一种利伐沙班药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及利伐沙班药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班 英文名：Rivaroxaban; 化学名：5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-5-恶唑烷基] 甲基]-2-噻吩甲酰胺；
结构式： 分子式：C19H1SC1N305S; 分子量：435. 88 ; 适应症：用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT)和肺栓塞（PE)的 形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动 脉综合症复发的风险等。 药理类型：利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原 活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板（APTT)和凝血酶原时间（PT)。
[0003] 现有专利200480035106.X中利伐沙班片剂的制备工艺是采用黏合剂与表面活性 剂配成溶液、填充剂与崩解剂混匀、原料微粉化后用流化床湿法制粒、润滑剂外加，最后压 片、包衣制成的。201410113352. 8公开了将利伐沙班原料微粉化，后处理后的原料与亲水性 辅料、崩解剂、表面活性剂混匀制粒，外加辅料，最后将混合物压片，片剂进行包衣。现有技 术生产的利伐沙班药物组合物，对生产设备要求极高，大多采用国外进口设备，费用高，不 易于产业化实施该项目。
[0004] 本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的利伐沙班药 物组合物，质量可靠，溶出速度快，不仅成功解决了利伐沙班不易于产业化问题，而且降低 生产成本，易于实施，经济效益显著。
【发明内容】
[0005]本发明的第一目的在于提供一种利伐沙班药物组合物，该利伐沙班药物组合物对 稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优 势。
[0006]本发明的第二目的在于提供本发明所述的利伐沙班药物组合物的制备方法，该方 法简单易行，所制备的利伐沙班药物组合物，质量稳定可靠。
[0007]为实现本发明的第一目的，本发明人意外地发现一种利伐沙班的药物组合物，含 有利伐沙班、甘露醇、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，其中利伐沙班：甘露醇：乳糖 的重量比为1:5:10。
[0008]本发明采用如下技术方案： 具体地一种利伐沙班药物组合物，其所述的利伐沙班药物组合物，每1000片配方组成 为： 利伐沙班 5-10g 甘露醇 25_50g 乳糖 50-100g 低取代羟丙基纤维素 70 -140g 硬脂酸镁 2g 包衣剂 4g 优选的，每1000片所述的利伐沙班药物组合物，其配方组成为： 利伐沙班 5g 甘露醇 25g 乳糖 50g 低取代羟丙基纤维素 70 g 硬脂酸镁 2g 包衣剂 4g 本发明所述的利伐沙班药物组合物是采用如下方法制备的： 1) 准备：将低取代羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁在80°C条件下干燥4小时，备用； 2) 将处方量的甘露醇和利伐沙班，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80 ± 10um，备 用； 3) 将2)项与处方量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀； 4) 压片：调节适宜硬度和片重，进行压片； 5) 包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅 转速、进风温度、压力，进行包衣； 6) 包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装； 7) 入库。
[0009]传统的利伐沙班药物组合物，对生产设备要求高，含量均匀度差异性大，质量无法 保证。
[0010] 本发明人经过大量的试验研究发现，利伐沙班药物组合物为上述配方及制备工艺 时，所述的药物组合物含量均匀度差异性小，质量得到有效保证。
[0011] 与现有技术相比，本发明具有如下优点： 1)本发明所提供的新的利伐沙班组合物彻底解决了利伐沙班生产过程中含量均匀度 差异较大问题。
[0012] 2)本发明所提供的利伐沙班药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品生产成 本，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
[0013] 3)本发明所提供的新的利伐沙班组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品 质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤 害。
[0014] 4)本发明所提供的新的利伐沙班组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的 利伐沙班药物组合物质量可靠。
[0015] 5)本发明所提供的新的利伐沙班组合物，溶出快，具有较高的生物利用度，迅速达 到需要浓度。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明 实施例1 每1000片所述的利伐沙班药物组合物，其配方组成为： 利伐沙班 5g 甘露醇 25g 乳糖 50g 低取代羟丙基纤维素 70 g 硬脂酸镁 2g 包衣剂 4g 制备工艺： 1) 准备：将低取代羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁在80°C条件下干燥4小时，备用； 2) 将处方量的甘露醇和利伐沙班，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80 ± 10um，备 用； 3) 将2)项与处方量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀； 4) 压片：调节适宜硬度和片重，进行压片； 5) 包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅 转速、进风温度、压力，进行包衣； 6) 包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装； 7) 入库。
[0017] 实施例2 每1000片所述的利伐沙班药物组合物，其配方组成为： 利伐沙班 l〇g 甘露醇 50g 乳糖 l〇〇g 低取代羟丙基纤维素 140 g 硬脂酸镁 2g 包衣剂 4g 制备工艺：同实施例1。
[0018]试验例1 该试验例在于考察本发明所提供的利伐沙班组合物的稳定性。
[0019] 利伐沙班药物组合物的加速试验 按照本发明实施例1的方法制备三批利伐沙班药物组合物(批号分别为1005001、 1005002、1005003)按照市售包装和利伐沙班的市售品拜瑞妥，在40°C±2°C，RH75%±5%的 条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数 据比较。
[0020] 1、考察项目 重点考察：性状、有关物质和含量。
[0021] 2、加速试验结果
以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比 无明显差异，与市售品相比稳定性较好。
[0022] 试验例2 采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法(桨法）75rpm。以含0. 2%SDS的Ph4. 5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质，检测本发明实施例1、实施例2制备的片剂和市 售品的溶出曲线，结果如下：
检测结果说明，采用本发明的方法制备的样品，具有快速的溶出速率。
【主权项】
1. 一种利伐沙班药物组合物，含有利伐沙班、甘露醇、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂 酸镁，其特征在于利伐沙班：甘露醇：乳糖的重量比为1:5:10。2. 根据权利要求1所述的利伐沙班药物组合物，其特征在于，其所述的利伐沙班药物 组合物，每1000片其配方组成为： 利伐沙班 5-10g 甘露醇 25-50g 乳糖 50-100g 低取代羟丙基纤维素 70 -140g 硬脂酸镁 2g 包衣剂 4g。3. 根据权利要求2所述的利伐沙班药物组合物，其特征在于，其所述的利伐沙班药物 组合物，每1000片其配方组成为： 利伐沙班 5g 甘露醇 25g 乳糖 50g 低取代羟丙基纤维素 70 g 硬脂酸镁 2g 包衣剂 4g。4. 根据权利要求2所述的利伐沙班药物组合物，其特征在于，其所述的利伐沙班药物 组合物，每1000片其配方组成为： 利伐沙班 l〇g 甘露醇 50g 乳糖 l〇〇g 低取代羟丙基纤维素 140 g 硬脂酸镁 2g 包衣剂 4g。5. 根据权利要求1所述的利伐沙班药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括 如下步骤： 1) 准备：将低取代羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁在80°C条件下干燥4小时，备用； 2) 将处方量的甘露醇和利伐沙班，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80 ± 10um，备 用； 3) 将2)项与处方量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀； 4) 压片：调节适宜硬度和片重，进行压片； 5) 包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅 转速、进风温度、压力，进行包衣； 6) 包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装； 7) 入库。
【专利摘要】本发明公开了一种利伐沙班药物组合物，含有利伐沙班、甘露醇、乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，其中利伐沙班：甘露醇：乳糖的重量比为1:5:10；该利伐沙班药物组合物稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势，可有效提高其溶出度，生物利用度明显提高。
【IPC分类】A61K31/5377, A61K47/38
【公开号】CN105457036
【申请号】CN201410387341
【发明人】严洁
【申请人】天津汉瑞药业有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年8月8日