一种利伐沙班中间体的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，由化合物5按照方案1或方案2制备利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮：方案1方案2与现有技术相比，本发明提供所使用的原料及试剂均廉价易得，对环境污染小，大大降低了生产成本，且绝大部分合成步骤可在温和的条件下进行，更适合工业化生产。
【专利说明】一种利伐沙班中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成领域，尤其涉及一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3_吗啉酮的合成方法。
【背景技术】
[0002]利伐沙班(英文名:Rivaroxaban,商品名:Xarelto),其为拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月I日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。美国市场由强生公司负责开发，并于2011年在美国上市，在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。
[0003]利伐沙班的化学命名和化学结构如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述利伐沙班的中间体的结构式如式(I)所示，由化合物(5)按照方案I或方案2制备而成: 方案I
2.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，方案I中，化合物(6)由化合物(5)与氨水在酮类溶剂中反应得到，反应温度为0-50 ； °C化合物(I)由化合物(6)与NaBrO或NaClO的无机碱溶液发生霍夫曼降解得到。
3.根据权利要求2所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮中的一种或几种；所述无机碱溶液为NaOH溶液或KOH溶液。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，方案2中，由化合物(5)制备化合物(7)的步骤为:将化合物(5)溶解在酮类溶剂中，滴加至NaN3的水溶液中，反应得到化合物(7)，反应温度为0-50 ； 1:由化合物(7)制备化合物(8)的步骤为:将化合物(7)溶解于叔丁醇中，加热回流得到化合物(8);由化合物(8)制备化合物(I)的步骤为:化合物(8)在醚类溶剂或氯代烷烃类溶剂中、在无机酸或有机酸PH〈2的酸性条件下脱N-Boc保护基得到化合物(I)，反应温度为0-50。V。
5.根据权利要求4所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮中的一种或几种；所述醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；所述氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种；所述无机酸为盐酸、硫酸中的一种或两种；所述有机酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物(5)由化合物(4)与酰氯化试剂反应得到:
7.根据权利要求6所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由化合物(4)制备化合物(5)的步骤中，所使用的酰氯试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、双光气或三光气，所使用的溶剂为氯代烃类溶剂或芳烃类溶剂，反应温度为30-100°C。
8.根据权利要求6所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物(4)由化合物(3)在醇类溶剂、无机碱的碱性条件下发生水解反应得到:
9.根据权利要求8所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
10.根据权利要求8所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物(3)由化合物(2)发生环合反应得到:
11.根据权利要求10所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由化合物(2)制备化合物(3)的步骤为:化合物2用溶剂溶解，在碱性条件下发生环合反应生成化合物3，所使用的溶剂可以为醚类溶剂、腈类溶剂或芳烃类溶剂，所使用的碱为Na2C03、K2C03、NaHC03、KHCO3、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物(2)由化合物(I)与2- (2-氯乙氧基)-乙酰氯发生酰化反应:
13.一种酰胺化合物，其特征在于，所述酰胺化合物的结构式如式(6)所示:
【文档编号】C07D265/32GK103772310SQ201410076505
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年3月4日 优先权日:2014年3月4日
【发明者】屠勇军, 程荣德, 李美君, 陈剑平 申请人:浙江天宇药业股份有限公司