N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物的新应用，具体是N-[5-(1，2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳 酰胺在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【背景技术】
[0002] 人感染禽流感，是由禽流感病毒引起的人类疾病。流感病毒一般可分为A型、B型 和C型，其中A型即通常所说的禽流感，对人及多种动物有致病力。A型流感病毒的抗原变 异性最强，常根据HA和NA抗原性的不同将其分为16个HA亚型（H1~H16)和9个NA亚型 (N1~N9)。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有E5N1、H7NpH7N2、H7N3、H7N7、H9N2和 H7N9亚型。其中，高致病性H5N1亚型于1997年在香港首次发现能直接感染人类，自2003年 7月以来，该病情呈现前所未有的暴发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造 成数百人感染及死亡，直接经济损失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H7N7型禽流 感并波及整个欧洲，人类感染者达83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。 2009年3月底，墨西哥暴发人感染H1N1型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织 于2010年2月26日发布的甲型H1N1流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226 例病人死于这场大流感。经过基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒 和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感病毒的混合毒株，而非单独一种 猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，截止2013年12 月26日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊148人，死亡43人。
[0003] 随着流感病毒的加速变异及不同亚型病毒在物种间重组概率的增加，流感作为 世界范围的季节性流行性传染性疾病，对人类健康的威胁正日益增加和严峻。神经氨酸 酶（NA)抑制剂是抗A型流感病毒的第一线药物。神经氨酸酶（NA)抑制剂有Zanamivir、 Oseltamivir和Peramivir等类型化合物，其中Oseltamivir应用广泛。但研究已发现 一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性，因此迫切需要研究新型抗A型流感病毒药。 中国专利描述了噻嗪类和鱼藤环丙酰胺作为抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用：（1) 4_叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪盐的制备方法与医药用途，中国发明专利， 21200910043678.7,2010.8.18 授权；（2)4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲 酸酯及其制备方法与应用，中国发明专利，21201010225483.7,2012.3.14授权 ；（3)4-烷 基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用，2011. 3. 30申请， ZL201110077574. 5,2013. 2. 27授权；（4)鱼藤环丙酰胺及其制备方法与应用，2011. 8. 9申 请，ZL201110226848. 2, 2013. 3. 20 授权。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供化学结构式I所示N-[5- (1，2,4_三唑-1-基）噻 唑-2-基]苯甲酰胺在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：
【主权项】
1. 化学结构式I所示的N-[5- (1，2,4_三唑-1-基)噻唑-2-基]苯甲酰胺在制备流 感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：
式中R选自4~(：2烷基、C3~C4直链或支链烷基；R1、!?5选自：氢、氘、甲基、乙基、甲氧 基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：氢、氘、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧 基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；R3选自：氢、氘、甲基、乙基、羟基、甲氧基、 乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或乙酰氨基。
2. 权利要求1所述的应用，其中式I所示的N-[5- (1，2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基] 苯甲酰胺选自下列化合物：
3.N-[5- (1，2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-呋喃甲酰胺在制备流感病毒神经氨酸 酶抑制剂中的应用：
【专利摘要】本发明涉及化学结构式I所示的N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯甲酰胺在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；R1、R5选自：氢、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4选自：氢、氘、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；R3选自：氢、氘、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或乙酰氨基。
【IPC分类】A61P31-16, C07D417-14, A61K31-427, C07D417-04
【公开号】CN104771399
【申请号】CN201410009358
【发明人】胡艾希, 戴明崇, 孙晓潇, 叶姣, 刘艾琳, 连雯雯
【申请人】湖南大学
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2014年1月9日