2-(2-氨基噻唑-4-基)-n-(2-氧基氮杂环丁-3-基)乙酰胺的合成方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，主要涉及一种头孢替安工艺杂质：2?(2?氨基噻唑?4?基)?N?(2?氧基氮杂环丁?3?基)乙酰胺的合成方法。本发明所述方法是以头孢替安为原料，溶解在溶剂中，在双氧水存在下，在碱性溶液中反应，调pH至弱酸性，过滤，洗涤，得到2?(2?氨基噻唑?4?基)?N?(2?氧基氮杂环丁?3?基)乙酰胺杂质，反应式如下：通过采用上述技术，本发明具有反应选择性好，合成操作简便，反应条件温和，易于纯化操作，收率高，纯度高，可作为头孢替安质量控制的必需品或应用于头孢替安杂质对照品研究等特点。
【专利说明】
2- (2-氨基噻唑-4-基)-N- (2-氧基氮杂环丁-3-基)乙酰胺的 合成方法
技术领域
[0001 ]本发明属于医药技术领域，主要涉及一种头孢替安工艺杂质：2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2-氧基氮杂环丁-3-基）乙酰胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头孢替安，又名（6R-反式)-7-[ [ (2-氨基-4-噻唑基）乙酰基]氨基]-3-[ [ [1-[ (2-(二甲氨基）乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。其结构式为：
[0004] 头孢替安最早由日本武田药品工业株式会社研制开发，制品为二盐酸盐，并加有 一定量的无水碳酸钠。常用其二盐酸盐，为白色或微黄色粉末;略有特异臭;加水即泡腾溶 解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。
[0005] 由于药物杂质在药物工艺研究，优化及质量控制方面非常重要，因而头孢替安工 艺杂质的研究也非常必要。
[0006] 通过查阅文献发现目前还没有文献报道过头孢替安工艺杂质2_(2_氨基噻唑-4-基)_N_( 2-氧基氮杂环丁 _3_基）乙酰胺的制备。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明首次公开了一种头孢替安工艺杂质2_(2_氨基噻唑-4-基)-N-(2-氧基氮杂环丁-3-基）乙酰胺的合成方法。
[0008] 本发明所述方法是以头孢替安为原料，溶解在溶剂中，在双氧水存在下，在碱性溶 液中反应，调pH至弱酸性，过滤，洗涤，得到2-(2_氨基噻唑-4-基)-N-(2-氧基氮杂环丁-3-基）乙酰胺杂质，反应式如下：
[0010]本发明首次公开了一种头孢替安工艺杂质2-(2_氨基噻挫-4-基)-N-(2-氧基氮杂 环丁-3-基）乙酰胺的合成方法。本发明以头孢替安为原料，溶解在溶剂中，在双氧水存在 下，在碱性溶液中反应，调pH至弱酸性，过滤，洗涤，得到2- (2-氨基噻唑-4-基)-N-( 2-氧基 氮杂环丁-3-基）乙酰胺杂质。
[0011]优选的，在反应过程中加入双氧水。
[0012]优选的，该反应所用碱为32%浓氨水，三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢 钾，氢氧化钠，氢氧化钾中的任意一种。优选32 %浓氨水。
[0013]优选的，该反应所用溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，水中的任意一种。优选水。
[0014] 优选的，孢替安和水的摩尔当量比为1:110。
[0015] 优选的，头孢替安和双氧水的摩尔当量比为1:17。
[0016] 优选的，头孢替安和32%浓氨水的摩尔当量比为1:13。
[0017] 优选的，头孢替安:溶剂:双氧水:碱的摩尔当量比为1:100~200:10~20:10~20。 优选 1:110:17:13。
[0018]优选的，该方法反应温度范围为0~60°C。优选25°C。
[0019]优选的，该方法反应时间为3~12h。优选6h。
[0020] 通过采用上述技术，本发明具有反应选择性好，合成操作简便，反应条件温和，易 于纯化操作，收率高，纯度高，可作为头孢替安质量控制的必需品或应用于头孢替安杂质对 照品研究等特点。
【具体实施方式】
[0021] 下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是 旨在限定本发明的保护范围。
[0022] 实施例1
[0023] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml (1.7mol)，32%浓氨水50ml (1.3mol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5.8，析出浅 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物19.4g，收率86 %，液相 纯度99.8%</H-匪R(DMS〇-d6) :8.40(s，lH)，7.11(t，J=llHz，lH)，6.85(s，2H)，6.29(s， 1H)，5.72(d，J=10Hz，2H)，3.35(s，2H) .13C-匪R(DMS〇-d6): 171.6,169.1,169.0,150.8， 104.3,55.4,40.1,33.1.LC-MS[M+H]+:227.1.
[0024] HPLC检测条件如下：
[0025] 柱子:CAPCELL PAK ACR-C18液相色谱柱，内径4.6111111，长度25〇11，颗粒直径5_。柱 温:35°C。检测波长:254nm。流速：lml/min。流动相:磷酸盐缓冲液(使用0 ? 05mol/L的磷酸氢 二钠和0.05mol/L的磷酸二氢钾配制，并将pH调至7.6-7.8(体积比例约4:1))作为洗脱液A， 乙腈作为洗脱液B。
[0026] 实施例2
[0027] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml (1.7mol)，三乙胺180ml (1.3mol)，25°C反应6h，用1N浓盐酸调pH至5.8，析出浅黄 色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物2.9g，收率13%，液相纯度 95.5%〇
[0028] 实施例3
[0029] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml(1 ? 7mol)，碳酸钠137? 8g(l ? 3mol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5? 8，析出黄色 固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得黄色目标产物1. lg，收率5 %，液相纯度 94.1%〇
[0030] 实施例4
[0031] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml(1.7mol)，氢氧化钠52g(l.3mol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5.8，只能通过 高效液相监测发现反应液含少量目标产物。
[0032]通过比较实施例1和实施例2、实施例3、实施例4,和三乙胺，碳酸钠，氢氧化钠相 比，32 %浓氨水的反应收率最高。
[0033] 实施例5
[0034] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入甲醇446ml(llmol)， 双氧水50ml (1 ? 7mol)，32%浓氨水50ml (1 ? 3mol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5 ? 8，析出 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得黄色目标产物1.6g，收率7%，液相纯度 92.8%〇
[0035] 实施例6
[0036] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入丙酮818ml(llmol)， 双氧水50ml (1 ? 7mol)，32%浓氨水50ml (1 ? 3mol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5 ? 8，析出 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得黄色目标产物0.5g，收率2%，液相纯度 88.1%〇
[0037] 通过比较实施例1和实施例5、实施例6，和甲醇、丙酮相比，水作为溶剂的反应收率 最尚。
[0038] 实施例7
[0039] 将头孢替安52 ? 5g(0 ? lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水182ml (10mol)，双 氧水50ml (1.7mol)，32%浓氨水50ml (1.3mol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5.8，析出浅 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物18.8g，收率83 %，液相 纯度99.8%。
[0040] 实施例8
[0041 ] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水364ml(20mol)，双 氧水50ml (1.7mol)，32%浓氨水50ml (1.3mol)，25°C反应6h，用1N浓盐酸调pH至5.8，析出浅 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物18.3g，收率81 %，液相 纯度99.8%。
[0042] 通过比较实施例1和实施例7、实施例8,头孢替安和水的摩尔当量比为1:110时反 应效果最好。
[0043] 实施例9
[0044] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水29 ? 4ml (1 ? 0mo 1)，32%浓氨水50ml (1 ? 3mol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5 ? 8，析出 浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物14.9g，收率66 %，液 相纯度99.5%。
[0045] 实施例10
[0046] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水59ml (2. Omol)，32 %浓氨水50ml (1.3mol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5.8，析出浅 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物19. Og，收率84 %，液相 纯度99.7%。
[0047] 实施例11
[0048] 将头孢替安52 ? 5g(0 ? lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml (1 lmol)， 32%浓氨水50ml (1.3mol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5.8，只能通过高效液相监测发 现反应液含少量目标产物。
[0049] 通过比较实施例1和实施例9、实施例10、实施例11，我们发现双氧水能明显提高反 应收率，头孢替安和双氧水的摩尔当量比为1:17时反应效果最好。
[0050] 实施例12
[0051 ] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml (1.7mol)，32%浓氨水38ml (1. Omol)，25°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5.8，析出浅 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物18. lg，收率80 %，液相 纯度99.8%。
[0052] 实施例13
[0053] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml (1.7mol)，32 %浓氨水77ml (2. Omol)，25°C反应6h，用1N浓盐酸调pH至5.8，析出浅 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物18.3g，收率81 %，液相 纯度99.5%。
[0054]通过比较实施例1和实施例12、实施例13,我们发现头孢替安和32%浓氨水的摩尔 当量比为1:13时反应效果最好。
[0055] 综上，本发明优选头孢替安:溶剂:双氧水:碱的摩尔当量比为1:110:17:13。
[0056] 实施例14
[0057] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml (1 ? 7mol)，32%浓氨水50ml (1 ? 3mol)，0°C反应6h，用1N浓盐酸调pH至5 ? 8，析出浅 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物12.7g，收率56 %，液相 纯度99.8%。
[0058] 实施例15
[0059] 将头孢替安52.5g(0. lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml (1.7mol)，32%浓氨水50ml (1.3mol)，60°C反应6h，用IN浓盐酸调pH至5.8，析出浅 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物7.2g，收率32%，液相纯 度 99.1%。
[0060]通过比较实施例1和实施例14、实施例15,我们发现反应温度为25°C时反应效果最 好。
[0061 ] 实施例16
[0062] 将头孢替安52? 5g(0? lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml (1.7mol)，32%浓氨水50ml (1.3mol)，25°C反应3h，用IN浓盐酸调pH至5.8，析出浅 黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物18.0g，收率80 %，液相 纯度99.8%。
[0063] 实施例17
[0064] 将头孢替安52? 5g(0? lmol)加入500ml单颈少瓶中，依次加入水200ml(llmol)，双 氧水50ml (1 ? 7mol)，32 %浓氨水50ml (1 ? 3mol)，25°C反应12h，用IN浓盐酸调pH至5 ? 8，析出 浅黄色固体，过滤，滤渣依次用水洗和少量丙酮洗，得浅黄色目标产物18.5g，收率82 %，液 相纯度99.8%。
[0065]通过比较实施例1和实施例16、实施例17,我们发现反应时间为6h时反应效果最 好。
[0066]在阅读了本方法的说明后，本领域技术人员可以对本发明作出各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定范围。
【主权项】
1.2-( 2-氨基噻唑-4-基)-N-( 2-氧基氮杂环丁-3-基）乙酰胺的合成方法，其特征在于： 以头孢替安为原料，溶解在溶剂中，在双氧水存在下，在碱性溶液中反应，调pH至弱酸性，过 滤，洗涤，得到2-(2_氨基噻唑_4_基)-N_(2-氧基氮杂环丁 _3_基）乙酰胺。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:在反应过程中加入双氧水。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述碱性溶液为32 %浓氨水，三乙胺， 碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾中的任意一种。4. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于:所述碱性溶液为32 %浓氨水。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:该反应所用溶剂为甲醇，乙醇，丙酮， 水中的任意一种。6. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于:该反应所用溶剂为水。7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:头孢替安：溶剂:双氧水:碱的摩尔当 量比为 1:100 ~200:10 ~20:10 ~20。8. 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于:头孢替安：溶剂:双氧水:碱的摩尔当 量比为 1:110:17:13。9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:该方法反应温度范围为0~60°C。10. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:该方法反应时间为3~12h。
【文档编号】C07D417/12GK105968106SQ201610312720
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】叶天健, 陈鑫, 陈识峰, 蔡翔, 金彬书
【申请人】浙江永宁药业股份有限公司