专利名称：一种利伐沙班的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种利伐沙班的合成方法，尤其是涉及ー种从4- (4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备利伐沙班的方法。
背景技术：
利伐沙班学名为5-氯-N- [ (5S) -2-氧代_3_ [4_ (3_氧代_4_吗啉酮)苯基]-I, 3-噁唑烷-5-基]-2-噻吩甲酰胺，其结构式如下
权利要求
1.一种利伐沙班的合成方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)在室温至60°c的温度下，使用取代苯甲醛、(S)- (+)-表氯醇和NH3,在醇或醇与水的混合溶剂中反应，使用甲苯与正庚烷重结晶，得化合物I ; 化合物I的结构式为
2.一种如权利要求I所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)，在室温至60°C的温度下，将化合物I与化合物II以物质的量比为fl. 5:1混合，加入有机溶剂和相当于2 — 3当量化合物II的有机碱，混合反应6-30h ;接着在冰水浴至室温条件下，加入和1-4碳脂肪醇，浓缩，结晶，过滤，洗涤，得化合物V，往化合物V中加入1-4碳脂肪醇和强酸水溶液，使pH= I-2，水解1-6小时，过滤，得化合物III。
3.根据权利要求I或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述无机碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
4.根据权利要求3所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。
5.根据权利要求I或2所述的利伐 沙班的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种。
6.根据权利要求I或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述1-4碳脂肪醇为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求I或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为二氯甲烷或甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求I或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者叔丁醇锂。
9.根据权利要求I或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述强酸为盐酸、硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
10.根据权利要求I或2所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，Immol化合物II加入3-6 ml脂肪醇。
全文摘要
一种利伐沙班的合成方法，具体是由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备利伐沙班。本发明之利伐沙班的合成方法，合成操作简单，无毒，利伐沙班产率高，成本低，适于工业生产。
文档编号C07D413/14GK102786516SQ201210298440
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月21日 优先权日2012年8月21日
发明者唐博, 张明忠, 徐广宇 申请人:湖南师范大学