专利名称：3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶化合物、其作为mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途、以及它 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及3H-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶化合物，包含3H_[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶化合物的组合物，合成这些化合物的方法，以及治疗PI3K相关疾病的方 法。本发明还涉及治疗mTOR相关疾病的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇(下文缩写为"PI")为细胞膜中磷脂的一种。在最近几年已清楚 认识到PI也在细胞内信号转导中起到重要作用。本领域已充分认识到二磷酸PI(4，5) (PI (4，5) P2或PIP2)通过磷脂酶C降解为二酰基甘油和三磷酸肌醇(1，4，5)，以分别 诱导蛋白质激酶C的活化和细胞内钙动员[M.J.Berridge等人，Nature，312，315(1984)； Y.Nishizuka, Science, 225，1365(1984)]。在二十世纪八十年代晚期，发现磷脂酰肌醇_3激酶(“PI3K”)为磷酸化磷脂 酰肌醇的肌醇环的3位的酶[D.Whitman等人，Nature，332，664(1988)]。 当发现PI3K 时，最初认为其是单一酶。然而，最近澄清了存在多种PI3K亚型。PI3K的三个主要亚 型目前已基于它们的体外底物特异性识别了，且这三个指定为I类(a&b)、II类和III类 [B.Vanhaesebroeck, Trend in Biol.Sci.，22，267(1997)]。迄今为止Ia类PI3K亚型已进行了最广泛地研究。在Ia类亚型(subtype)中有三 个亚型(isoforms) (αβδ),其以催化的110-kDa亚单位和50_85kDa的调节亚单位的杂二
聚物存在。该调节亚单位包含在生长因子受体或衔接分子内结合至磷酸化的酪氨酸残基 的SH2域，从而将PI3K聚集在内部细胞膜。在内部细胞膜PI3K将PIP2转化为PIP3(磷 脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯)，该PIP3用于将下游效应子PDKl和Akt聚集在发生Akt 活化的内部细胞膜。活化的Akt介导多种效果，包括抑制凋亡，细胞周期进展，对胰岛 素信号传输的响应和细胞增殖。Ia类PI3K亚型也包含使得与活化的Ras结合的Ras结合 域(RBD)，其提供了 PI3K膜定位的另一机理。已显示生长因子受体的活化的、致瘤的 形式，Ras，甚至PI3K激酶，异常地升高PI3K/Akt/mTOR途径中的信号传输，导致细胞 转化。作为PI3K/Akt/mTOR信号传输途径的中心成分，PI3K(特别是Ia类α亚型)已 成为癌症药物研发中的主要治疗靶点。I 类 ΡΙ3Κ 的底物为 PI、PI(4)P 和 PI(4，5)Ρ2,且最优选 PI(4，5)Ρ2。因为它 们的活化机理和相关的调节亚单位，I类ΡΙ3Κ进一步分为两个组，Ia类和Ib类。Ib类 ΡΙ3Κ为ρΙΙΟγ，其通过与G蛋白偶 联受体的相互作用活化。ρΙΙΟγ和G蛋白偶联受体 之间的相互作用通过110、87和84kDa的调节亚单位介导。PI和PI⑷P为II类PI3K的已知底物；PI (4，5) P2不是该类的酶的底物。II类 PI3K包括PI3KC2a、C2i3和C2y亚型，其在C端包含C2域，表明其活性通过钙离子调节。III类PI3K的底物仅为PI。活化III类PI3K的机理还没有弄清楚。因为各亚型具有其各自的调节活性的机理，很可能活化机理取决于对各个类的PI3K特异的刺激。已报道化合物PI103(3-(4_(4-吗啉基)吡啶并[3，，2， 4，5]呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-基)苯酚)抑制ΡΙ3Κα和ΡΙ3Κγ以及mTOR酶，且IC5tl值分别为2、3、 和50-80nM。在癌症的人肿瘤异种移植模型中腹膜内给药小鼠该化合物证实了对抗 多种人肿瘤模型的活性，包括成胶质细胞瘤(PTENmill U87MG)，前列腺癌(PC3)， 乳腺癌(MDA-MB-468 和 MDA-MB-435)结肠癌(HCT 116)；和卵巢癌(SKOV3 禾口 IGROV-1) ； (Raynaud 等人，Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases，Cancer Res.200767 5840-5850)。已报道化合物ZSTK474(2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑-1-基)_4，6_ 二吗啉代_1， 3，5-三嗪)抑制ΡΙ3Κα但不抑制mTOR酶，且IC5tl值分别为16、4.6和> 10,OOOnM (Dexin Kong 禾口 Takao Yamori, ZSTK474is an ATP—competitive inhibitor of class I Phosphatidylinositide 3Kinases isoforms, Cancer Science，2007, 98 101638-1642)。 在 小鼠人异种移植癌症模型中以400mg/kg的剂量慢性口服给药ZSTK474，完全抑制非 小细胞肺癌(A549)、前列腺癌(PC-3)、和结肠癌(WiDr)的生长。(Yaguchi等人， Antitumor Activity of ZSTK474, a NewPhosphatidylinositide 3-Kinases Inhibitor, J.Natl. Cancer Inst.98 545-556)。已报道化合物NVP-BEZ-235 (2-甲基_2-(4_(3-甲基_2_氧代_8_(喹 啉-3-基)-2，3- 二氢-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉基)苯基)丙腈)抑制ΡΙ3Κα和 ΡΙ3Κγ以及mTOR酶，且IC5tl值为4、5和“纳摩尔”。在癌症的人肿瘤异种移植模型中 测试证实了对抗前列腺(prostrate) (PC-3)和成胶质细胞瘤(U_87)癌症的人肿瘤模型的活 性(Verheijen, J.C.禾口 Zask, Α., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drags Fut.2007, 32 (6) 537-547)。已报道化合物SF-1126(LY_294002的前药形式，其为2-(4-吗啉基)-8-苯 基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)为“pan-PI3K抑制剂”。其在前列腺癌、乳腺癌、卵巢 癌、肺癌、多发性骨髓瘤和脑癌的临床前小鼠癌症模型中有效。其在2007年四月开始 临床试验用于实体瘤子宫内膜癌、肾细胞癌、乳腺癌、激素顽固性前列腺癌和卵巢癌。 (Verheijen, J.C.和Zask, Α., Phosphatidylinositol 3-kinase (ΡΙ3Κ)inhibitors as anticancer drugs, Drags Fut.2007, 32 (6) 537-547)。Exelixis Inc. (So.San Francisco, CA)最近提交了 XL-147 (未知结构的选择性 pan-PI3K抑制剂)和XL-765 (未知结构的mTOR和PI3K的混合抑制剂)的INDs，报 道它们可用作抗癌剂。TargeGen的PI3K Y和δ的短效混合抑制剂，TG-100115，在 Ι/ΙΙ期试验中用于治疗心肌缺血-再灌注损伤后梗塞。Cerylid的抗凝血ΡΙ3Κβ抑制剂 CBL_1309(未知结构)已完成临床前毒理学研究。根据(Verheijen，J.C.和Zask，Α., Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors as anticancer drags, Drags Fut.2007, 32 (6) 537-547),尽管似乎清楚地是抑制α亚型对于ΡΙ3Κ抑制剂的抗肿瘤活性是必需的，但不清 楚是否特殊ΡΙ3Κ亚型的更加选择性的抑制剂可导致更少的不希望的生物作用。最近报道 非ΡΒΚαΙ类亚型(ΡΙ3Κβ、δ和γ)具有诱导细胞致癌转化的能力，表明非亚型-特异 的抑制剂可相对具体抑制剂提供增强的治疗能力。
对于其它相关的激酶的选择性也是开发PI3K抑制剂需要重要考虑的。尽管选择 性抑制剂是优选的以避免不希望的副作用，已报道抑制PI3K/Akt途径中的多重靶点(例 如，PI3Kci和mTOR[雷帕霉素的哺乳动物靶点])可导致更大的功效。可能地是脂质激 酶抑制剂可与蛋白质激酶抑制剂相当，因为非选择性抑制剂也可引进临床。雷帕霉素的哺乳动物靶点，mTOR，为细胞-信号传输蛋白质，其调节肿瘤细胞 对营养物和生长因子的响应，以及通过对血管内皮生长因子VEGF的作用控制肿瘤血液 供给。mTOR的抑制剂通过抑制mTOR的作用饿死癌细胞和缩减肿瘤。所有mTOR抑 制剂结合至mTOR激酶。这具有至少两种重要的作用。首先，mTOR为PI3K/Akt途径 的下游介质(mediator)。认为PI3K/Akt途径在多种癌症中过度活化，且可解释各种癌症 对mTOR抑制剂的广泛响应。上游途径的过度活化通常也将引起mTOR激酶过度活化。 然而，在mTOR抑制剂的存在下，该过程被阻断。该阻断作用防止mTOR信号传输至 控制细胞生长的下游途径。PI3K/Akt激酶途径的过度活化经常与PTEN基 因中的突变相 关，其在许多癌症中是常见的且可帮助预测何种肿瘤将对mTOR抑制剂响应。mTOR抑 制的第二种主要作用为通过降低VEGF水平抗血管发生。在实验室试验中，发现某些化学治疗剂在mTOR抑制剂的存在下更有效。 George, J.N.等人，Cancer Research，61，1527-1532，2001。另外的实验室结果表明一
些横纹肌肉瘤细胞细胞在mTOR抑制剂的存在下死亡。mTOR激酶的完全功能和mTOR 抑制的作用还没有完全理解。有三种mTOR抑制剂进行了临床试验。这些化合物为Wyeth的Torisel，也已
知为2-甲基丙酸42-(3_羟基_2-(羟基甲基)-雷帕霉素，CCI-779或西罗莫司脂化物 (Temsirolimus) ； Novartis的依维莫司，也已知为42_0_ (2-羟基乙基)-雷帕霉素，或 RAD 001 ；和Ariad的AP23573也已知为42-( 二甲基膦酰基)-雷帕霉素。FDA已批准 Torisel用于治疗晚期肾细胞癌。此外，Torisel在急性成淋巴细胞性白血病的NOS/SCID 异种移植小鼠模型中有效[Teachey等人，Blood，107(3)，1149-1155，2006]。依维莫司 在II期临床研究中用于患有IV期恶性黑素瘤的患者。FDA已授予AP23573罕用药和快 速通道状态用于治疗软组织和骨肉瘤。这三种mTOR抑制剂具有非线性的，但可再现的药代动力学曲线。这些药物的 平均曲线下面积(AUC)值以小于剂量相关的方式增加。这三种化合物均为天然大环内酯 抗生素雷帕霉素的半合成的衍生物。期望发现全合成的化合物，其更有效抑制mTOR且 具有改善的药代动力学性能。根据上述信息，预期PI3K抑制剂和mTOR抑制剂为用于治疗细胞增殖疾病的新 的药物类型，尤其作为抗癌剂。因此，有利地是具有新的PI3K抑制剂和mTOR抑制剂 作为潜在治疗方案用于mTOR-和PI3K相关疾病。本发明涉及这些和其它重要目标。
发明内容
在一方面，本发明提供式1的化合物
权利要求
1.式1的化合物
2.权利要求1的化合物，其中η为O。
3.权利要求1的化合物，其中A为-0-。
4.权利要求1的化合物，其中!·为1。
5.权利要求1的化合物，其中Ar表示苯基。
6.权利要求5的化合物，其中Ar表示在4-位被R2取代的苯基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为_NHC(0)NR4R5。
8.权利要求7的化合物，其中R5为H。
9.权利要求1的化合物，其中R4SC6-C14芳基，其任选被R7R8NC (O)-取代。
10.权利要求9的化合物，其中R4为被R7R8NC(O)-取代的苯基。
11.权利要求10的化合物，其中R4为在4-位被R7R8NC(O)-取代的苯基。
12.权利要求11的化合物，其中R7为(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基_。
13.权利要求1的化合物，其中R8为H。
14.权利要求11的化合物，其中R7和R8与它们相连的氮一起形成3-至7-元含氮杂 环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、或-S(O)q-代替。
15.权利要求14的化合物，其中R7和R8与它们相连的氮一起形成6-元含氮杂环， 其中杂环的碳原子之一被_N(R9)-代替。
16.权利要求15的化合物，其中R9SC1-C6烷基。
17.权利要求1的化合物，其中R3SC1-C6烷基。
18.权利要求17的化合物，其中R3为乙基。
19.权利要求1的化合物，其中η为0，A为-0-，r为1，Ar为苯基，R2为-NHC(O) NR4R5, R4为任选被R7R8NC (O)-取代的C6-C14芳基，且R3为C1-C6烷基。
20.权利要求1的化合物，其中η为0，A为-0-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基， R2为-NHC(O)NR4R5, R4为在4-位被R7R8NC(O)_取代的苯基，R5为H，且R3为乙基。
21.权利要求1的化合物，其中η为0，A为-0-，r为1，Ar为在4-位取代的苯 基，R2为-NHC(O)NR4R5, R4为在4-位被R7R8NC (O)-取代的苯基，R7为(C1-C6烷 基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基_，R8为H，R5为H，且R3为乙基。
22.权利要求1的化合物，其中η为0，A为-0-，r为1，Ar为在4-位取代的苯 基，R2为-NHC(O)NR4R5, R4为在4-位被R7R8NC (O) _取代的苯基，R7和R8与它们相 连的氮一起形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、 或-S (O)q-代替，R5为H，且R3为乙基。
23.权利要求1的化合物，其中η为0，A为-0-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基， R2为-NHC(O)NR4R5, R4为在4-位被R7R8NC (O)-取代的苯基，R7和R8与它们相连的 氮一起形成6-元含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被-N(R9)-代替，R5为H，且R3为 乙基。
24.权利要求1的化合物，其中η为0，A为-0-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基， R2为-NHC(O)NR4R5, R4为在4-位被R7R8NC (O)-取代的苯基，R7和R8与它们相连的 氮一起形成6-元含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被-N(R9)-代替，R9SC1-C6烷基， R5为H，且R3为乙基。
25.选自以下的化合物3-[3-(1_苄基哌啶-4-基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基] 苯酚；5-[3-(1_苄基哌啶-4-基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基] 嘧啶-2-胺；5-[3-(1_苄基哌啶-4-基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基] 吡啶-3-酚；1-{4-[3-(1_ 苄基哌啶-4-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3-[2_ ( 二甲基氨基)乙基]脲；Ν-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}"2，2，2-三氟乙酰胺；1-{4-[3-(1_ 苄基哌啶-4-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_甲基脲；N-{2-[5-(3-羟基苯基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _3_ 基]乙基}乙酰胺；N-(2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-3-基}乙基)乙酰胺；3-[7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯酚；{3-[7_吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}甲醇；5-(1Η-吲唑-4-基)-7_吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-311-[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶；5- (7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)吡 啶-3-酚；5-{3-[1-(2_呋喃基甲基)哌啶-4-基|-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-5-基丨吡啶-3-酚；5-{3-[1-(4_ 氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基丨吡啶-3-酚；5-(3-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-311-[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；5-(3-{1-[(5_溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；5-[3-(1-{4-[3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基_3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚;5-{3-[1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；5-(3-{1-[(1-甲基-IH-吡咯-2-基)甲基]哌啶_4_基}-7_吗啉-4-基-3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；5-(3-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；5-(3-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-7_吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；5-[3-(1_甲基哌啶-4-基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基] 吡啶-3-酚；5-{3-[1-(2，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；5-(3-{1-[(1_甲基-IH-咪唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉~4~基-3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；N-[3-({4-[5-(5-羟基吡啶-3-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)吡啶-2-基|-2，2- 二甲基丙酰胺；5-(3-{1-[(4，5-二甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶_4_基}-7_吗啉-4-基-3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；5-[3-(1_ 丁基哌啶-4-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基] 吡啶-3-酚；5-(3-{1-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基}-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；5-{7_吗啉-4-基-3-[1-(1Η-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；5-(3-{1-[(1-甲基-IH-吡唑-5-基)甲基]哌啶_4_基}-7_吗啉-4-基_3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；5-{7_吗啉-4-基-3-[l-(4-吡啶-4-基苄基)哌啶-4-基]-3H_[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯胺； 1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基]-3-吡 啶-4-基脲；1-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3-(4H_l，2，4-三唑-4-基)脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基|-3-(1，3-噻唑-2-基)脲；2_ (4-氨基苯基)乙基[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基)苯基]氨基甲酸酯；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基]-3-吡 啶-3-基脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3-(2-噻吩基)脲；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)苯甲酸甲酯；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)苯甲酸；N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-311-[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-{4-[ (4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[l，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基丨氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)-N_(2-羟基乙基)苯甲酰胺；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[l，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3-{4-[ (4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基}氨基)-N_[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；1-[4-(1，4'-联哌啶-1'-基羰基)苯基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基}氨基)-N_(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基}氨基)-N_甲基-N_[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基}氨基)-N_(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3- (4-{[ (3R) -3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1, 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基}氨基)-N_[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)-N_(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；1-{4-[(3，3- 二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(3_乙基-7-吗 啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲;1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-{4-[ (4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基}氨基)-Ν-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)苯甲酰胺；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；N-丁基-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-311-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基) 苯基]氨基甲酰基丨氨基)苯甲酰胺；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基}氨基)-N_(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；N-乙基-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-311-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_基) 苯基]氨基甲酰基丨氨基)苯甲酰胺；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)哌啶-ι-羧酸苄酯；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基]-3-哌啶-4-基脲；4-{3_ 乙基-7-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_基} 苯胺；5-d]嘧 5-d]嘧 5-d]嘧 5-d]嘧 5-d]嘧 5-d]嘧 5-d]嘧1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1，2，3]三唑并[4， 啶-5-基}苯基)-3-[4- (2-羟基乙基)苯基]脲；1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1，2，3]三唑并[4， 啶-5-基}苯基)-3- (2-噻吩基)脲；1-(4-{3-乙基-7-[(3S) -3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1，2，3]三唑并[4， 啶-5-基}苯基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1，2，3]三唑并[4， 啶-5-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1，2，3]三唑并[4， 啶-5-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1，2，3]三唑并[4， 啶-5-基}苯基)-3- (4-甲氧基苯基)脲；1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1，2，3]三唑并[4， 啶-5-基}苯基)-3-(4-氟苯基)脲；1-(4_ 氰基苯基)-3-(4-{3_ 乙基-7-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]-3Η_[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-5-基}苯基)-3-[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；4-(3_环丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯胺； 1-[4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-吡啶-4-基脲；1-[4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3_吡啶-4-基脲；1-[4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3-(2-噻吩基)脲；4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1, 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯胺； 1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯 基h3-吡啶-4-基脲；1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯 基h3-吡啶-3-基脲；1-[4_(羟基甲基)苯基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3- (4-吗啉-4-基苯基)脲；1-[4_( 二甲基氨基)苯基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；101-(4_氟苯基)-3-[4-(3_异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基)苯基]脲；1-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯 基h3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-(4-甲基苯基)脲；1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3_甲基脲；1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基|-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；4-({[4-(3_异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯 基]氨基甲酰基丨氨基)苯甲酰胺；1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基h3-异11恶唑-4-基脲；1-[4- (3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-(lH-吡咯-3-基)脲；1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 脲；4-{2-[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基] 乙基丨哌嗪-ι-羧酸叔丁酯；3-[7_吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基] 苯酚；3-{3-[2-(4_苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-基}苯酚；3-{7_吗啉-4-基-3-[2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)乙基]-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-5-基丨苯酚；3-(3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-311-[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-(3-{2-[4-(3，4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-7_吗啉-4-基-3H_[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-{3-[2-(4_异烟酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-基}苯酚；3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(苯基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基}-311-[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-{3-[2-(4_乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-5-基丨苯酚；3-{3-[2-(4_环己基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-5-基丨苯酚；3-{3-[2-(4_ 丁基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d] 嘧啶-5-基丨苯酚；3-{3-[2-(4_ 异丁基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d] 嘧啶-5-基丨苯酚；3-(3-{2-[4-(3_氟苄基)哌嗪-1-基]乙基}-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-{3-[2-(4-{4-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)乙基h7-吗 啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚;3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-311-[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(111-吡咯-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}_3Η_[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-(3-{2-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-311-[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-{3-[2-(4_ 苄基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-5-基丨苯酚；3-[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]苯 甲酸甲酉旨；3-[5-(3_甲酰基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基] 苯甲酸甲酯；[(7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _3，5-二基)二-3，1-亚苯基]二甲醇；3-[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]苯 甲酸；3-[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]苯 甲酰胺；3-(7-吗啉-4-基-3-{3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}-311-[1，2，3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]_N_甲 基苯甲酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基|-3-[5-(3-羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺；3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-311-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-3-基)苯甲酸；3-[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]氮 杂环丁烷-ι-羧酸叔丁酯；3-(3-氮杂环丁烷-3-基-7-吗啉-4-基-311-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基) 苯酚；3-{3-[1-(2_氨基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基|-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；3-[3-(1_苄基氮杂环丁烷-3-基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯酚；3-(3-{1-[(6_氟吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-7_吗啉-4-基-3H_[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；(IlbS)-Il, lib-二甲基-2，3，5，6，11，lib-六氢-IH-吲嗪并[8，7_b]吲 哚-8-酚；8-乙炔基-7-羟基二苯并[b，d]呋喃_3，4-二羧酸二乙酯；3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-311-[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(2-噻吩基氨基甲酰基)氨基]苯基}-311-[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；4-[7_吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基] 苯胺；1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_吡啶-4-基脲；1-{4-[7_ 吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_吡啶-3-基脲；1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_嘧啶-5-基脲；1-[4-(二甲基氨基)苯基]_3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)_3Η_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)_3Η_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；叔丁基甲基{2-[({4-[7_吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)_3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸酯；1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)_3H_[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；1-{4-[7_ 吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_ (2-噻吩基)脲；1-{4-[7_ 吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_ (3-噻吩基)脲；4-[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]哌 啶-ι-羧酸叔丁酯；3- (7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-{7_吗啉-4-基-3-[1-(1Η-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；3-[3-(1-{4-[3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基_3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚;3-{3-[1-(4_ 氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基丨苯酚；4-[5-(2_氨基嘧啶-5-基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基] 哌啶-ι-羧酸叔丁酯；3-{7_吗啉-4-基-3-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H_[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-基}苯酚；4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-311-[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；4-{5-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基|-7-吗啉-4-基-3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；1-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H_[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；1-[2-( 二甲基氨基)乙基|-3-(4-{3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基|-7-吗 啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基}苯基)脲；1-[2_ (二甲基氨基)乙基h3- (4-{7-吗啉-4-基-3-[l-(吡啶_3_基甲基)哌 啶-4-基]-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲;1-[4-(3-{1-[(6_ 溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基h3-[2- ( 二甲基氨基)乙基]脲；1-(4-{3-[1-(4_氯-2-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-[2- ( 二甲基氨基)乙基]脲；1-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-{l-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶_4_基}_7_吗 啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲;1-[2-( 二甲基氨基)乙基|-3-[4-(3-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌 啶-4-基}-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯基]脲；1-{4-[3-(1_ 丁基哌啶-4-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3-[2_ ( 二甲基氨基)乙基]脲；1-[2-( 二甲基氨基)乙基|-3-(4-{7-吗啉-4-基-3-[l-(4-吡啶-4-基苄基)哌 啶-4-基]-3Η-[1, 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基}苯基)脲；1-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-(4-{7-吗啉-4-基-3-[1-(1Η-吡咯-2-基甲基)哌 啶-4-基]-3Η-[1, 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基}苯基)脲；1-[2_ (二甲基氨基)乙基]-3-{4-[3_ (1-{4-[3_ (二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌 啶-4-基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基]苯基}脲；1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯 基h3-吡啶-3-基脲；1-{4-[3-(1_ 甲基哌啶-4-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_吡啶-3-基脲；4-[5-(4-{[(4_氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-311-[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基h3-吡啶-4-基脲；4-(5-{4_[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；4-[5-(4-{[(甲氧基羰基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；1-{4-[3-(1_ 苄基哌啶-4-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_ (3-氯苯基)脲；5-(3-{1-[(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)甲基]哌啶_4_基}-7_吗啉-4-基-3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；3-{3-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-5-基丨苯酚；{5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-5-基]吡啶-3-基}甲醇；[5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-311-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)吡 啶-3-基]甲醇；4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)-2-甲氧基苯胺；[3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-311-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基]甲醇；{3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 啶-5-基]苯基}甲醇；4-啶-5-基]苯胺； 1-啶-5-基]苯基}-3-(4_甲基苯基)脲； 1-啶-5-1-啶-5-3-(2，2-二甲氧基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 基]苯基}-3-(4_氟苯基)脲；-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 基]苯基}-3_吡啶-3-基脲； ({4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]4-啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；1-{4-[3-(2_ 羟基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 苯基}-3_吡啶-4-基脲；1-{4-[3-(2_ 羟基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 苯基}-3_吡啶-3-基脲；1-{4-[3-(2_ 羟基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 苯基}-3-(4_甲氧基苯基)脲；1-{4-[3-(2_ 羟基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 苯基}-3_苯基脲；唑并[4，5-d]嘧 唑并[4，5-d]嘧 3]三唑并[4，5-d]嘧 三唑并[4，5-d]嘧 三唑并[4，5-d]嘧 三唑并[4，5-d]嘧 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基] 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基] 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基] 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]3-{[5-(4_氨基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基[氮杂环丁烷-ι-羧酸叔丁酯；3-[(7_吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H_[l，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；1-{4_[3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_苯基脲；1-(4-{3-[(1_苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基|-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-5-基丨苯基)-3-苯基脲；1-(4-{3-[(1_苄基氮杂环丁烷-3-基)甲基|-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲；1-[4-(3-{[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-7_吗啉-4-基_3H_[1，2，3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基|-3-苯基脲；1-[4-(7_吗啉-4-基-3-{[l-(4-吡啶-4-基苄基)氮杂环丁烷_3_基]甲基}_3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3_苯基脲；1-(4-{3-[(1-{4-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苄基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7_吗 啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲；3-[7_吗啉-4-基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基] 苯酚；3-[7_吗啉-4-基-3-(2-吡啶-2-基乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基] 苯酚；4-氯-N-(4-{[5-(3-羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-3-基]甲基}苯基)苯甲酰胺；1-{4-[7_ 吗啉-4-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}-3_吡啶-4-基脲；1-[4-(3_甲基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基]-3-吡 啶-3-基脲；1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3-(2-噻吩基)脲；1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-(3-噻吩基)脲；3-{3-[4-( 二甲基氨基)丁基|-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基丨苯酚；3-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-5-基丨苯酚；3-[3-(4_氨基丁基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基]苯酚；3-[7-吗啉-4-基-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)-311-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯酚；3-{3-[4-(4_ 苄基哌嗪-1-基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]16嘧啶-5-基丨苯酚；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基}"N-甲基苯甲酰胺；4-[(4-{[5-(3_ 羟基苯基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _3_ 基] 甲基}苯甲酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；[1-(4-{[5-(3_ 羟基苯基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _3_ 基] 甲基丨苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯；N-(2-乙酰氨基乙基)-4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基}"N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺；N-苄基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基|-4-{[5-(3-羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[3-( 二甲基氨基)丙基]-4-{[5-(3-羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基}"N-吡啶-3-基苯甲酰胺；N-(4-氟苯基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；4-{4-[(4-{[5-(3_ 羟基苯基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-3-基]甲基}苯甲酰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯；N-乙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；N，N-二乙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-环丙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-叔丁基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基}"N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基}-N-[ (IS)-1-苯基乙基]苯甲酰胺；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基}-N-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]苯甲酰胺；N-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[l，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；3-{7_吗啉-4-基-3-[4-(哌啶-1-基羰基)苄基]-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基丨苯酚；3-{7_吗啉-4-基-3-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-5-基丨苯酚；3-(7-吗啉-4-基-3-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-3H_[l，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；N-(2-呋喃基甲基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[l，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基}-N_[2- (1H-咪唑-5-基)乙基]苯甲酰胺；{5-[3-(羟基甲基)苯基|-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基} 乙酸叔丁酯；[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-311-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]乙酸 叔丁酯；(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H_[l，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸叔丁酯；2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-3-基}-N_吡啶-3-基乙酰胺；2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-3-基}"N-甲基乙酰胺；2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-3-基}乙酰胺；N-(4-氟苯基)-2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[l，2，3]三唑并 [4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基|-2-{5-[3-(羟基甲基)苯基|-7-吗啉-4-基-3H_[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺；{5-[3-(羟基甲基)苯基|-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基} 乙酸；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基:[苯甲酸甲酯；4-{[5-(3_羟基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]甲 基}苯甲酸；4-({5-[3-(羟基甲基)苯基]-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶_3_基}甲基)苯甲酸甲酯；4-{[5-(3-氟-5-羟基苯基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-3-基]甲基}苯甲酸甲酯；和 [5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-311-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]乙酸。
26.选自以下的化合物1-{4-[(2，2-二甲基胼基)羰基]苯基}-3-[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2， 3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-(4-硝基苯基)脲；1-(4_氨基苯基)-3-[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基)苯基]脲；N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基)苯 基]氨基甲酰基丨氨基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺；3-[5-(4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯 基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基]苯甲酸;4-[({4-[3-(3_氨基甲酰基苯基)-7_吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N_[2- ( 二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3_{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3_{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-(4-{[(6-氟吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3_ (4-{[ (6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)脲；N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[3-(l-甲基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；1-{4-[3-(1_ 甲基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基] 苯基}-3-{4-[ (4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3-{4-[ (4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基|-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；4-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)-N-吡啶-3-基苯甲酰胺；N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基)苯 基]氨基甲酰基}氨基)苯基h4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基)苯 基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺；N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基)苯 基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吗啉-4-甲酰胺；3-(二甲基氨基)-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]苯甲酰胺；1-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲；4-(二甲基氨基)-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-d] 嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3-(4-{[(l-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3_[4- ({[2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲；N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基)苯 基]氨基甲酰基丨氨基)苯基h4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；1-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1_甲基脲；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3-(4-{[(2_吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基)苯 基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4_吡咯烷-1-基哌啶-1-甲酰胺；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-(4-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基)苯 基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；4-乙基-N_[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基 _3Η_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基h3-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；1-{4-[3-(1_ 甲基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基] 苯基}-3-[4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；1-{4-[3-(1_ 甲基乙基)-7_ 吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基] 苯基}-3-(4_硝基苯基)脲；N-[4-({[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基) 苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]甲磺酰胺；1-(4_氨基苯基)-3-[4-(3_异丙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基)苯基]脲；1-(4-{[4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3- (4-{3-乙基-7-[ (3S) _3_甲基 吗啉-4-基]-3H_[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基}苯基)脲；1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-5-基}苯基)-3-{4-[ (4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；4-{[(4-{3_ 乙基-7-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N_(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；4-{[(4-{3_ 乙基-7-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2_哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-Ν_甲基苯甲酰胺；Ν-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)_3-甲基吗啉-4-基]_3Η_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；5-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)吡啶-2-羧酸甲酯；5-({[4-(3_乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_基)苯基] 氨基甲酰基丨氨基)吡啶-2-羧酸；1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基]-3-{6-[ (4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-3-基}脲；和N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[l，2，3]三唑 并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N_甲基吡啶-2-甲酰胺。
27.选自以下的化合物N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H_[1，2，3] 三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H-[l，2，3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；1-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H_[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶_5_基)苯 基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；1-(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(3_甲基-7-吗啉代-3H_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-N_甲基-4-(3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙 基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙基)_3Η_[1， 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；1-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(7_吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙 基)-3H-[1, 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；和1-(4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三 氟乙基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。
28.组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
29.权利要求28的组合物，其中该药学可接受的载体合适于口服给药且该组合物包括 口服剂型。
30.抑制PI3K的方法，包括向哺乳动物以有效抑制PI3K的量给药权利要求1的化合 物或其药学可接受的盐。
31.抑制mTOR的方法，包括向哺乳动物以有效抑制mTOR的量给药权利要求1的化 合物或其药学可接受的盐。
32.治疗晚期肾细胞癌的方法，包括向需要的哺乳动物以有效治疗晚期肾细胞癌的量 给药权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
33.治疗急性成淋巴细胞性白血病的方法，包括向需要的哺乳动物以有效治疗急性成 淋巴细胞性白血病的量给药权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
34.治疗恶性黑素瘤的方法，包括向需要的哺乳动物以有效治疗恶性黑素瘤的量给药 权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
35.治疗软组织或骨肉瘤的方法，包括向需要的哺乳动物以有效治疗软组织或骨肉瘤 的量给药权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
36.合成权利要求1的化合物的方法，包括将式(R\-Ar-B(OH)2的硼酸与式2的 5-氯-3H-[1, 2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶反应
37.权利要求36所述的方法，进一步包括(a)将式3的2，4，6-三卤代-5-硝基 嘧啶与式4的胺反应以取代嘧啶4位的卤素原子
全文摘要
本发明涉及式1的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物，或其药学可接受的盐，其中该构成变量如本文定义，包含该化合物的组合物，和制备和使用该化合物的方法。
文档编号A61P35/00GK102014914SQ200980108454
公开日2011年4月13日 申请日期2009年1月14日 优先权日2008年1月15日
发明者克里斯托夫·M·登哈特, 埃弗伦·G·德洛斯桑托斯, 塞米拉米斯·艾拉尔-卡洛斯蒂安, 奥斯瓦尔多·多斯桑托斯, 杰伦·C·维海詹, 纳塔斯杰·布鲁伊杰曼斯, 阿拉纳帕卡姆·M·文卡特森, 阿里·扎斯克, 陈泽成 申请人:惠氏有限责任公司