一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物及其制备方法。该注射用药物组合物主要由紫草醌的盐溶于注射用水，加入枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物，所述枸橼酸和/或枸橼酸钠的用量为0.1mg～200.0mg/100ml。本发明能够使该注射液pH值更加稳定，紫草醌降解物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，提高紫草醌注射液的澄明度，特别是解决了紫草醌注射液采用现有技术产品在贮存时间较长的情况下出现小白点、白块、溶液浑浊的问题，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
【专利说明】
一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的 注射用药物组合物。
【背景技术】
[0002] 紫草醌是一种结晶性粉末，存在于紫草科植物紫草（L i t h 〇 s p e r r a um erythrorhizon Sieb.et Zucc.)的根，新疆紫草[Arnebia euchroma(Royle)Johnst]等植 物中。亦可用紫草(Lithosperrnum erythrorhizon Sieb.et Zuce.)的细胞培养生产紫草 素。由于紫草醌在水溶液中溶解性极差，因此将其制成紫草醌盐酸盐或紫草醌磷酸盐以增 加其水溶性。目前市售的紫草醌注射液主要有紫草醌盐酸盐、紫草醌磷酸盐的小容量注射 液，以及在紫草醌盐酸盐、紫草醌磷酸盐溶液中加入葡萄糖或氯化钠作为渗透压调节剂制 成的大容量注射液。但在制备上述注射液时，必需将药液的pH值调节到适合人体注射给药 的一定范围，目前文献报道使用的pH值调节剂均为氢氧化钠溶液或使用盐酸溶液、磷酸溶 液，但采用上述pH值调节剂制备的紫草醌注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细 小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物，致使产品的可见异物检查项不合格。现有技术是在溶液 中加入聚山梨酯80作为助溶剂，以解决产品出现小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物的问题。 但聚山梨酯80由于具有溶血和降压的作用，且在贮存和高温灭菌过程中容易酸败，导致含 有聚山梨酯80的注射液临床应用风险较高，给临床用药和推广带来不便。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射 用药物组合物。该注射用药物组合物采用枸橼酸、枸橼酸钠作为pH调节剂，并通过创造性劳 动发现采用枸橼酸、枸橼酸钠作为pH调节剂时，药液pH值更加稳定，紫草醌降解物质较现有 技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人满意地解决了 紫草醌注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题。
[0004] 本发明解决上述问题所采用的技术方案是:一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性 的注射用药物组合物，主要由紫草醌的盐溶于注射用水，加入渗透压调节剂，并加入枸橼酸 和/或枸橡酸钠作为pH调节剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物，所述枸橡酸和/或枸 橡酸钠的用量为〇. lmg~200.0mg/100ml。所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘 露醇、果糖中的任意一种或几种。渗透压调节剂的用量是现有技术，氯化钠用量为〇.9g/ l〇〇ml;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均为5g/100ml~10g/100ml。
[0005] 所述紫草醌的盐包括紫草醌盐酸盐、紫草醌磷酸盐。
[0006] 所述紫草醌的盐的浓度以紫草醌计算为10mg~10g/100ml。
[0007] 所述药液pH值为3.0~6.0。
[0008] 所述紫草醌药物注射制剂剂型为注射液。
[0009] 上述提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下述 步骤：
[0010] (1)称取紫草醌的盐以紫草醌计算量o.lg~l〇〇g、枸橼酸和/或枸橼酸钠2mg~ 4.0g；
[0011] (2)枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10g/100ml~20g/100ml的溶液，备用；
[0012] ⑶紫草醌的盐、氯化钠加入30°C~40°C的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后， 加入的活性炭，所述活性炭用量为0.02g/100ml，搅拌15分钟，过滤脱碳；
[0013] (4)步骤(3)所得滤液用步骤(2)配置的枸橼酸和/或枸橼酸钠溶液调节pH值为3.0 ~7.0，加入40°(：以下（30°(：~40°(：)的注射用水至10001111;
[0014] (5)将步骤(4)所得药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[00?5] 所述步骤⑴中枸橡酸用量为lmg~2 · 0g、枸橡酸钠用量为lmg~2 · 0g。
[0016] 所述步骤(1)中还包括渗透压调节剂9.0g。
[0017]所述渗透压调节剂为氯化钠。
[0018]上述方案中，加入枸橼酸和/或枸橼酸钠是指加入的可以是枸橼酸、枸橼酸钠中的 任一种，或者是枸橼酸、枸橼酸钠以任意比例配比；在步骤(2)中，加入的枸橼酸、枸橼酸钠 中的一种，则制成一种溶液，如包括枸橼酸、枸橼酸钠两种，则分别配制成溶液备用；紫草醌 的盐、渗透压调节剂的用量可采用现有技术的用量，根据现有技术的用量调整。
[0019]综上所述，本发明的有益效果是:本发明通过实验研究发现，在紫草醌药物注射制 剂中，采用枸橼酸、枸橼酸钠作为pH调节剂时，药液pH值更加稳定，紫草醌降解物质较现有 技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人满意地解决了 紫草醌注射液采用现有技术产品在贮存过程中容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题， 可以保证紫草醌注射液在贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质 量标准的规定，便于临床用药和推广。
[0020] 本发明通过创造性劳动，对紫草醌注射液中析出的细小白点、白块、溶液浑浊的原 因进行分析和研究，确定沉淀物质主要是原料游离碱析晶和少量降解产物，出现上述原因 可能与溶液的pH值以及pH调节剂所用酸、碱的种类有关。因此使用枸橼酸钠作为pH调节剂， 并使用枸橼酸作为pH值反调节剂，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下， 以解决本品在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0022] 实施例1
[0023] -种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下述 步骤：（1)称取原料药以紫草醌计算量〇. lg~l〇〇g、氯化钠9.0g、枸橡酸lmg~2.0g、枸橡酸 钠 lmg~2.0g;(2)枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10 %~20 %的溶液，备用。（3)加入40 °C以下 的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，搅拌15分钟，过滤脱 碳。（4)滤液用枸橼酸或枸橼酸钠溶液调节pH值为3.0~7.0,加入40°C以下的注射用水至 1000ml;(5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0024] 本实施例具体各组分的成分及其含量如下： 盐酸紫草醌 0.8g 氯化钠 9,0g
[0025] 枸橼酸 1.0:g 枸橼酸钠 2 0g
[0026] 枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10 %~20 %的溶液，备用。盐酸紫草醌、氯化钠加入 40°C以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭（即活性炭用量为 0.02g/100ml)，搅拌15分钟，过滤脱碳。滤液用枸橼酸或枸橼酸钠溶液调节pH值为3.8~ 4.2,加入40°C以下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0027] 实施例2
[0028]或者，上述提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物按下述步骤制 备：
[0029] (1)称取原料药以紫草醌计算量0 . lg~100g、枸橡酸lmg~2.0g、枸橡酸钠 lmg~ 2.0g; (2)枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10%~20%的溶液，备用。（3)加入40°C以下的注射 用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，搅拌15分钟，过滤脱碳。（4) 滤液用枸橼酸或枸橼酸钠溶液调节pH值为3.0~7.0，加入40°C以下的注射用水至1000ml; (5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0030]本实施例具体各组分的成分及其含量如下：
[0031]盐酸紫草醌 20g
[0032] 枸橼酸 l.〇g
[0033] 枸橼酸钠 2.0g
[0034] 枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10%~20%的溶液，备用。盐酸紫草醌加入40°C以下 的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02 %的活性炭（即活性炭用量为0.02g/ l〇〇ml )，搅拌15分钟，过滤脱碳。滤液用枸橼酸或枸橼酸钠溶液调节pH值为3.8~4.2，加入 40 °C以下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0035] 实施例3
[0036] 紫草醌氯化钠注射液稳定性比较试验
[0037] 利用本发明所制得紫草醌氯化钠注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规 定，且溶液稳定性很好，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，解决了紫草 醌氯化钠注射液在贮存过程中易出现小白点、白块、溶液浑浊等问题。利用本发明所制得的 紫草醌氯化钠注射液按照中国药典2005年版二部附录XIXC药物制剂稳定性试验指导原则 的相关要求，分别考察了在25 °C放置24个月、40 °C放置6个月、60 °C放置10天、0~5 °C低温放 置20天药物稳定性，结果在上述试验条件下产品质量稳定，各项检测指标均符合本品质量 标准的规定。
[0038]药理实验结果表明：利用本发明所制得的稳定的紫草醌氯化钠注射液无溶血性、 无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。
[0039] 表1 25°C稳定性考察结果
[0040]
[0041 ]表2盐酸紫草醌氯化钠注射液60°C稳定性考察结果 [0042]
[0043] 表3 40°C稳定性考察结果
[0044]
[0045] 表4 0~5°C低温可见异物考察结果
[0048]根据上述结果可知，本发明的紫草醌药物注射制剂能够提高紫草醌注射液的澄明 度，特别是在紫草醌注射贮存时间较长的情况下，能够稳定的保持注射液的可见异物检测 符合药品质量标准的规定，解决了紫草醌药物采用现技术产品在贮存时间较长的情况下出 现小白点、白块、溶液浑浊的问题，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规 定，便于临床用药和推广。
[0049]如上所述，便可较好的实现本发明。
【主权项】
1. 一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物，其特征在于，主要由紫 草醌的盐溶于注射用水，加入枸橼酸和/或枸橼酸钠作为PH调节剂调节药液pH值制成的注 射用药物组合物，所述枸橼酸和/或枸橼酸钠的用量为〇. Img~200.0mg/100ml。2. 根据权利要求1所述的一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物， 其特征在于，还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露醇、 果糖中的任意一种或几种。3. 根据权利要求1所述的一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物， 其特征在于，所述紫草醌的盐的浓度以紫草醌计算为IOmg~10g/l 00ml。4. 根据权利要求1所述的一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物， 其特征在于，所述药液pH值为3.0~6.0。5. 根据权利要求1所述的一种提高紫草醌药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物， 其特征在于，所述紫草醌药物注射制剂剂型为注射液。
【文档编号】A61K9/08GK105902489SQ201610352136
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】杨素坤
【申请人】成都市斯贝佳科技有限公司