5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新型的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁 唑衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和用于制备治疗癌症的药物的用 途。
【背景技术】
[0002] 文献（有机化学，2007, 27(11) : 1432-1437,武汉工程大学化工与制药学院湖北省 新型反应器与绿色化学工艺重点实验室编）表明，以噁唑、苯并噁唑与卤代烃反应合成硫 醚类的杂环化合物（例如：
）对肿瘤细胞具有抑制活性作用，但是该类 化合物很容易被氧化，不能长期作用于人体，而且存在毒性大、药效持续性差等不足。
【发明内容】
[0003] 发明人通过合理的药物设计，发现取代的6- (2-氨基-5-苯并噁唑基）-3-吡啶在 宫颈癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肾癌等方面也有很好的抑制活性作用，该化合物不但可调节、 而且可以直接抑制mTOR激酶一通过不同途径直接完全抑制mTORCl和mT0RC2的有关活动， 而且其不容易被氧化、毒性小，因此能长期作用于人体，药效持续性显著提高。
[0004] 与例如雷帕霉素类的药物相比较，雷帕霉素类的药物只能对T0RC1的活动以调节 为主，而取代的6-(2-氨基-5-苯并噁唑基）-3-吡啶不但可以调节，而且可以直接完全抑 制；从而为人体提供更大的治疗功能。关于5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其 制备方法和用途尚没有相关的文献记载和报道。
[0005] 本发明提供了一类新型的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方 法和用途。
[0006] 在一个方面，本发明提供如通式（I)所示的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍 生物或其药学上可接受的盐：
[0007]
[0008] 其中，札至馬各自独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取 代的C6-C10芳基、5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表 示氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和0中的1至2个杂原 子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和0中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯 基、5-7元含有选自N和0中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和0中的1至 2个杂原子的5-7元杂芳基、或被取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示 氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基 取代的脈嚷基撰基；
[0009] ^和馬各自独立地表示氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、取代 的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、 5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表示氢、C1-C4烷基、取 代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和0中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有 选自N和0中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和0中的1 至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和0中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、或被 取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示氢、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷 基；最优选各自独立地表不氧或甲基。
[0010] 在进一步优选的实施方式中，所述通式（I)的化合物选自如下通式（II)所示的化 合物：
[0011]
[0012] &、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地表示氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取 代的C6-C10芳基5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表示 氢、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和0中的1至2个杂原子的杂环基、 取代的5-7元含有选自N和0中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有 选自N和0中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和0中的1至2个杂原子的 5-7元杂芳基、或被取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示氢、甲基、羟甲 基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基 撰基。
[0013]在进一步优选的实施方式中，所述通式（I)的化合物选自如下通式（III)所示的 化合物：
[0014]
[0015] 其中，&、1?2、1?3和R4各自独立地表示氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10 烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的 C6-C10芳基、5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表示氢、 C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和0中的1至2个杂原子的杂环基、取代 的5-7元含有选自N和0中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自 N和0中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和0中的1至2个杂原子的5-7元 杂芳基、或被取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗 啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基。
[0016]在进一步优选的实施方式中，所述通式（I)的化合物选自如下通式（IV)所示的化 合物：
[0017]
[0018] 其中，札和R2各自独立地表示氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧 基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10 芳基、5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表示氢、C1-C4烷 基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和0中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元 含有选自N和0中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和0中 的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和0中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、 或被取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌 嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基；最优选各 自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、咪唑-1-基、 或N-C1-C4烷基磺酰基哌嗪-1-基-羰基。
[0019] 在本发明中，做如下定义：
[0020] C1-C10烷基是指具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，例如可以为甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
[0021] 取代的C1-C10烷基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的C1-C10烷 基。
[0022] C1-C10烷氧基是指具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如可以为甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、羊氧基、壬氧基、癸氧基等。
[0023] 取代的C1-C10烷氧基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的C1-C10 烷氧基。
[0024] 5-7元杂环基是指在环上具有5-7个原子、含有选自N、0和S中的1至4个杂原子 且不具有芳香性的饱和或不饱和环基，例如可以为四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基等。
[0025] 取代的5-7元杂环基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的5-7元杂 环基。
[0026]C6-C10芳基是指具有由6-10个碳原子组成的环的芳香环基，例如苯基或萘基。
[0027] 取代的C6-C10芳基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的C6-C10芳 基。
[0028] 5-7元杂芳基是指在环上具有5-7个原子、含有选自N、0和S中的1至4个杂原 子且具有芳香性的环基，例如可以为呋喃基、咪唑基、吡唑基等。
[0029] 取代的5-7元杂芳基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的5-7元杂 芳基。
[0030] 取代的羰基是指可以被例如氢、卤素、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10 烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的 C6-C10芳基、5-7元杂芳基或取代的5-7元杂芳基等取代的羰基。
[0031] 卤素指的是氟、氯、溴、碘。
[0032] 本发明更进一步优选的化合物选自如下的化合物：
[0033]
[0034] 本发明中，所述药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸 盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、 富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等； 芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
[0035] 根据本发明的另一方面，提供了制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括：
[0036]
[0037] 将化合物V与化合物VI经偶联反应得到通式（I)所示的化合物，
[0038] 其中，各取代基的定义与前述定义相同。
[0039] 偶联反应可以在碱和催化剂存在下进行，优选在有机溶剂中进行。所述碱例如可 以为碳酸钠、碳酸钾等，所述催化剂例如可以为钯催化剂，例如四三苯基膦钯等。所述有机 溶剂可以为1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺，例如1，4-二氧六环和水按体积比约3:1的 混合溶剂。
[0040] 化合物V与化合物VI可以市售购买或者根据本领域中公知的方法合成。
[0041] 实验表明，上述化合物对子宫癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肾癌等细胞具有明显抑制作 用，而且不容易被氧化、毒性小，因此能长期作用于人体，药效持续性显著提高。
[0042] 因此，本发明另一方面提供了根据本发明的5-吡