一种尼扎替丁药物中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种尼扎替丁药物中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 尼扎替丁药物适用于预防和缓解因膳食引发的发作性烧心和胃食管反流性疾病 (GERD)以及因 GERD出现的烧心（灼热感，heartburn)等症状;治疗内镜诊断的食道炎(包括 糜烂和溃疡性食道炎）、良性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡以及十二指肠溃疡愈合后的维持 治疗。为H2受体阻断剂。动物试验表明，对由组胺、胃泌素和事物等刺激引起的胃酸分泌的 抑制作用比西咪替丁强8.9倍，其抗溃疡作用比西咪替丁强3-4倍，而与雷尼替丁相似。临 床研究证明，本品能显著抑制夜间胃酸分泌达12小时。健康受试者1次口服本品300mg，抑制 夜间胃酸分泌平均为90%，10小时后胃酸分泌仍然减少52%。口服本品75-300mg并不影响 胃分泌物中胃蛋白酶的活性，胃蛋白酶总分泌量的减少与胃分泌物体积的减少成比例。本 品对基础血清胃泌素或食物引起的高胃泌素血症几无作用；在给予本品后12小时摄食，未 见胃泌素分泌反跳。本品无抗雄性激素作用。口服本品后，绝对生物利用度超过90%，给药 150mg或300mg，Cmax为700~1800yg/L和 1400-3600yg/L，t max为0 · 5-5小时，给药后12小 时血药浓度低于 lOyg/L;tl/20 为 1-2 小时，Vd 为 0.8-1.5171^，(^为40-601711，口服15011^ 时AUC为314.6(yg · h)/ml。由于本品半衰期短，清楚迅速，肾功能正常的个体一般不发生蓄 积。本品口服剂量的90%以上在12小时内随尿排泄，少于6%的剂量随粪排泄，约60%的口 服剂量以原型排泄;经肾小管主动分泌而排泄，CLr为500ml/min，中至中度肾功能障碍明显 延长半衰期并降低清除率。血浆蛋白结合率约为35%。本品与茶碱，利眠宁、氯羟去甲安定、 利多卡因、苯妥英和华法令无药物间相互作用。由于本品不抑制细胞色素 P-450药物代谢酶 系统，故不会发生肝药代谢抑制所产生的药物相互作用。患者每天服用大剂量阿斯匹林 (3900mg)，同时口服本品150mg，每日两次，则出现患者血清水杨酸盐浓度升高。尼扎替丁竞 争性与组胺H2受体结合，可逆性抑制受体功能的发挥，特别是作用于分泌胃酸的胃壁细胞 上的H2受体，阻断胃酸形成并使基础胃酸降低，亦可抑制食物和化学刺激所致的胃酸分泌。 2_二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑作为尼扎替丁药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物 合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种尼扎替丁药物中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑 的合成方法，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入2-二甲氨基甲 基-4-氯甲基-4-氨基噻唑啉0.063mol，环己烷310ml，氯化亚锡0.92mol，邻硝基甲苯溶液 0.16-0.19mol，控制搅拌速度150-190rpm，溶液温度控制在10-15°C，反应20-25h，然后 升温至60-65°C，继续反应4 一 5h，降低溶液温度至20-25°C，析出固体，过滤，盐溶液洗涤， 乙臆洗涤，脱水剂脱水，在二乙胺中重结晶，得晶体二甲氨基甲基-4_氯甲基噻唑（1);其 中，步骤（i)所述的环己烷质量分数为60-65%，步骤（i)所述的邻硝基甲苯溶液质量分数 为30-35%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的乙腈质 量分数为70-75%，步骤（i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、五氧化二磷中的任意一种，步骤 (i)所述的三乙胺质量分数为80-85%。
[0004] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0008] -种尼扎替丁药物中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方法
[0009] 实例 1:
[0010] 在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基 噻唑啉0.063mol，质量分数为60 %环己烷310ml，氯化亚锡0.92mol，质量分数为30%邻硝基 甲苯溶液0.16mol，控制搅拌速度150rpm，溶液温度控制在10°C，反应20h，然后升温至60°C， 继续反应4h，降低溶液温度至20°C，析出固体，过滤，溴化钠溶液洗涤，质量分数为70 %乙腈 洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为80%三乙胺中重结晶，得晶体2-二甲氨基甲基-4-氯 甲基噻唑9.07g，收率75 %。
[0011] 实例2:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基 噻唑啉0.063mol，质量分数为62 %环己烷310ml，氯化亚锡0.92mol，质量分数为32%邻硝基 甲苯溶液0.17mol，控制搅拌速度170rpm，溶液温度控制在12°C，反应22h，然后升温至62°C， 继续反应4h，降低溶液温度至22°C，析出固体，过滤，硫酸钾溶液洗涤，质量分数为72 %乙腈 洗涤，五氧化二磷脱水，在质量分数为82%三乙胺中重结晶，得晶体2-二甲氨基甲基-4-氯 甲基噻唑9.80g，收率81 %。
[0013] 实例3:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基 噻唑啉0.063mol，质量分数为65 %环己烷310ml，氯化亚锡0.92mol，质量分数为35%邻硝基 甲苯溶液0.19mol，控制搅拌速度190rpm，溶液温度控制在15°C，反应25h，然后升温至65°C， 继续反应5h，降低溶液温度至25°C，析出固体，过滤，溴化钠溶液洗涤，质量分数为75 %乙腈 洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为85%三乙胺中重结晶，得晶体2-二甲氨基甲基-4-氯 甲基噻唑10.40g，收率86%。
【主权项】
1. 一种尼扎替丁药物中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方法，其特征在于， 包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基噻 P坐啉0 · 06 3mo 1，环己烧31 Om 1，氯化亚锡0 · 9 2mo 1，邻硝基甲苯溶液0 · 16-0 · 19mo 1，控制搅拌 速度150-190rpm，溶液温度控制在10-15°C，反应20-25h，然后升温至60-65°C，继续反 应4一5h，降低溶液温度至20--25°C，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，脱水剂脱水， 在三乙胺中重结晶，得晶体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑（1);其中，步骤（i)所述的环己 烷质量分数为60-65 %，步骤（i)所述的邻硝基甲苯溶液质量分数为30-35 %，步骤（i)所 述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种尼扎替丁药物中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为70-75%。3. 根据权利要求1所述一种尼扎替丁药物中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、五氧化二磷中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种尼扎替丁药物中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的三乙胺质量分数为80-85%。
【专利摘要】一种尼扎替丁药物中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基噻唑啉0.063mol,环己烷310ml,氯化亚锡0.92mol,邻硝基甲苯溶液0.16—0.19mol,控制搅拌速度150—190rpm,溶液温度控制在10--15℃，反应20—25h,然后升温至60--65℃，继续反应4—5h,降低溶液温度至20--25℃，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，脱水剂脱水，在三乙胺中重结晶，得晶体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D277/28
【公开号】CN105503769
【申请号】CN201510996516
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日