一种分枝型聚乙二醇修饰的紫杉醇及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，特别涉及一种分支型聚乙二醇修饰的紫杉醇及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 紫杉醇（Paclitaxel，PTX)等很多药物尽管具有良好的活性，但是由于其水溶性 极差，往往导致生物利用度极低或者不能配制成溶液进行注射。为了提高这类药物的生物 利用度，必须提高这些药物在水中的溶解能力。目前用于增溶这些难溶性药物的常规方法 有混合溶剂法、助溶剂助溶法、增溶剂增溶法、制成可溶性盐法、制成固体分散物或包合物 法等。针对不同的药物特点往往选择不同的增溶方法。
[0003] 紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但其水溶性极差（溶解度约为〇· 25 μ g · mL-1) (Pandita D, Ahuja A, Lather V, et al. Development of Lipid-Based Nanoparticles for Enhancing the Oral Bioavailability of Paditaxel[J].AAPS PharmSciTe ch，2011，12(2) :712-722.)。临床使用的紫杉醇注射剂采用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL)-无水乙醇（v/v = 50/50)作为增溶剂（US5438072)。然而，由于该增溶剂容易引起 毒副作用，其在用法和给药剂量中受到限制。另外，US6391832、US6348491、US6267985和 US6294192也分别公开了通过脂质乳剂或在水中形成透明胶体系统的预浓缩物增溶紫杉醇 的方法，其中，US6391832公开了用于润滑和传递药物的医用乳剂；US6348491公开了用于 包裹紫杉醇的水包油乳剂；US6267985公开了透明的包含油的药物组合物；US6294192公开 了用于提高疏水性药物水溶性和利用度的无甘油三酯的组合物和方法。此外，CN1671370A 则公开了使用黏膜粘附脂质-单油酸甘油酯作为口服传递紫杉醇的主要成分，解决了上市 注射剂临床配制遇水形成紫杉醇沉淀以及口服生物利用度低的问题。
[0004] 今年来，聚乙二醇以其良好的水溶性、无毒、良好的生物相容性和无免疫原性在药 物分子修饰上应用广泛。当将聚乙二醇分子偶联到药物分子时，由于引入了亲水基团，可 改善他们在水溶液中的溶解性；由于PEG分子很长，在其修饰的药物周围产生空间屏障，可 减少药物的酶解提高半衰期；同时也可以避免在肾脏的代谢中很快消除提高生物利用度。 用PEG修饰药物分子，相比直链PEG，在修饰度相同的情况下，连接的PEG分子量会成倍增 加。这种增加相对于直链PEG来说，具有两个优点：1.扩大结合物分子大小，延长体内排除 时间；2.分支型PEG能够更有效阻遏水解酶类和抗体与蛋白质-PEG结合物的接触，避免被 水解和引其免疫反应。因此，在拥有相同修饰度的情况下，分支型PEG的修饰效果要比直链 PEG好很多。
[0005] 文献CN1283643、CN1895676与CN101569747公开了直链聚乙二醇修饰的紫杉醇， 它们在提高水溶性和生物利用度等方面效果并不理想。因此，目前，急需制备一种具有更好 的水溶性和生物利用度聚乙二醇修饰的紫杉醇。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是公开一种分支型聚乙二醇修饰的紫杉醇化合物及其制备方法。
[0007] 本发明的技术方案：将II加入到溶剂中，再加入PTX、DMAP、DCC，室温搅拌，TCL检 测，反应完毕后，过滤，把滤液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，过滤，滤饼真空干燥后得到分支 型聚乙二醇修饰的紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末。反应式如下：
[0009] 本发明中，所述的化合物II根据文献CN02120740方法制得。
[0010] 本发明所述的化合物II与III的摩尔比为1 :1~1 :〇. 5,优选为1 :1~1 :0. 7 ; 所述的溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷或者四氢呋喃或者1，4-二氧六环，优选为二氯甲烷； 所述的PTX与DCC的摩尔比为1 :1~1 :1. 5,优选为1 :1~1 :1. 3 ;所述的反应温度为室 温。
[0011] 本发明所用的PTX及其他试剂均市售可得。
[0012] 本发明的有益效果：本发明提供了一种分支型聚乙二醇修饰的紫杉醇及其的制备 方法，工艺简单，操作方便，具有较高的应用价值；本发明的分支型聚乙二醇修饰的紫衫醇 在水相中具有明显改善的溶解性，高生物利用度，低毒副作用。
【具体实施方式】
[0013] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。
[0014] 以下实施例中的分支型聚乙二醇（化合物II)均根据CN02120740方法制得。
[0015] 实施例1
[0016] 化合物I的制备：
[0017]
[0018] 上式中，mPEG的分子量为800。
[0019] 将II (lg)与PTX(0. 5g)加入到二氯甲烷（40ml)中，搅拌溶解，再分别加入催化 量DMAP和DCC (0. 13g)，氩气保护，室温搅拌24小时，TLC点板检测原料PTX反应完全。过 滤，把滤液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，过滤，滤饼真空干燥后得到分支型聚乙二醇修饰的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固体重新溶于二氯甲烷，然后浓缩至lml， 然后加入异丙醇析出白色固体（1.04g，收率74%，紫衫醇含量32% )，即为目标产物I。
[0020] 实施例2
[0021] 化合物I的制备：
[0023] 上式中，mPEG的分子量为1600。
[0024] 将II (lg)与PTX(0. 25g)加入到二氯甲烷（30ml)中，搅拌溶解，再分别加入催化 量DMAP和DCC (0. 09g)，氩气保护，室温搅拌24小时，TLC点板检测原料PTX反应完全。过 滤，把滤液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，过滤，滤饼真空干燥后得到分支型聚乙二醇修饰的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固体重新溶于二氯甲烷，然后浓缩至lml， 然后加入异丙醇析出白色固体（0. 81g，收率64. 8%，紫杉醇含量19. 2% )，即为目标产物I。
[0025] 实施例2
[0026] 化合物I的制备：
[0027]
[0028] 上式中，mPEG的分子量为2000。
[0029] 将II (2g)与PTX(0. 3g)加入到二氯甲烷（34ml)中，搅拌溶解，再分别加入催化量 DMAP和DCC(1. 2g)，氩气保护，室温搅拌24小时，TLC点板检测原料PTX反应完全。过滤， 把滤液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，过滤，滤饼真空干燥后得到分支型聚乙二醇修饰的紫 杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固体重新溶于二氯甲烷，然后浓缩至lml，然 后加入异丙醇析出白色固体（1.6g，收率79%，紫杉醇含量12. 8% )，即为目标产物I。
[0030] 实施例3
[0031] 化合物I的制备：
[0033] 上式中，mPEG的分子量为2500。
[0034] 将II (2g)与PTX(0. 32g)加入到二氯甲烷（35ml)中，搅拌溶解，再分别加入催化 量DMAP和DCC (0. 10g)，氩气保护，室温搅拌24小时，TLC点板检测原料PTX反应完全。过 滤，把滤液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，过滤，滤饼真空干燥后得到分支型聚乙二醇修饰的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固体重新溶于二氯甲烷，然后浓缩至lml， 然后加入异丙醇析出白色固体（1.4g，收率60. 1%，紫衫醇含量11.7% )，即为目标产物I。
[0035] 实施例4
[0036] 化合物I的制备：
[0037]
[0038] 上式中，mPEG的分子量为3000。
[0039] 将II (4g)与PTX (0. 7g)加入到1，4-二氧六环（40ml)中，搅拌溶解，再分别加入催 化量DMAP和DCC (1. 6g)，氩气保护，室温搅拌24小时，TLC点板检测原料PTX反应完全。过 滤，把滤液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，过滤，滤饼真空干燥后得到分支型聚乙二醇修饰的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固体重新溶于二氯甲烷，然后浓缩至lml， 然后加入异丙醇析出白色固体（2. 9g，收率61 %，紫杉醇含量13. 3% )，即为目标产物I。实 施例5
[0040] 化合物I的制备：
[0042] 上式中，mPEG的分子量为5000。
[0043] 将II (5g)与PTX(0. 51g)加入到四氢呋喃（50ml)中，搅拌溶解，再分别加入催化 量DMAP和DCC(0. llg)，氩气保护，室温搅拌24小时，TLC点板检测原料PTX反应完全。过 滤，把滤液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，过滤，滤饼真空干燥后得到分支型聚乙二醇修饰的 紫杉醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末，把所得到的固体重新溶于二氯甲烷，然后浓缩至lml， 然后加入异丙醇析出白色固体（3. 2g，收率58%，紫杉醇含量9. 1% )，即为目标产物I。
【主权项】
1. 分枝型聚乙二醇修饰的紫杉醇（mPEG-PTX)，其特征在于具有如下结构：其中，mPEG=单甲氧基聚乙二醇，分子量范围为600~5000。2. -种如权利要求1所述的分枝型聚乙二醇修饰的紫杉醇的制备方法，其特征在于， 具有如下反应通式：3. -种如权利要求2所述的分枝型聚乙二醇修饰的紫杉醇的制备方法，其特征在包括 以下反应步骤： 将II加入到溶剂中，再加入PTX、DMAP、DCC，室温搅拌，TCL检测，反应完毕后，过滤，把 滤液倒入冷乙醚中得到白色沉淀，过滤，滤饼真空干燥后得到分支型聚乙二醇修饰的紫杉 醇化合物（mPEG-PTX)白色粉末。4. 一种如权利要求2所述的分枝型聚乙二醇修饰的紫杉醇的制备方法，其特征在于， 所述的化合物Π与III的摩尔比为1 :1~1 :0. 5,所述的溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷或 者四氢呋喃或者1，4_二氧六环，所述的PTX与DCC的摩尔比为1 :1~1 :1. 5。
【专利摘要】本发明公开了一种分枝型聚乙二醇修饰的紫杉醇及其制备方法，分枝型聚乙二醇修饰的紫杉醇结构如式I所示，其制备方法是在溶剂中，以赖氨酸两个氨基分别连接聚乙二醇形成的分支型聚乙二醇和紫杉醇(PTX)为原料，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，以二环己基碳二酰亚胺(DCC)为缩合剂，反应得到分枝型单甲氧基聚乙二醇紫杉醇化合物。
【IPC分类】C08G65/48, A61K31/337, A61K47/48, A61P35/00
【公开号】CN105288649
【申请号】CN201510665394
【发明人】陈芳军
【申请人】湖南华腾制药有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年10月14日