专利名称：具有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺的制备方法及中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺的制备及其新的中间体。尤其是这些化合物可用作抗菌剂或者可在其制备过程中用作中间体。
从十九世纪后期就已经知道β-内酰胺环
从那时起已经发现了多种青霉素、头孢菌素和monobactams(参见分别于1988年10月4日和1985年8月6日公布的USP4，775，670和4，533，670中关于现有技术的讨论)。一种最近发现的抗菌素是具有下面结构的aztreonam(“Azactam”
)(参见USP4，775，670)
最近公开的另一种抗菌素tigemonam具有结构
(参见USP4，533，660)。
另外一些β-内酰胺抗菌素是ceftazidime，具有下述结构
(主要参考USP4，258，041和4，600，772);cefixime，具有下述结构
(主要参见USP4，409，214);以及carumonam sodium，具有下述结构
(主要参见欧洲专利申请No.93，376A2)。
这些抗菌剂具有氨基噻唑基(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链。在文献中也描述了很多此类化合物，例如，见英国专利申请No.2，071，650(1981年9月23日公开)。因而，在现有技术中已提供了能有效地生产具有氨基噻唑基(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺的方法。
按照本发明，提供了制备式Ⅰ化合物的方法
该方法是在碱存在下，使式(Ⅱ)化合物或其酸或胺的盐
与式(Ⅲ)的β-内酰胺反应，
此后，用常规的分离方法回收由此得到的产物(Ⅰ)。
在化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及整个说明书中，上述符号定义如下
R1是氢或1-4个碳原子的烷氧基，R2是氢或烷基;
R3是氢、烷基或
，以及R4是氢、
或R3和R4一起为
R5和R6相同或不同，各自是氢或烷基，或R5和R6与和它们所连接的碳原子一起为环烷基;
R7是
或
，其中
是环上至少有一个氮原子的4、5、6或7节杂环，或者是与苯基或取代苯基环稠合的此类基团;
其中之一或二者是氢或阳离子;以及X1是-OH、-OAc、-Br、-Cl或
。
本发明还提供了制备其中的R7为
的化合物Ⅰ的方法，该方法是使式Ⅳ的二酸
与烷基卤代甲硅烷反应生成式Ⅴ被保护了的化合物
其中PrO1为烷基甲硅烷基，该化合物在原处与式Ⅵ的羟基化合物Ⅵ
以及偶合剂(例如，碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺)进行反应，接着用低级醇脱保护形成化合物Ⅱ。化合物Ⅱ可以酸盐(例如氢卤酸、磺酸)或胺盐(例如三乙基铵)分离。然后按上文所述化合物Ⅱ与化合物Ⅲ反应生成化合物Ⅰ。
本发明还提供了制备其中R7为
的化合物Ⅰ的方法，该方法是使式Ⅶ化合物
其中PrO2为保护基团(例如二苯甲基或叔丁基)，与式Ⅷ化合物反应Ⅷ
其中R8是烷基磺酰基，通过碱处理生成式Ⅸ被保护了的酯
上述酯在选择性地存在有诸如苯甲醚的试剂的条件下，用强酸，如三氟乙酸处理进行脱保护，生成化合物Ⅱ。按前面所述可分离出化合物Ⅱ，然后按上文所述使其与化合物Ⅲ反应生成化合物Ⅰ。
再则，按照本发明，化合物Ⅱ是新的，并且是本发明的组成部分，正如本文所述，它通常用来制备具有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺抗菌素。在化合物Ⅱ中，优选的是R5和R6为甲基或氢，以及R7为
对本发明的化合物Ⅱ以及本发明的方法来说，R1、R2等是与目的产物aztreonam、tigemonam、ceftazidime、cefixime和carumonam sodium中的取代基相对应的基团也是优选的。此方法还可用来制备带有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的许多其它抗菌素。
下面列出了用于描述本发明的各种术语的定义，这些定义适用于整个说明书中所用的术语(除非另外以具体实例限定)，或用于单独的基团，或用于一个更大基团的一部分。
术语“烷基”和“烷氧基”表示有1-10个碳原子的直链和支链的烃基。术语“低级烷基”表示有1-4个碳原子的基团。
术语“环烷基”表示环上有3、4、5、6或7个碳原子的环状烃基。
在整个说明书中所用的“阳离子”表示任何带正电荷的原子或原子团。本发明β-内酰胺的氮原子上的“ ”和“ ”取代基包括所有的磺酸盐，虽然在纯化本发明的产物或作为制备药学上可接受的盐的中间体时其它的盐类也是可以使用的，但对 来说，药学上可接受的盐是优选的。本发明的盐的阳离子部分可以由有机碱，也可以由无机碱得到。这些阳离子部分包括，但并不局限于下述离子铵;取代铵，例如烷基铵(如四正丁基铵，下文中称作四丁基铵);碱金属，例如锂、钠和钾;碱土金属，例如钙和镁;吡啶鎓;二环己基铵;hydrabaminium;benzathinium;胆碱;以及N-甲基-D-葡糖胺鎓。
术语“低级醇”是指连接有羟基的1-4个碳原子的烷基，低级醇原子团的实例是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇。
术语“取代的苯基”是指由1、2或3个氨基、卤素、羟基、三氟甲基、烷基(1-4个碳原子的)或烷氧基(1-4个碳原子的)基团取代的苯基。
“4、5、6或7节杂环”的表述是指带有一个或多个(优选1，2或3)氮、氧或硫原子的，取代和未取代的，芳香性和非芳香性的环。取代基的例子是氧代(＝0)、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、1-4个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基、烷基磺酰基、苯基、取代苯基。“4、5、6或7节杂环”中的一类是“杂芳基”基团，术语“杂芳基”是指那些芳香性的4、5、6或7节杂环。杂芳基的例子是取代和未取代的吡啶基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基以及四唑基。优选的
基团是
式Ⅹ的起始化合物是已知的
在式Ⅹ化合物及整个说明书中，R9是1-4个碳原子的烷基。
在大约25°-100℃(优选大约80-90℃)，在碱金属碱或碱土金属碱(如碳酸钾或碳酸钠)存在下，于有机溶剂(如二甲基甲酰胺)中，使化合物Ⅹ与烷基化试剂，如溴代异丁酸R10酯(优选乙基)、溴代乙酸R10酯(优选乙基)或其它取代的溴代乙酸酯反应，生成式Ⅺ
其中R10是低级烷基、苯基(低级烷基)、二苯基(低级烷基)或取代的苯基(低级烷基)。
在约25-80℃(优选45-55℃)，于水或醇溶液中将化合物Ⅺ用碱的水溶液(如氢氧化钠或氢氧化钾)皂化，生成化合物Ⅳ。依次使化合物Ⅳ在大约25-80℃(优选大约45-55℃)，于有机溶剂(优选二甲基甲酰胺)中与烷基卤代甲硅烷(优选三甲基氯代甲硅烷)反应生成化合物Ⅴ。化合物Ⅴ上的保护基(PrO1)是三烷基甲硅烷基或苯基二烷基甲硅烷基(优选三甲基甲硅烷基)。
在有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺)中，于大约-20-25℃(优选的是大约-10°-0℃)，通过用偶合剂，如二异丙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺(这是优选的)处理，使化合物Ⅴ与羟基化合物Ⅵ反应，然后在有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺)中，于大约-20°-25℃(优选大约0-10℃)，用低级醇(优选甲醇)进行处理脱去保护生成其中R7是
的化合物Ⅱ。当R7如上述含有氧原子时，优选的
是
另外，化合物Ⅱ也可由已知化合物Ⅶ衍生得到。在化合物Ⅶ中，PrO2是保护基团，例如二苯甲基(这是优选的)或叔丁基。在这一路线中，在大约10-30℃，于有机溶剂(例如乙腈)中，在碱(优选三乙胺)存在下使化合物Ⅵ与烷基磺酰卤(优选甲磺酰氯)反应给出化合物Ⅷ。然后在惰性气氛(如氩)中，在大约10-40℃(优选大约20-30℃)，在有机溶剂(如乙腈)中，在碱，例如三乙胺(这是优选的)、三丁胺和二异丙基乙基胺存在下，使化合物Ⅶ与其中的
是
的化合物Ⅷ进行反应，生成化合物Ⅸ。
依次的，在惰性气氛(如氩)中，在大约-30-20℃(优选大约-20-0℃)，在有机溶剂(如二氯甲烷)中用强酸，如三氟乙酸或甲磺酸(这是优选的)处理使化合物Ⅸ脱保护生成化合物Ⅱ，其中的R7是
，优选的是
化合物Ⅱ和化合物Ⅲ(可以如实施例2所述在原处生产)最好在大约-10-20℃，在碱存在以使pH控制在大约8.0-8.5的条件下进行反应，生成化合物Ⅰ。在此反应中使用的碱的例子有三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等等。优选的碱是三乙胺。化合物Ⅱ的盐是优选的，例如与甲磺酸生成的胺盐或与三乙胺生成的酸盐。
当R4是-SO-3M+时，优选的化合物Ⅲ可按下法制备在有机溶剂中使式Ⅻ化合物
(其中Z是苄氧羰基以及R2′是烷基、芳基、芳烷基或烷芳基)先与卤代磺酸-吡啶配合物(优选的是2，6-二甲基吡啶-氯代磺酸)反应，经过如此反应的化合物Ⅻ在水溶液中再与选自碱金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐的碱(优选氢氧化钠)反应，生成化合物Ⅲ，其中R2和R3中有一个是氢以及R4是-OSO-3M+，优选的是该反应在原处进行。更具体的反应条件如实施例2说明。也可参见USP4，386，034。
现在，用下面的操作实施例进一步说明本发明。这些实施例是本发明用以制备aztreonam的优选实施方案，目的是说明而不是限制。所有的温度为摄氏温度。作为简化形式，在实施例的A部分制备的化合物称作“化合物A”，对B、C、D等部分制备的化合物也是如此。
实施例 12〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕-2-甲基丙酸A.1-〔(甲基磺酰基)氧基〕-1H-苯并三唑把羟基苯并三唑(5.4g)悬浮在乙腈(50ml)中，在氩气中冷却至16℃。加入三乙胺(6.1ml)给出不透明的无色溶液，用3分钟时间滴加甲磺酰氯(4.7g)的乙腈(5ml)溶液，使温度保持在低于30℃。把所得溶液在16℃浴中搅拌1小时，用乙酸乙酯(150ml)稀释，并过滤去除三乙胺·盐酸固体。固体用乙酸乙酯(100ml)洗涤。将无色滤液用1∶1的水∶饱和氯化钠(100ml)、1∶1∶1的水∶饱和氯化钠∶碳酸氢钠(75ml)、1∶1的水∶饱和氯化钠(2×50ml)和氯化钠(50ml)进行洗涤，用硫酸镁干燥。过滤溶液，真空浓缩滤液给出化合物A白色晶体(8.27g，97%)。由Itoh等，Bull.Chem.Soe.Japan51(11)，3320-3329(1978)知得产率为99%。
熔点90-92.5℃B.(Z)-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氧代-2-(3-氧代-1H-苯并三唑-1-基)亚乙基〕氨基〕氧基〕-2-甲基丙酸二苯甲基酯，以及C.(Z)-2-氨基-α-〔〔2-(二苯基甲氧基)-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基〕亚氨基〕-4-噻唑乙酸1H-苯并三唑-1-基酯室温下，氩气中制备2-氨基噻唑基-4-α-(二苯甲基-氧基羰基-二甲基-甲氧亚氨基)-乙酸(7.04g)的乙腈(80ml)悬浮液。加入三乙胺(2.40ml)给出不透明的无色溶液，加入化合物A(3.41g)给出不透明的黄色溶液，将其在室温下搅拌4小时，薄层色谱(TLC)说明生成了74∶26的化合物B∶化合物C的混合物。
D.(Z)-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(3-氧-1H-苯并三唑-1-基)-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕-2-甲基丙酸二苯甲基酯，甲磺酸(1∶1)盐将B∶C混合物过滤，滤液用40ml乙酸乙酯稀释，并在氩气中冷却至-12℃。用1-2分钟时间向滤液中滴加入甲磺酸(1.0ml)，然后搅拌15分钟。悬浮液用乙酸乙酯(150ml)稀释，搅拌5分钟，在氮气下过滤，用乙酸乙酯(120ml)洗涤，室温下真空干燥，给出化合物D(7.1g，按化合物A计产率为68%)，为细密的白色固体。
E.(Z)-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(3-氧-1H-苯并三唑-1-基)-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕-2-甲基丙酸，甲磺酸(1∶1)盐把化合物D(6.52g)悬浮于二氯甲烷(60ml)，加入苯甲醚(2.0ml)，在氩气中将悬浮液冷却至-14℃。在1-2分钟里滴加甲磺酸(3.3ml)，在-14℃-6℃将溶液搅拌2.5小时(在-14℃约0.5小时，在-10℃1小时，以及在-6℃1小时)。用二氯甲烷(50ml)稀释该溶液，并缓慢加入乙酸乙酯(300ml)，滴加速度应使反应温度保持在低于0℃。(可使用-10℃浴以助控制该放热反应)。将混合物在-2℃搅拌1.5小时(虽然0.5小时可能已经足够了)，在氮气中过滤，用乙酸乙酯(75ml)洗涤，真空干燥，给出化合物E(4.457g，产率91.6%)，为细密的白色固体。
F.〔2S-〔2α，3β(Z)〕〕-3-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)-〔(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰基〕-氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸把实施例2得到的化合物D(0.901g)悬浮于30%含水乙醇(9.8ml)中，并冷却至-6℃。加入三乙胺(3.0ml)后给出透明的无色溶液。在1小时内分批加入化合物E(2.44g)，并用含水乙醇(0.7ml)淋洗该溶液，将溶液在-6--3℃再搅拌2小时。滴加浓盐酸(1.75ml)，在2分钟内产品化合物F的沉淀开始形成。使混合物在-3-0℃下静置2.5小时，过滤，用1∶1的水∶95%乙醇(2×2ml)和乙醇(2×2ml)淋洗固体，室温下真空干燥16小时，给出与含水乙醇形成溶剂化物的化合物F(2.38g，产率为81摩尔百分数，未经校正)。
实施例 2〔2S-〔2α，3β(Z)〕〕-3-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)〔(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸A.(Z)-2-氨基-α-〔(2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)亚氨基〕-4-噻唑乙酸乙基酯室温下于一三颈园底烧瓶中将2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚氨基乙酸乙基酯(100g)溶于300ml二甲基甲酰胺，在三颈烧瓶上装有机械驱动的桨式搅拌器、温度计和冷凝器。加入溴代异丁酸乙基酯(100g)和磨碎的碳酸钾(64g)，把混合物加热至85℃4-5小时，直到薄层色谱(TLC)说明反应已经完全为止。然后把反应混合物冷却至40℃，缓慢加入1000ml冰水，在15-20℃下搅拌1小时。使生成的沉淀固体，用抽滤收集沉淀，用水(4×300ml)洗涤滤饼，直到滤液PH值呈中性止，30℃干燥(盘式或流动床干燥器)得到化合物A(147g)。
B.(Z)-2-氨基-α-〔(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕-4-噻唑乙酸在装有机械驱动的桨式搅拌器、PH电极和温度计的三颈园底烧瓶中把片状氢氧化钾(40g，含量85%)溶于500ml水中(温度会升至50℃)，加入化合物A(100g)，使悬浮液保持在50℃，1-2小时之后，沉淀消失，PH降低至11。透明溶液说明反应完成，这可用TLC确证。将温度调至20℃，并用浓盐酸(大约60ml)将PH调至2.0，沉淀出化合物B。将沉淀在20℃搅拌1小时，抽滤收集，用水洗涤(4×250ml)，在40℃干燥(盘式或流动床)至最后的水含量为7-10%。将所得粗产品悬浮于异丙醇(400ml)，加热回流3小时，冷却至20℃，抽滤收集，用异丙醇(3×50ml)洗涤，在40℃真空干燥，得到71g化合物B，其最终水含量小于0.3%。
C.(Z)-2-氨基-α-〔(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕-4-噻唑乙酸2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯甲磺酸盐在一升烧瓶中把化合物B(109.2g)加入到二甲基甲酰胺(500ml)中，在旋转蒸发器上蒸出300ml二甲基甲酰胺。在50℃加入三甲基氯甲硅烷(70ml)并搅拌15分钟。真空去除过剩的三甲基氯甲硅烷，把剩下的溶液加入到配备有温度计、磁力搅拌棒和分液漏斗的一升三颈烧瓶中，然后在冰/氯化钠浴中将溶液冷却至-5℃。在搅拌下加入50g N-羟基琥珀酰亚胺并继续搅拌3分钟。
在搅拌下通过滴液漏斗加入溶于乙酸乙酯(450ml)的二环己基碳化二亚胺(95g)，滴加速度(用45-60分钟)是使温度不超过5℃(需要外部冷却)。在0℃下继续搅拌二个多小时，TLC表明反应已完成。在0℃下用1分钟时间通过滴液漏斗加入三乙胺(30g)，滤出沉淀，滤饼用4∶1的乙酸乙酯/二甲基甲酰胺(200ml)和乙酸乙酯(100ml)洗涤，将母液冷却至5℃。加入甲醇(20ml)，接着用5分钟时间加入甲磺酸(36ml)，在≤10℃下搅拌10分钟。加入乙酸乙酯(300ml)，同时在5℃下搅拌20分钟。然后过滤混合物，用乙酸乙酯(200ml)洗涤，并在25℃真空干燥生成185.0g(78.3%)的化合物C。在另一次试验中，用54.6g化合物B，得到95.0g(80.5%)化合物C。
D.(2S-反式)-2-甲基-4-氧代-3-〔〔(苯甲氧基)羰基〕氨基〕-1-氮杂环丁烷磺酸单钠盐把2，6-二甲基吡啶(8.4ml)溶于二氯甲烷(252ml)中并冷却至-20℃。用大约70分钟时间缓慢加入氯磺酸(22.4ml)，使温度保持在低于-10℃。该溶液在-10℃搁置30分钟后，在-10℃边搅拌边加入N-〔(苯甲氧基)羰基〕-L-苏氨酸酰胺甲磺酸酯(30.0g)，直到用HPLC和TLC(8∶2-乙酸乙酯-甲醇，Merck硅胶)确定反应已经完全为止。
然后把反应混合物加入200ml冰水中，同时使温度保持在低于5℃，生成黄褐色乳液。用氢氧化钠(大约190-200ml)调节pH至大约8.3，同时冷却以限定温度只提高大约4℃。相分离，水相用二氯甲烷(112ml)再萃取。然后将水相加热至并维持在35-40℃，以及PH值为8.0(9.5ml 5N氢氧化钠)直到反应完成(如上文所叙HPLC、TLC)。而后在减压(大约400mbar)下于40℃汽提溶剂二氯甲烷大约30分钟。2小时后，将溶液冷却至5℃并搅拌30分钟。抽滤收集所得沉淀，用冰水(2×20ml)洗涤，干燥后得到27.25g化合物D。
E.〔(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸内盐在一配备有机械搅拌器、进气管、PH电极的21三颈园底烧瓶中，把150.0g部分D的钠盐悬浮于1400ml甲醇/水(1∶1)之中，用氮气冲洗烧瓶，加入钯-碳(30.0g)并用强的氢气流通过混合物，在pH7.0时TLC指出反应完成。用Diacel 抽滤过滤该溶液，滤饼用100ml甲醇/水(1∶1)洗涤。
F.〔2S-〔2α，3β(Z)〕〕-3-〔〔(2-氨基-4-噻唑基)-〔(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基〕乙酰基〕-氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸将E部分的滤液转移至一配备有机械搅拌器、PH电极、温度计和滴液漏斗的4升烧杯中，把温度调至0℃，并用三乙胺把PH调至8.0。把化合物C(225.5g)分批加入，用三乙胺使pH值保持在8.0-8.5。在TLC确认反应完成后，用浓盐酸调节pH至4.3。加入Diacel (10g)并搅拌10分钟，过滤去除Diacel，滤饼用100ml甲醇/水(1∶1)洗涤。在≤10℃下用浓盐酸把滤液尽快地酸化至pH1.3。在溶液中加入晶种并停止搅拌10分钟，然后把溶液冷却至0℃，搅拌30分钟。过滤收集沉淀，滤饼用冷甲醇/水(2×100ml)洗涤，真空干燥产物直到水含量达到大约12%。产量174.2g(90.0%)。
权利要求
1.制备下式产物的方法
该方法包括(a)使下式的作用物
或其酸或胺的盐，通过用碱进行处理，与下式的β-内酰胺
或其盐或内盐进行反应；和(b)回收由此形成的产物；其中R1是氢或1-4个碳的烷氧基；R2是氢或烷基；R3是氢、烷基或
以及R4是氢、
或R3和R4一起为
R5和R6相同或不同，各自是氢或烷基，或者R5和R6和与它们相连接的碳原子一起为环烷基；R7是
或
，其中
是其环上至少含有一个氮原子的4、5、6或7节杂环，或者是与苯基或取代苯基环相稠合的此类基团；
中的一个或是二个为氢或阳离子；以及X1是-OH、-OAc、-Br、-Cl或
。
2.制备下式产物的方法，
该方法包括(a)使下式的二酸
与烷基卤代甲硅烷反应生成下式被保护了的化合物
(b)使上述被保护了的化合物与偶合剂及下式的羟基化合物HO
进行反应;(c)用低级醇使上述保护了的化合物脱保护，生成下式的单酸
(d)通过用碱处理，使上述单酸或其酸或胺的盐与下式的β-内酰胺
或其盐或内盐进行反应生成产物;其中R1是氢或1-4个碳的烷氧基;R2是氢或烷基;R3是氢、烷基或
以及R4是氢、
或R3和R4一起为
R5和R6相同或不同，各自是氢或烷基，或者R5和R6与和其相连接的碳原子一起为环烷基;
是在其环上至少有一个氮原子的4、5、6或7节杂环，或者是与苯基或取代苯基环相稠合的此类基团;PrO1是烷基甲硅烷基;
中的一个或者二个是氢或阳离子;以及X1是-OH、-OAc、-Br、-Cl或
。
3.根据权利要求2的方法，其中的二酸是由下述方法制备的在水或醇溶剂中用碱的水溶液处理，使下式的二酯皂化
其中R9是低级烷基，R10是低级烷基、苯基(低级烷基)、二苯基(低级烷基)或取代的苯基(低级烷基)。
4.制备下式产物的方法
该方法包括(a)通过用碱处理，使式
的第一化合物与下式的第二化合物
进行反应，生成下式被保护了的酯
(b)用烷基磺酸处理使上述保护了的酯脱保护生成下式的酸
(c)通过用碱处理使上述酸或其酸或胺的盐与下式的β-内酰胺或其盐或内盐
进行反应生成产物;其中R1是氢或1-4个碳的烷氧基;R2是氢或烷基;R3是氢、烷基或
和R4是
，或者R3和R4一起是
是在环上至少有一个氮原子的4、5、6或7节杂环，或者是与苯基或取代苯基环稠合的此类基团;R8是烷基磺酰基;PrO2是保护基团;
中的一个或两个是氢或阳离子;以及X1是-OH、-OAc、-Br、-Cl或
。
5.根据权利要求1的方法，其中R1是氢;R2和R3中的一个是氢，另一个是甲基;R4是
；R5和R6是甲基;以及
是氢或阳离子。
6.根据权利要求2的方法，其中R1是氢;R2和R3中的一个是氢，另一个是甲基;R4是
;R5和R6是甲基;以及
是氢或阳离子。
7.根据权利要求4的方法，其中R1是氢;R2和R3中一个是氢，另一个是甲基;R4是
;R5和R6是甲基;以及
是氢或阳离子。
8.根据权利要求1的方法，其中R1、R5和R6是氢;R2和R3是甲基;R4是
;以及
是氢或阳离子。
9.根据权利要求2的方法，其中R1、R5和R6是氢;R2和R3是甲基;R4是
;以及
是氢或阳离子。
10.根据权利要求4的方法，其中R1、R5和R6是氢;R2和R3是甲基;R4是
;以及
是氢或阳离子。
11.根据权利要求1的方法，其中R1和R2是氢;R3和R4一起是
R5和R6是甲基;以及X1是-OH、-OAc、-Br、-Cl或
。
12.根据权利要求2的方法，其中R1和R2是氢;R3和R4一起是
R5和R6是甲基;以及X1是-OH、-OAc、-Br、-Cl或
。
13.根据权利要求4的方法，其中R1和R2是氢;R3和R4一起是
R5和R6是甲基;以及X1是-OH、-OAc、-Br、-Cl或
。
14.根据权利要求1的方法;其中R1、R2、R5和R6是氢;以及R3和R4一起是
15.根据权利要求2的方法，其中R1、R2、R5和R6是氢;以及R3和R4一起是
16.根据权利要求4的方法，其中R1、R2、R5和R6是氢;以及R3和R4一起是
17.根据权利要求1的方法，其中R1和R2是氢;R3是
R4是
R5和R6是氢;以及
是氢或钠。
18.根据权利要求2的方法，其中R1和R2是氢;R3是
R4是
R5和R6是氢;以及
是氢或钠。
19.根据权利要求4的方法，其中R1和R2是氢;R3是
R4是
R5和R6是氢;以及
是氢或钠。
20.根据权利要求1的方法;其中R7是
21.根据权利要求2的方法，其中
是
22.根据权利要求4的方法，其中
是
23.根据权利要求1的方法，其中用来处理作用物的碱是三乙胺。
24.根据权利要求2的方法，其中用来处理单酸的碱是三乙胺。
25.根据权利要求4的方法，其中用来处理酸的碱是三乙胺。
26.根据权利要求2的方法，其中烷基卤代甲硅烷是三甲基氯代甲硅烷。
27.根据权利要求4的方法，其中烷基磺酸是甲磺酸。
28.根据权利要求4的方法，其中R8是甲基磺酰基。
29.根据权利要求1的方法，其中β-内酰胺是与作用物的甲磺酸-胺盐进行反应。
30.根据权利要求2的方法，其中β-内酰胺是与作用物的甲磺酸-胺盐进行反应。
31.根据权利要求4的方法，其中β-内酰胺是与作用物的甲磺酸-胺盐进行反应。
32.根据权利要求1的方法，其中β-内酰胺是与作用物的三乙胺-酸盐进行反应。
33.根据权利要求2的方法，其中β-内酰胺是与作用物的三乙胺-酸盐进行反应。
34.根据权利要求4的方法，其中β-内酰胺是与作用物的三乙胺-酸盐进行反应。
35.下式化合物或其酸或胺的盐，
其中R5和R6相同或不同，各自是氢或烷基，或者R5和R6和与它们相连接的碳原子一起表示环烷基;以及R7是
或
，以及
是其环上至少含有一个氮原子的4、5、6或7节的杂环，或者是与苯基或取代苯基环稠合的此类基团。
36.根据权利要求35的化合物，其中R5和R6各自独立地是氢或甲基;以及R7是
37.权利要求35化合物的甲磺酸-胺盐。
38.权利要求35化合物的三乙胺-酸盐。
39.根据权利要求1的方法，其中β-内酰胺用下述方法制备，该方法包括(a)在有机溶剂中，使下式的作用物
(其中Z是苄氧羰基，R2′是烷基、芳基、芳烷基或烷芳基)与卤代磺酸-吡啶配合物进行反应;(b)使进行了上述反应的作用物在水溶液中与选自碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的碱进行反应，生成其中R2和R3之一为氢。R4为
的β-内酰胺。
40.根据权利要求39的方法，其中的卤代磺酸-吡啶配合物是2，6-二甲基吡啶和氯代磺酸的配合物。
41.根据权利要求39的方法，其中的碱是氢氧化钠。
全文摘要
本发明公开了制备下式(I)化合物的方法，
文档编号C07D277/40GK1058593SQ91105309
公开日1992年2月12日 申请日期1991年6月29日 优先权日1990年6月29日
发明者T·登策尔, C·M·奇马卢斯蒂, J·辛格, R·H·米勒 申请人:E·R·斯奎布父子公司