酸儀、氧化儀、聚乙二醇、粉状纤维素、山斋酸甘油醋、硬脂酸、氨化藍麻油、单硬 脂酸甘油醋和硬脂酷醇富马酸钢;润滑剂和助流剂分别可组合物重量(在任选的包衣 之前)〇%至10%的浓度存在，优选0.1 %至2%。8. -种制备权利要求1-7任一权利要求所述的一种提高稳定性的药物组合物的方法， 其特征在于，优选干法压片的制备工艺。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法压片的制备工艺为干法制粒压片 的制备工艺，包含如下步骤： 1 )、将药学上可接受的赋形剂通过40目筛进行筛分，得到混合物； 2 )、将上述混合物和活性成分放入料斗混合机中混合，过40目筛； 3 )、用压片机压大片后切碎，过40目筛； 4)、用压片机压制所述规格的片剂，然后包衣。10. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法压片的制备工艺为粉末直压的 制备工艺，包含如下步骤： 1 )、将原料药、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料； 2)、取处方量粘合剂、崩解剂与1/^2处方量填充剂混合均匀得混粉曰； 3 )、取处方量原料药、助流剂、填充剂混合均匀得混粉b; 4)、将步骤2所得混粉a加入步骤3所得混粉b中，并加入处方量润滑剂混合均匀，得总混 粉末，压片，包衣。11. 根据权利要求1-7任一权利要求所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在 于，化合物A为单一晶型，其X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：21.2(s)，17.0 (w),7.1(s),5.2(w),4.7(w),4.6(w),4.2(w),3.5(w),3.3(w)〇12. 权利要求1-7任一权利要求所述的一种提高稳定性的药物组合物在用作制备治疗 屯、脑血管及相关疾病药物的应用，所述疾病选自高血压、急性和慢性屯、衰、左屯、室功能不 全、肥厚型屯、肌病、糖尿病性屯、肌病、室上型和屯、室型屯、律失常、房颤、屯、房扑动、有害的血 管重塑、屯、肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醒酱酬过多症、原 发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋 白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障 碍、青光眼和中风。
【文档编号】A61P25/28GK106074421SQ201610532050
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月7日
【发明人】叶冠豪, 许文杰, 植建琼, 邓运
【申请人】凌莉