专利名称：含人参皂甙Rh2的前体脂质体及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及含人参皂甙Rh2或人参皂甙Rh2磷脂复合物的前体脂质体及可工业化应用的制备方法。
背景技术：
人参皂甙Rh2又名原人参二醇-3β-D-吡喃葡萄糖甙，属于人参二醇组皂苷，是一种稀有的人参皂甙单体，最早由日本学者北川勋从红参中分离得到，根据20位手性碳原子的构型不同，又分为20(S)-人参皂甙Rh2和20(R)-人参皂甙Rh2，两者互为差向异构体，具有完全相同的理化性质。研究显示，人参皂甙Rh2具有较强的抗肿瘤作用，能通过诱导肿瘤细胞分化和凋亡，有效抑制多种肿瘤细胞的生长和增殖，对正常细胞毒性很低〔徐景达，长白山中医药研究与开发，1996，5(5)48)。由于人参皂甙化学结构内的配糖基减少，水溶性和极性减小，人参皂甙Rh2在乙醇和甲醇中溶解，在乙酸乙酯、氯仿中极微溶，在水中几乎不溶，其脂溶性也较差。人参皂甙Rh2是人参皂甙Rg3体内脱一个配糖基的主要代谢产物，由于人参皂甙Rh2溶解度差，在胃酸环境下容易发生代谢和降解，故Beagle犬体内吸收较慢和差，绝对生物利用度为16.1％。另外人参皂甙Rh2是P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白对其外排作用也是造成吸收减少的主要原因。由于肠道菌群对人参皂甙的脱糖基代谢作用，人参皂甙Rh2可能在肠道被转化为脱糖物苷元PPD，造成药物绝对生物利用度低〔顾轶，王广基等.中国临床药理学与治疗学2006，5(1)13〕。
CN1626101A公开了一种含有人参皂苷的纳米乳剂及其制备方法和用途，该专利纳米乳剂由油相、表面活性剂、水相及稳定剂组成，静脉注射后可改变皂苷在人体内的分布，使药物浓集于肿瘤部位，提高了药物的抑瘤作用。CN1526403A公开了一种人参皂苷Rh2注射剂及制备方法，该专利公开了一种溶解人参皂甙Rh2的注射用溶媒及附加剂的方法。林东海等研制了人参皂甙Rh2的静脉注射脂肪乳剂，以大豆油为油相，蛋黄磷脂和Poloxamer188为乳化剂，制备了静脉注射乳剂，期望提高药物的生物利用度及对肿瘤的靶向治疗作用〔林东海，等.中国药学杂志，2006，41(11)842〕。
CN1883497A公开了一种人参皂甙Rh2羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法，该发明采用羟丙基-β环糊精包合药物，改善其水溶性，冷冻干燥制成冻干粉针或制备片剂、胶囊等。ZL 94112420.7公开了一种人参皂甙脂质体的制备方法，采用乙醚溶解磷脂、胆固醇等成膜材料，加入到装有水溶性人参皂苷的安瓿内，真空干燥除去乙醚，加入注射用水后封口制成脂质体混悬液。该专利涉及的是水溶性人参皂苷，其制剂成品为脂质体混悬液。但是当脂质体以混悬液状态存在时容易出现氧化水解、粒子聚集、溶液分层、药物渗漏等问题。目前，国内外文献均未见人参皂甙Rh2前体脂质体制剂的报道，本发明采用前体脂质体包封药物，增加药物在胃肠道内的稳定性及生物利用度，并且可制成前体脂质体的片剂、肠溶片剂和胶囊等固体剂型给药，以显著提高脂质体制剂的贮存稳定性。
发明内容
本发明公开了一种人参皂甙Rh2的前体脂质体制剂，使药物包封于脂质体的磷脂双分子层内，该制剂经口服后能减少人参皂甙Rh2在胃肠道内的代谢转化，提高药物在胃肠道的稳定性，增加被包封药物的跨细胞膜能力，显著提高难溶性药物口服的生物利用度；该前体脂质体注射给药后，通过细胞膜的融合或内吞作用将药物递送至靶细胞内，经酶作用释放药物，以延长药物体内滞留时间达到长循环目的；研制的人参皂甙Rh2前体脂质体制备方法可实施工业化生产。
本发明的技术方案如下本发明的人参皂甙Rh2前体脂质体，含有下列组分及重量份数比人参皂甙Rh21磷脂 2～35胆固醇 0.1～10表面活性剂 1～20水溶性载体 4～25。
上述各组分优选的重量份数比是人参皂甙Rh21磷脂 5～30胆固醇 1～8表面活性剂 3～15水溶性载体 6～20。
其中磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂、二鲸蜡磷酸酯、天然或合成心磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、二肉豆蔻磷脂酰胆碱、二肉豆蔻磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂乙醇胺中的一种或几种。
上述表面活性剂选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、胆酸、脱氧胆酸、胆酸盐或脱氧胆酸盐中的一种或几种。
本发明的人参皂甙Rh2前体脂质体还可含有附加剂，附加剂优选DC-胆固醇、壳聚糖或其衍生物、十八胺、硬脂胺、硬脂酸、油酸、磷脂酰丝氨酸和二鲸蜡磷酸酯等。在用于口服的人参皂甙Rh2前体脂质体中添加了这些附加剂后，带正电荷更易与带负电荷的肠粘膜细胞作用，促进人参皂甙Rh2脂质体进入肠上皮细胞，提高其跨肠膜转运的能力。
本发明的人参皂甙Rh2的前体脂质体还含有可修饰脂质体的亲水性材料，如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)；PEG的磷脂衍生物如聚乙二醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱(PEG-DSPC)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇(PEG2000-DSPE)、聚乙二醇-单羧酸3000-二棕榈酰磷脂酰二乙醇胺(DPPE-PEG3000-COOH)、聚乙二醇单甲醚2000胆固醇琥珀酸酯、神经节苷脂GM1、聚乙二醇-聚己内酯、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrij)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Brii)、聚乙二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)等中的一种或几种。优选PEG-PLA和PEG-DSPC。在用于注射的人参皂甙Rh2前体脂质体制剂中添加这些附加剂后，通过长循环材料修饰使其表面暴露出亲水性的多羟基基团或多糖等，减少了普通脂质体与血浆中蛋白、调理素、抗体或酶等的作用，防止包封药物的快速渗漏和被网状内皮组织系统(RES)的识别吸收，人参皂甙Rh2长循环前体脂质体能更持久地延长药物在血中的滞留时间，避免RES的吞噬，自发到达靶向部位发挥药效。按重量比计算1份磷脂优选加入上述亲水性材料0.08～0.5份。
上述水溶性载体选自山梨醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、蔗糖、环糊精、海藻糖、果糖或右旋糖苷中的一种或几种，优选甘露醇和/或葡萄糖。
本发明还可将人参皂甙Rh2与磷脂先制备磷脂复合物后，再与磷脂、胆固醇、表面活性剂和水溶性载体制成人参皂甙Rh2的前体脂质体。
研究发现，本发明的人参皂甙Rh2前体脂质体中加入适量表面活性剂，可使脂质体混悬液的粒径逐渐减小，不易发生聚集，改善脂质体混悬液的稳定性；随表面活性剂用量的增加，脂质双分子层膜的流动性、渗透性增大，粒径减小。处方组成以重量份数计(w/w)人参皂甙Rh2∶表面活性剂∶磷脂∶胆固醇，表面活性剂对脂质体粒径的影响结果见表1和表2
表1 Pluronic F68对脂质体粒径和包封率的影响
表2 吐温-80对脂质体和前体脂质体物理特性的影响
表1和表2表明，脂质体混悬液中加入表面活性剂，可明显减小注射给药的脂质体平均粒径，更深入的研究显示，以人参皂甙Rh2为1份重量计，则表面活性剂优选加入3～15份，在此范围内对包封率基本无影响。
研究发现，磷脂和胆固醇用量及配比是制备脂质体的关键因素，采用乙醇注入法制备的脂质体混悬液，处方组成以重量份数计(w/w)人参皂甙Rh2∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂，通过单因素实验考察磷脂用量对脂质体粒径及包封率的影响，结果见表3。
表3 磷脂用量对脂质体物理特性的影响
由表3看出，磷脂重量份数小于2，脂质体的包封率小于40％，粒径增大；随磷脂用量增加，药物的包封率明显提高，当磷脂大于35重量份时，对粒径、包封率改变已不大，因此以人参皂甙Rh2为1份重量计，磷脂的适宜用量范围2～35份，优选5～30份。
另外，本发明中，水溶性载体的种类及用量也对前体脂质体的成形和质量十分重要。
以磷脂、胆固醇为成膜材料、吐温80为载体，人参皂甙Rh2与磷脂、胆固醇和表面活性剂的用量以重量份数计为1∶13∶2∶4，固定脂质体处方及工艺中其它成分不变，以甘露醇为例，改变甘露醇的用量，制备前体脂质体，观察冻干粉的外观及再分散性，测定冻干粉加水重建后的包封率及平均粒径，结果见表4，其中处方组成为人参皂甙Rh2∶磷脂∶胆固醇∶表面活性剂∶水溶性载体。
表4 甘露醇用量对脂质体物理特性的影响
结果显示，冻干保护剂的用量对包封率和粒径基本无影响，主要影响前体脂质体的外观和再分散性。甘露醇的用量低于4重量份时，脂质体冻干粉的外观较差，出现软化塌陷，容易聚集成块造成再分散困难，故水溶性载体的重量份数以4～25份为宜，优选6～20份。
本发明的人参皂甙Rh2前体脂质体制备方法可用下述任一种方法(1)称取人参皂甙Rh2、磷脂、胆固醇和表面活性剂用无水乙醇或甲醇溶解，制成类脂质溶液，除去有机溶剂；再缓缓注入含甘露醇的水溶液中，脂质体混悬液经高压匀化，冷冻干燥，即得人参皂甙Rh2的前体脂质体。
(2)称取磷脂和胆固醇，用无水乙醇或甲醇溶解，另称取人参皂甙Rh2加入表面活性剂适量分散，将两种溶液充分混合乳化，旋转蒸发除去有机溶剂。称取甘露醇溶于纯净水，再加入脂质体溶液混合均匀，经喷雾干燥，即得人参皂甙Rh2的前体脂质体。
(3)称取人参皂甙Rh2与大豆磷脂溶于无水乙醇，搅拌使其溶解至澄清透明，40℃减压旋转蒸发除去乙醇，真空干燥24 h，即得人参皂甙Rh2磷脂复合物。另称取人参皂甙Rh2磷脂复合物、大豆磷脂(磷脂酰胆碱含量90％)、胆固醇和表面活性剂溶于无水乙醇或甲醇，形成类脂质溶液，除去有机溶剂，加入含有甘露醇的水溶液混合，经冷冻干燥或喷雾干燥，即得人参皂甙Rh2磷脂复合物的前体脂质体。
采用本发明所制备的前体脂质体包封率大于80％，本发明制备工艺成熟、产品质量稳定，无需特殊的工艺设备，适于工业化生产。
上述前体脂质体冻干粉用注射用水或5％葡萄糖溶液、0.9％氯化钠溶液水合，形成的脂质体混悬液，在脂质体的成分中加入一定比例的PEG-磷脂衍生物或PEG-PLA等亲水性物质制备长循环脂质体，可减少脂质体与血浆调理蛋白的结合，延长药物在血液中的停留时间。当药物被脂质体包封于脂质膜内后，可保护药物不被胃酸和肠道菌丛代谢降解，达到靶向治疗作用。
上述前体脂质体也可添加常用的药用辅料制备成固体口服制剂，药用辅料如填充剂、崩解剂、润滑剂、干粘合剂等，填充剂如乳糖、喷雾干燥乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉和淀粉等，崩解剂如交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羧甲基纤维素钠(L-HPC)等，润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶或两种混合使用，采用固体制剂的制备方法可制备成片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂等剂型供口服给药。更进一步可采用肠溶材料包衣，以增加药物在胃肠道的稳定性，其中肠溶包衣材料包括Eudragit L100、Eudragit L100-55、EudragitL30D-55、Eudragit S100、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，但不局限于这些肠溶材料，肠溶包衣材料与前体脂质体之间可采用羟丙甲纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC)包隔离衣。
图1是本发明人参皂甙Rh2前体脂质体片和普通片在0.1mol·L-1盐酸液中的溶出曲线(n＝6)图2是本发明人参皂甙Rh2前体脂质体肠溶片和普通片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线(n＝6)具体实施方式
实施例1称取0.5g人参皂甙Rh2，6.0g卵磷脂(含磷脂酰胆碱70％)，1.2g磷脂酰丝氨酸，1.0g胆固醇和3.0g Pluronic F68在30℃条件下用无水乙醇80mL溶解，制成类脂质溶液，将5.0g甘露醇分散于类脂质溶液中，旋转蒸发挥去乙醇。依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，于30℃真空干燥24h，粉碎过筛，即得人参皂甙Rh2口服前体脂质体。采用葡聚糖凝胶色谱柱测定包封率87.2％，采用Zetamaster光子相关光谱仪测定前体脂质体的粒径为135.6nm。
实施例2称取0.5g人参皂甙Rh2，5.0g大豆磷脂(含磷脂酰胆碱80％)，0.5g磷脂酸，1.0g胆固醇和2.5g吐温-80，在30℃条件下用无水乙醇80mL溶解制成类脂质溶液，缓缓注入溶解有4g山梨醇的水溶液中，继续搅拌直至乙醇挥尽，依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，即得人参皂甙Rh2前体脂质体。称取前体脂质体与喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素和微粉硅胶混合均匀，直接粉末压成片剂。包封率89.5％，粒径293.6nm。
按中国药典2005版二部溶出度第三法测定，溶出介质为0.1mol.L-1盐酸250mL，温度37℃，搅拌速度为50r.min-1，分别于10、20、30、45、60、90、120、180min取样5mL，同时加入介质5mL，过滤，取滤液适量加甲醇破膜稀释，过滤，吸取20μL注入HPLC分析。前体脂质体片剂在0.1mol·L-1盐酸液中120min溶出药物达85.6％，普通片剂120min内基本无药物溶出，故本发明的前体脂质体片剂溶出度较现有技术显著提高，溶出曲线见图1。
实施例3称取0.5g人参皂甙Rh2，5.0g大豆磷脂(磷脂酰胆碱含量为90％)，1.5g心磷脂，2.0g胆固醇，4.0g Pluronic F68在30℃条件下用无水乙醇80mL溶解，制成类脂质溶液，减压蒸发除去乙醇，形成类脂质膜，真空干燥24h，加入6.0g甘露醇的水溶液，高压乳匀，依次用0.8μm、0.45μm滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，将分散物分装于西林瓶中，冷冻干燥。测得包封率88％，粒径112.6nm。该前体脂质体可直接采用5％葡萄糖注射液水合重建为脂质体混悬液供注射给药。
实施例4称取0.5g人参皂甙Rh2，0.75g合成磷脂(磷脂酰胆碱含量为90％)，溶于30mL无水乙醇中，搅拌溶解至澄清透明，40℃减压旋转蒸发除去乙醇，真空干燥24h，得人参皂甙Rh2磷脂复合物。另称取1.0g人参皂甙Rh2磷脂复合物，3.0g氢化大豆磷脂，1.2g磷脂酰丝氨酸，2.0g吐温80，1.0g胆固醇在30℃条件下用无水乙醇70mL溶解制成类脂质溶液，减压蒸发除去乙醇，形成类脂质膜，加入3.0g甘露醇的水溶液水合，高压匀质，依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，即得人参皂甙Rh2前体脂质体。包封率87.4％，粒径185.2nm。将该脂质体灌装于硬胶囊中，即为胶囊剂。
实施例5称取0.5g人参皂甙Rh2，5g大豆磷脂(磷脂酰胆碱含量为90％)，1.0gPEG-DSPE，2.5g吐温80，0.8g胆固醇在30℃条件下用无水乙醇80mL溶解制成类脂质溶液，搅拌下将类脂溶液缓慢匀速的注入37℃含4.0g乳糖的水溶液水合介质中，继续搅拌直至乙醇挥尽，高压均质，依次用0.8μm、0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，得到脂质体混悬液，冷冻干燥，即得人参皂甙Rh2前体脂质体。包封率90.3％，粒径175.2nm。将该前体脂质体与无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀，直接粉末压片后包肠溶衣。
实施例6称取0.5g人参皂甙Rh2，7.0g大豆磷脂(磷脂酰胆碱含量为90％)，2.4gPEG-PLA，1.5g胆固醇，2.5g Pluronic F68在30℃条件下用无水乙醇80mL溶解，制成类脂质溶液，减压蒸发除去乙醇，加入6.0g葡萄糖的水溶液，形成脂质体混悬液，高压乳匀，依次用0.8μm、0.45μm滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，将分散物分装于西林瓶中，冷冻干燥。该前体脂质体可直接采用5％葡萄糖注射液水合重建为脂质体混悬液供注射给药。包封率89.5％，粒径208.7nm。
实施例7称取实施例1制备的前体脂质体1份，按照常规方法加入0.4份微晶纤维素、0.3份喷雾干燥乳糖、0.1份交联聚维酮和微粉硅胶适量混合均匀，直接粉末压制片芯；另将片芯采用高效包衣设备，先用HPMC醇水溶液包隔离层(增重2％)，再用EudragitL30D-55包肠溶衣，包衣增重为15％。
按中国药典2005版二部释放度第三法测定，释放介质为pH6.8磷酸盐缓冲液250mL，温度为37℃，搅拌速度为50r.min-1，分别于20、30、45、60、90、120、180、210、240min取样5mL，同时补充介质5mL，过滤，取滤液适量加甲醇破膜稀释，0.45μm滤膜过滤，吸取20μL注入HPLC测定。人参皂甙Rh2前体脂质体肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液中120min释放药物达82.2％，普通片剂120min内基本无药物释放，数据表明，故本发明的前体脂质体肠溶片剂释放度较现有技术显著提高，释放曲线见图2。
权利要求
1.一种人参皂甙Rh2前体脂质体，其特征在于含有下列组分及重量份数比人参皂甙Rh21磷脂 2～35胆固醇 0.1～10表面活性剂 1～20水溶性载体 4～25。
2.权利要求1的人参皂甙Rh2前体脂质体，其特征在于含有下列组分及重量份数比人参皂甙Rh21磷脂 5～30胆固醇 1～8表面活性剂 3～15水溶性载体 6～20。
3.权利要求1或2的人参皂甙Rh2前体脂质体，其中磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂、二鲸蜡磷酸酯、天然或合成心磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、二肉豆蔻磷脂酰胆碱、二肉豆蔻磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂乙醇胺中的一种或几种。
4.权利要求1或2的人参皂甙Rh2前体脂质体，其中水溶性载体选自山梨醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、蔗糖、环糊精、海藻糖、果糖或右旋糖苷中的一种或几种。
5.权利要求4的人参皂甙Rh2前体脂质体，其中水溶性载体是甘露醇和/或乳糖。
6.权利要求1或2的人参皂甙Rh2前体脂质体，其中表面活性剂选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、胆酸、脱氧胆酸、胆酸盐或脱氧胆酸盐中的一种或几种。
7.权利要求1或2的人参皂甙Rh2前体脂质体，还含有聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-磷脂酰胆碱、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇、聚乙二醇-单羧酸3000-二棕榈酰磷脂酰二乙醇胺、聚乙二醇单甲醚2000胆固醇琥珀酸酯、神经节苷脂GM1、聚乙二醇-聚己内酯、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯、聚乙二醇或聚乙烯醇中的一种或几种，其重量为磷脂的的0.08～0.5倍。
8.权利要求1或2的人参皂甙Rh2前体脂质体，还含有DC-胆固醇、壳聚糖或其衍生物、十八胺、硬脂胺、硬脂酸、油酸、磷脂酰丝氨酸或二鲸蜡磷酸酯中的一种或几种。
9.权利要求1或2的人参皂甙前体脂质体的制备方法，包括将人参皂甙Rh2、磷脂、胆固醇和表面活性剂溶于无水乙醇或甲醇中，形成类脂质溶液，除去有机溶剂；再缓缓注入含水溶性载体的水溶液中，脂质体混悬液经高压匀化，冷冻干燥，即得人参皂甙Rh2的前体脂质体。
10.权利要求9的制备方法，还可将人参皂甙Rh2与磷脂先制备磷脂复合物，再与磷脂、胆固醇、表面活性剂和水溶性载体制成人参皂甙Rh2前体脂质体。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及人参皂甙Rh2的前体脂质体制剂。本发明的前体脂质体主要由人参皂甙Rh2或人参皂甙Rh2磷脂复合物、磷脂、胆固醇、表面活性剂和水溶性载体组成，采用乙醇注入法或薄膜－均质分散法制备人参皂甙Rh2脂质体，冷冻干燥法、喷雾干燥法或真空干燥法制备前体脂质体，该制备工艺重现性好，适于工业化生产。所得前体脂质体可直接经水合介质重建供静脉注射给药，或按常规方法制成片剂、肠溶片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂和颗粒剂供口服给药，前体脂质体产品的稳定性好贮存时间延长，增加了药物在胃肠道的稳定性，显著提高难溶性药物的生物利用度。
文档编号A61P35/00GK101091714SQ200710024809
公开日2007年12月26日 申请日期2007年7月2日 优先权日2007年7月2日
发明者李娟 , 王广基, 杨翼翔, 郝海平 申请人:中国药科大学