用于治疗病毒性疾病的杂环基氨甲酰的制作方法
【专利说明】用于治疗病毒性疾病的杂环基氨甲醜
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本专利申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2012年8月31日提交的美国临时申请 号61/695869,和2013年3月13日提交的临时申请号61/779595的优先权权益。在参考申 请中阐释的公开内容通过引用W它们的整体并入本文。
[000引序列表
[0004] 本申请包含W ASCn格式经EFS-Web已提交的序列表并且通过参考W其整体并入 本文。2013年8月29日创建的所述ASCII副本命名为701867_WQ_ST25. txt并且大小为 4, 573字节。
技术领域
[0005] 本文所述发明设及取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和它们用于治疗病毒性疾病的方法。 病毒性疾病包括丙肝病毒、HIV、BVDV和冠状病毒感染。
[0006] 发明背景
[0007] 丙肝（HCV)属于正义、单链RNA病毒的黄病毒科。HCV基因组编码约3000个氨 基酸残基的多蛋白，其加工成结构蛋白和非结构蛋白。HCV感染是显著的全球健康问题； 世界卫生组织估计超过170百万人携带HCV感染，其可最终导致慢性肝炎、肝硬化和肝细 胞癌。已经报道那些并发症仅在美国就造成每年约10, 000-20, 000例死亡，并且HCV是晚 期肝病的主要原因并且是肝移植的主要根本原因。对于HCV感染，目前的疗法依赖于干 扰素-a (IFN)和病毒挫的组合。据报道，该治疗方案造成非期望的副作用，比如白细胞 减少、血小板减少和溶血性贫血，增加的不利条件是仅仅约50%的患者实现持续的病毒响 应。最近，新的蛋白酶抑制剂药物，即Vedex的特拉匹韦（telaprevir)和Merck的波普 瑞韦化OC巧revir)，添加至病毒挫和IFN组合，发现其每种都缩短治疗时间并且显著增加 实现持续病毒响应的患者的百分数。但是，病毒挫和IFN毒性的问题是仍是重大的阻碍。 (见，例如，Hanazaki'Qirr. Med. Qiem. ;Anti_Infect. Agents 2003,2,103 ;Lauer&Wa化er， N. Engl. J, Med. 2001，345,41 ;Gordon&. Keller, J. Med. Chem. 2005,48,1 ;Tan 等，Nat. 民ev.Drug Discovery 2002,1，867 ;Idno&Bellobuono，Curr.Pharm.Des. 2002,8,959 ;Di Bisceglie 等，H邱atology 2002,35,224;Samuel，Clin. Microbiol. Rev. 2001，14,778; Klibanov 等，2011，Pharmacotherapy 31，951 ;Kwo&Zhao 2011，Clink Liver Dis. 15, 537 ; 上述公开，和本文引用的每篇另外的公开通过引用并入本文）。因此，非常需要更有效的和 较少毒性的抗HCV疗法。
[000引正义、单链RNA病毒的黄病毒科的另一成员是牛病毒性腹泻病毒炬VDV)。感染该 病毒造成牛和其他反当动物W及猪中严重的粘膜疾病。BVDV牛感染的特点在于鼻子、口和 胃肠粘膜溃瘍，其造成持续的唾液分泌、鼻涕、咳嗽和/或腹泻。结果，在动物间快速传播病 毒。该病毒也造成还未降生的小牛永久性感染，或遭受生长迟缓和/或显示严重的神经学 崎形。尽管因为某些感染仍未诊断或损失未被识别为是由于该病毒，而难W精确评估经济 影响水平，但是BVDV的经济影响是相当大的。（见，例如，BuCkwo 1 d等，Ant i V i rU S Re S earch 2003,60，1 ;Finkielsztein 等，2010，Qi;rrent Medicinal Qiemistry 17,2933)。该黄病毒 科疾病的其他成员包括西巧罗病毒和登革热。因此有效的疗法用于降低BDVD、西巧罗病毒 和登革热的经济影响。
[0009] 获得性免疫缺陷综合症（AID巧（1)是由称为人免疫缺陷病毒化IV)的逆转录病 毒造成的疾病，人免疫缺陷病毒属于逆转录病毒和慢病毒科。该病况造成免疫系统逐渐下 降并且使得感染HIV的个体容易遭受机会性感染和肿瘤形成，其最终导致死亡。为了减轻 该些毁灭性疾病，药学团体提出了积极的抗逆转录病毒疗法。其设及HIV蛋白酶和逆转录 酶抑制剂药物的混合物（cocktail)。该疗法使得许多感染HIV的个体的一般健康和生活 质量显著改善。该恢复也与HIV相关的发病率和死亡率的显著下降有关。但是，HIV蛋白 酶和逆转录酶抑制剂药物混合物不治愈HIV感染患者，并且一旦停止治疗其也不预防AIDS 反弹。因此，取消该疗法的患者不能从该治疗获益。而且，对于相当比例的AIDS患者，该 治疗实现的结果远远小于最佳结果，因为该疗法不耐受、疗法副作用或感染抗药性HIV株。 为了克服该些局限性，需要另外有效的抗HIV药物，和尤其，较少毒性的抗HIV药物。（见， 例如，S巧kowitz 2001，N. Engl. J, Med. ：344,1764 ;Weiss 1993, Science 260，1273;Dybul 等 2002，Ann. Intern. Med. 137,381 ;Martinez-Picado 等 2000，Proc.P'Jatl. Acad. Sci. U.S. A. 97,10948。
[0010] RNA病毒的另一科是冠状病毒，其是属于冠状病毒科的的冠状病毒亚科 (Coronavirinae)的病毒种类。冠状病毒是具有正义RNA基因组和具有螺旋对称性核衣壳 的包膜病毒。冠状病毒主要感染哺乳动物和鸟类的上呼吸道和胃肠道。当前已知的四至五 种不同的冠状病毒株感染人。一种更熟知的人冠状病毒株是SARS-CoV，其造成严重的急性 呼吸综合症（SARS)。冠状病毒也报道为在人类中造成大量百分比的所有常见感冒。冠状病 毒也报道为造成肺炎，直接病毒肺炎或继发性细菌肺炎。最近，已经报道了在人类中的中东 呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV)、SARS样冠状病毒。冠状病毒也感染牲畜，比如小鸡。传 染性支气管炎病毒（IBV)是不仅仅祀向小鸡中的呼吸道而且也祀向泌尿生殖道的冠状病 毒。病毒可也传播至整个小鸡的不同器官。
[0011] 据报道，冠状病毒造成农场动物和家养的宠物中的一系列疾病，包括猪冠状病毒 (传染性胃肠炎冠状病毒，TGE)、牛冠状病毒，其每种导致幼小动物的腹泻，猫冠状病毒，比 如具有较小临床意义的猫肠道冠状病毒，和猫传染性腹膜炎（FIP)，其是高死亡率的疾病、 犬冠状病毒（CCoV)、小鼠肝炎病毒（MHV)和其他。因此，需要治疗冠状病毒的化合物、组合 物和疗法。
【发明内容】
[0012] 本文已经发现嗽晚和嗽嗦氨甲酷，包括本文所述的化合物，是活性抗病毒剂。尤 其，本文已经发现嗽晚和嗽嗦氨甲酷是活性抗HIV剂。本文也已经发现嗽晚和嗽嗦氨甲酷 是活性抗HCV剂。本文也已经发现嗽晚和嗽嗦氨甲酷有效抵抗黄病毒科病毒和相关的疾 病。本文也已经发现嗽晚和嗽嗦氨甲酷是活性抗BVDV剂。本文也已经发现嗽晚和嗽嗦氨 甲酷是活性抗西巧罗病毒剂。本文也已经发现嗽晚和嗽嗦氨甲酷是活性抗登革热病毒剂。 本文也已经发现嗽晚和嗽嗦氨甲酷是活性抗冠状病毒剂。
[0013] 在一种例证性实施方式中，本文所描述的是用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关 疾病的取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷。在另一实施方式中，本文所描述的是药学组合物，其包括 用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷。说明性地，组合物 包括一种或多种载体、稀释剂，或赋形剂，或其组合。
[0014] 在另一实施方式中，本文所描述的是治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的方法， 其中方法包括施用取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和/或包括取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷的药学 组合物。在另一实施方式中，本文所述的是一种或多种取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和/或包 括取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷的药学组合物在制造用于治疗具有HIV感染、AIDS和AIDS相 关疾病的患者或宿主动物中的用途。
[0015] 在另一例证性实施方式中，本文所描述的是用于治疗BVDV感染的取代的嗽晚和 嗽嗦氨甲酷。在另一实施方式中，本文所描述的是用于治疗BVDV感染的包括取代的嗽晚和 嗽嗦氨甲酷的药学组合物。说明性地，组合物包括一种或多种载体、稀释剂，或赋形剂，或其 组合。
[0016] 在另一实施方式中，本文所描述的是治疗BVDV感染的方法，其中方法包括施用取 代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和/或包括取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷的药学组合物。在另一实施方 式中，本文所述的是一种或多种取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和/或包括取代的嗽晚和嗽嗦氨 甲酷的药学组合物在制造用于治疗具有BVDV感染的患者或宿主动物的药物中的用途。
[0017] 在另一例证性实施方式中，本文所描述的是用于治疗西巧罗病毒性