2-氨基-5-芳基噻唑的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学研发和生产领域，具体是2-氨基-5-芳基噻唑的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-氨基-5-芳基噻唑的噻唑环主要是由2' -卤代芳基乙酮与硫脲关环合成。 2'_卤代芳基乙酮的合成主要是基乙酮溴代或氯代得到。而2'-氯代-3-溴-2-甲氧基苯 乙酮和2-氨基_5-(3' -溴-2' -甲氧基）苯基噻唑作为重要的医药中间体，有很多文献和 专利报道了合成方法，但步骤长，而且副产物多，放大过程中收率大幅度降低。
[0003] 1.芳基乙酮氯化法[Organic letters; vol. 2; nb. 8; (2000) ; P. 1031-1032， Indian Journal of Chemistry， Section A: Inorganic， Physical， Theoretical & Analytical; vol. 24; nb. 4; (1985); p. 300-303]
文献采用2步法，先合成乙酰基，然后再氯代。Organic letters文献采用苄基三甲基 二氯碘酸铵为氯代试剂，该试剂比较昂贵，不适合工业化。Indian Journal of Chemistry 采用三聚氯氰为原料，但是收率比较低。
[0004] 2.三氯乙醇氧化法[]〇11111&1〇;1^0找&11；[(3016111181:^;￥01.73;1113· 14; (2008); p. 5633-5635, Tetrahedron Letters; vol. 23; nb. 15; (1982); p. 1609-1612]
该方法的起始原料使用三氯乙醛，该试剂为剧毒品。因此此路线不具有商业价值。
[0005] 3.氯乙烯基乙酿水解法[European Journal of Organic Chemistry; nb. 3; (2007); p. 498 -507,Tetrahedron Letters; vol. 23; nb. 15; (1982); p.1609-1612]
该方法要用到贵重原料2, 2-二乙氧基-1，I-二氯乙烷，而且需要两步反应得到2'-氯 代-2-甲氧基苯乙酮，不具有工业化价值。
[0006] 4.傅克SSS[TetrahedronLetters;vol.49;nb.47;(2008);p.6715-6719,Advanced Synthesis and Catalysis; vol. 352; nb. 17; (2010); p. 3031-3044]
该方法用到三氯化铝，污染大的同时，由于甲氧基定位，目标产物收率非常低。
[0007] 综上所述，2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮和2-氨基-5-(3' -溴-2' -甲氧 基）苯基噻唑迄今尚无简便易行的合成方法。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供简便易行的2-氨基-5-芳基噻唑的合成方法，以解决上述
【背景技术】中提出的问题。
[0009] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案： 2_氨基-5-芳基噻唑的合成方法，向反应瓶中加入原料：2, 6-二溴苯甲醚26-27g、 四氢呋喃245-255ml ;在氮气保护下，滴加金属有机试剂0. 09-0. llmol，室温搅拌2小时， 至原料消失；滴加48-52ml含有15. 0-15. 5gN-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺的四氢呋喃溶 液，保温，至TLC显示中间体消失；滴加饱和氯化铵溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取；合 并有机相，蒸除溶剂，得到2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮；向反应瓶中加入2' -氯 代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮13. 0-13. 5g、硫脲7. 2-7. 7g、乙醇98-102ml，加热回流；降温， 加到碳酸氢钠水溶液中；过滤，干燥，得到2-氨基-5-(2' -甲氧基-3' -溴）苯基-噻唑。
[0010] 作为本发明进一步的方案：向反应瓶中加入原料：2, 6-二溴苯甲醚26. 5g、四氢呋 喃250ml ;在氮气保护下，滴加金属有机试剂0. lmol，室温搅拌2小时，至原料消失；滴加 50ml含有15. IgN-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺的四氢呋喃溶液。
[0011] 2-氨基-5-芳基噻唑的合成方法，向反应瓶中加入原料：2, 6-二溴苯甲 醚26-27g、四氢呋喃245-255ml ;在氮气保护下，降温至-45 °C，滴加金属有机试 剂0. 09-0. llmol，-45 °C搅拌2小时，至原料消失；小于-35 °C滴加48-52ml含有 15. 0-15. 5gN-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺的四氢呋喃溶液，-35°C保温，至TLC显示中间 体消失；滴加饱和氯化铵溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取；合并有机相，蒸除溶剂，得到 2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮；向反应瓶中加入2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮 13. 0-13. 5g、硫脲7. 2-7. 7g、乙醇98-102ml，加热回流；降温，加到碳酸氢钠水溶液中；过 滤，干燥，得到2-氨基_5_(2' -甲氧基-3' -溴）苯基-噻挫。
[0012] 作为本发明进一步的方案：向反应瓶中加入原料：2, 6-二溴苯甲醚26. 5g、四氢呋 喃250ml ;在氮气保护下，降温至-45°C，滴加金属有机试剂0. lmol，-45°C搅拌2小时，至原 料消失；小于_35°C滴加50ml含有15. IgN-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺的四氢呋喃溶液。
[0013] 作为本发明进一步的方案：向反应瓶中加入2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮 13. 2g、硫脲7. 5g、乙醇100ml，加热回流；降温，加到碳酸氢钠水溶液中；过滤，干燥，得到 2_氨基-5-(2' -甲氧基-3' -溴）苯基-噻唑。
[0014] 作为本发明进一步的方案：金属有机试剂为异丙基氯化镁或丁基锂。
[0015] 与现有技术相比，本发明的有益效果是： 本发明是一步法合成2'-氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮中间体，并利用此中间体，高收 率的合成了 2-氨基-5-(3' -溴-2' -甲氧基）苯基噻唑，简便易行。
【附图说明】
[0016] 图1是本发明的合成流程图。
【具体实施方式】
[0017] 下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述， 显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的 实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
[0018] 2-氨基-5-芳基取代噻唑是噻唑系列的杂环化合物，由于结构具有活性氨基和取 代芳基，广泛应用于医药和农药的结构中，是一类重要的医药中间体。本发明以2, 6-二溴 苯甲醚为原料，经过金属和溴原子交换，得到碳负原子，与N，N-甲基甲氧基氯乙酰胺反应， 直接引入a-氯代芳基酮，该活性结构与硫脲关环，得到目标产物。具体实施例如下所述。
[0019] 实施例1 请参阅图1，本发明实施例中，向反应瓶中加入2, 6-二溴苯甲醚26. 5g (0.1 mol)，四 氢呋喃250ml。氮气保护下，滴加异丙基氯化镁36ml (0. llmol)，室温搅拌2小时，至原料 消失。滴加N-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺15. lg(0.1 lmol)的四氢呋喃50ml溶液，保温， 至TLC显示中间体消失。滴加饱和氯化铵溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相， 蒸除溶剂，得到2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮22. 5g，收率86%。
[0020] 向反应瓶中加入2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮13. 2g (0· 05mol)，硫脲7. 5g (O.lmol)，乙醇100ml，加热回流。降温，加到碳酸氢钠水溶液中。过滤，干燥，得到2-氨 基-5-(2'-甲氧基-3'-溴）苯基-噻唑 12.1g，收率 91%/H NMR (400 Hz，DMS0 d6)， δ =3. 71 (s，3H，-OCH3) ; 7· 16-7. 04 (m，4H，NH2, Het-H，o-N，Ar-H，m-Br)，7· 52-7. 50 (dd， Ar-H，o-Br)，7. 93-7. 90 (dd，Ar-H，p-Br)。
[0021] 实施例2 本发明实施例中，向反应瓶中加入2, 6-二溴苯甲醚26. 5g (0.1 mol)，四氢呋喃 250ml。氮气保护下，降温至-45°C，滴加丁基锂44ml (0· llmol)，-45°C搅拌2小时，至原料 消失。小于-35°C滴加N-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺15. lg(0. llmol)的四氢呋喃50ml溶 液，-35°C保温，至TLC显示中间体消失。滴加饱和氯化铵溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取。 合并有机相，蒸除溶剂，得到2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮20. 3g，收率77%。
[0022] 向反应瓶中加入2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮13. 2g (0· 05mol)，硫脲7. 5g (O.lmol)，乙醇100ml，加热回流。降温，加到碳酸氢钠水溶液中。过滤，干燥，得到2-氨 基-5-(2'-甲氧基-3'-溴）苯基-噻唑 12.1g，收率 91%/H NMR (400 Hz，DMS0 d6)， δ =3. 71 (s，3H，-OCH3) ; 7· 16-7. 04 (m，4H，NH2, Het-H，o-N，Ar-H，m-Br)，7· 52-7. 50 (dd， Ar-H，o-Br)，7. 93-7. 90 (dd，Ar-H，p-Br)。
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