本申请要求2013年12月20日提交的美国临时专利申请号61/919,117的优先权，该申请通过引用以其全部并入本文。
发明背景
酸性哺乳动物几丁质酶(AMCase)是分子量大约52.2kD并且通常在胃、唾液腺和肺中发现的分泌性酶。该酶催化人造几丁质样底物的水解，并且由于具有酸性pH最适值，在哺乳动物酶中是独特的。AMCase在TH2炎症期间通过IL-13-依赖性机制被诱导。几丁质酶被认为在对寄生虫和其它传染原的先天免疫中发挥关键作用。已经表明，当以异常调节的方式产生时，几丁质酶还在过敏症和/或哮喘的发病机理中发挥重要作用。
哮喘是气道的慢性炎性疾病，其特征在于可逆性气道阻塞和气道高反应性(AHR)的复发性发作。典型的临床表现包括可以变得威胁生命或致命的呼吸短促、喘鸣、咳嗽和胸部紧迫感(chest tightness)。虽然存在聚焦于减少症状性支气管痉挛和肺炎的疗法，但是存在对长期气道重塑在哮喘患者中加速的肺恶化中的作用的日益增长的了解。气道重塑涉及大量的病理学特征，包括上皮平滑肌和成肌纤维细胞超常增生和/或组织变形、上皮下纤维化和基质沉积。
一般承认变应性哮喘由对空气变应原不适当的炎性反应引发。哮喘患者的肺展现了淋巴细胞、肥大细胞和尤其是嗜曙红细胞的强烈浸润。AMCase在来自抗原致敏的和激发的和IL-13-转基因小鼠的肺中显著地表达。AMCase mRNA在来自不患有已知肺病的患者的肺组织中不容易被检测到，但是在来自患有哮喘的患者的组织中的上皮细胞和上皮下细胞中已经在组织学和形态测量学上被检测到。根据TH2炎症和IL-13转基因模型，AMCase以增大的方式在来自患有哮喘的患者的肺组织中表达。
本领域中存在对抑制酸性哺乳动物几丁质酶的新型化合物的需要。这样的化合物可以用于治疗疾病或紊乱，比如哮喘。本发明处理此需要。
技术实现要素：
本发明包括式(I)的化合物、包含其的药物组合物、和使用这样的化合物和/或组合物来治疗哮喘和/或监测哮喘治疗的方法。
本发明进一步包括药物组合物，其包括本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体、溶剂、佐剂或稀释剂。
本发明进一步包括可用于制造本发明的化合物的合成中间体，和制备本发明的化合物和在该方法内使用的中间体的方法。
本发明进一步包括用于抑制酸性哺乳动物几丁质酶的方法，和/或治疗需要其的对象中的哮喘的方法。在某些实施方式中，方法包括将治疗有效量的本发明的至少一种化合物或一种药物组合物施用至对象。本发明还包括试剂盒中的化合物、或其药物组合物，所述试剂盒具有在本发明的方法内使用化合物或组合物的说明。
在某些实施方式中，本发明提供式(I)的化合物，或其任何可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中在(I)中：
m是0、1、2、3或4；
n是0、1或2；
R1是芳基或杂芳基，其每个任选地被R4中的一个或多个取代；
每个R2独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6卤代烷氧基；
R3是一个氮原子上的取代基，并且是氢或C1-C6烷基；
W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在，其中X1是C1-C3亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
X是-C(＝O)-或C1-C6亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
或W-X-Y代表亚杂芳基、亚杂环基、或C3-C8亚环烷基，每个任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基的一种或多种取代基取代；
Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N，其中C1-C6烷基任选地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
或Y-Z连同与Z附接的一个碳原子形成杂环基；
或Y-Z结合以形成选自的二环杂环，
其中标记为(a)的N共价结合至X且标记为(b)的N共价结合至1，3，4-三唑环；
或Y是不存在的，X是键或如上面所限定，并且Z是通过任选地包含氮、氧、或硫原子的C1-C4亚烷基链共价连接至W的碳原子，由此Z-X-Y-W一起形成3-7元碳环或杂环；
每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝NH)NH2、-NH-S(＝O)0-2-(C1-C6烷基)、-NH-S(＝O)0-2-芳基、和-NH-S(＝O)0-2-杂芳基；并且，
每个R5独立地选自氢和C1-C6烷基，其任选地被选自卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、和R5a的至少一种取代基取代，其中R5a是苯基、萘基或二环杂芳基，并且R5a任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、氰基、羟基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6卤代烷氧基的1-3个取代基取代；
条件是式(I)的化合物不是：
5-[4-(1-萘基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(1-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[2-氯-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-溴-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-苯氧丁基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-氯-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[2-溴-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-喹啉基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
4-[[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌嗪基]甲基]-苄腈；
5-[4-[(2-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯氧丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-丁基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸苄酯；
5-[4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；或
5-[4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(II)的化合物或其任何药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中在(II)中：
W是-O-、-X1-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、苄基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、或-S(C1-C6烷基)中的一种或多种取代；
Y是-C(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(III)的化合物或其任何药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中在(III)中：
W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、苄基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、和-S(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
条件是，当W和Y二者不存在时，X不是任选地取代的亚甲基；
条件是化合物不是：
5-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-苯氧丁基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
45-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；或
5-[4-(3-苯氧丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
在某些实施方式中，W是-X1O-、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；X是C1-C6亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、和-S(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；条件是W-X-Y不是-CH2-，并且条件是当R1是任选地被卤素取代的苯基时，W-X-Y不是-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、或-O(CH2)4-。
在某些实施方式中，W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；X是C1-C6亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、或-S(C1-C6烷基)中的一种或多种取代。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物或其任何药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中在(IV)中：
W是-O-、-X1O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、或-S(＝O)2N(R5)-；
X是C1-C3亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一种或多种取代；
X1是C1-C3亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一种或多种取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
条件是化合物不是4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸苄酯。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(V)的化合物或其任何药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中在(V)中：
W是-O-或-N(R5)-；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一种或多种取代；或X连同R4中的一个形成C1-C3亚烷基或C1-C3亚烯基；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、或-SO2-。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(VI)的化合物或其任何可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中在(VI)中：
W是-N(R5)-；X是-C(＝O)-；Y是-N(R5)-；Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N。
在某些实施方式中，W-X-Y形成选自以下的至少一种：
和亚二唑。
在某些实施方式中，化合物选自：
5-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)乙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)丁-1-酮；
(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)丙-1-酮；
(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丁-1-酮；
(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丙-1-酮；
(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丙-1-酮；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氯苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苄基)哌啶-4-甲酰胺；
5-(4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)哌啶-4-胺；
5-(4-(2-((4-氯萘-1-基)氧基(oxy))乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基氧基)乙-1-酮；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
3-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-1，4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-苯氧基乙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-乙基苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(邻甲苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-乙基苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二甲基苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二甲基苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(间甲苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)丙-1-酮；
5-(4-(3-(4-溴苯基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮；
5-(4-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)丙-1-酮；
4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸苄酯；
(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-溴苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
5-(4-(((4-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3，5-二氯苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)甲磺酰胺；
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(S)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(R)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(S)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-氯苯基)丙基)哌嗪-2-基)甲醇；
1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲；
1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(3，4-二氟苯基)脲；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺；
2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-N-(4-溴苯基)乙酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺；
(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙-1-酮；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)丙-1-酮；
N-(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)乙酰胺；
5-(4-(2-苯氧乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(苄氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-((1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-([1，1′-联苯基]-2-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2-异丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(3-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2-氯-6-甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-乙基哌啶-4-胺；
(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苄基)-N，4-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-异丁基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(3，3-二甲基丁基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-新戊基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氯苄基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-异丁基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-(2-氯苄基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-苄基-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
(3-(((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苯基)甲醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-乙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(4-甲基苄基)哌啶-4-胺；
(S)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(1-苯基乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-(异喹啉-8-基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-环丙基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
(R)-2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙-1-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-胺；
(R)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3-氯苄基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
N-([1，1′-联苯基]-4-基甲基)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(萘-2-基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺；
N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
N-(4-(1H-吡唑-5-基)苄基)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(喹喔啉-2-基甲基)哌啶-4-胺；
2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)乙-1-醇；
(R)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(1-苯基乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-异丙基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-乙基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-3-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(4-氟苄基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-甲基苄基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-溴苄基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-异丙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-(萘-1-基甲基)哌啶-4-胺；
2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙-1-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(萘-1-基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苄基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
(S)-2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)-2-苯基乙-1-醇；
N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-氟苄基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
(R)-1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-(4-氯苯基)丙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
4-(((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苄腈；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(环己基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-苄基-N-(4-溴苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-(4-氯苯基)丙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苄基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(3，5-二氯苄基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-氟-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-胺；
(S)-2-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙-1-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N，3-二甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-乙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2，4-二氯苄基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-苄基-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丁-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氯-6-甲基苄基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N，N-双(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2，4-二氯苄基)哌啶-4-胺；
(2-(((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-氯苯乙基)氨基)甲基)苯基)甲醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-(叔丁基)苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-(异喹啉-5-基甲基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(4-甲基苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，4-二氯苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氯苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，3-二甲氧基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-(二甲氨基)苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-苯乙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，6-二氯苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-溴苯基)甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
5-(4-(2-(2-(三氟甲基)-苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(2-(2，6-二氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(萘-1-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氯苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丙-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-((2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2，5-二甲基苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氟苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3，5-二溴苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二甲基苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-2，4-二氟苯甲酰胺；
3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)丙-1-酮；
3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮；
5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2，4，5-三氯苯基)脲；
1-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯苯基)脲；
1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-溴苯基)脲；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3，4-二氟苯甲酰胺；
(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基丙-1-酮；
N-(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-氧代丙基)乙酰胺；
3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇；
3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)乙酸丙酯；
3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇；
3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-苯基丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-(羟甲基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺；
2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)乙醇；
4-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁-2-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N，3-二甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(1-(4-氯苯基)丁-2-基)-N-乙基哌啶-4-胺；
3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)丙-1-酮；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苄基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苄基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)-N-乙基甲磺酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-(二甲氨基)丙-1-酮；
(R)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(二甲氨基)-3-(2-氟苯基)丙-1-酮；
N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3，5-二氯苯甲酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-甲基哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺；
3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)丙-1-醇；
3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-3-基)丙-1-醇；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-4-丙基哌啶-4-胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-氟-N-甲基哌啶-4-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-N-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌啶-4-胺；
3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)氨基)哌啶-3-基)丙-1-醇；
5-(4-(((3，4-二氯苄基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(1-(4-溴苯乙基)八氢-1，6-萘啶-6(2H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(4-(((4-溴苄基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，5-双(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(4-羟丁基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺；
5-(4-(4-(4-溴苯基)-1-苯基丁-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-三氟乙酸胺；
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙-1-酮；和
1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)乙-1-酮。
在某些实施方式中，本发明提供药物制剂，其包括式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体、溶剂、佐剂或稀释剂，其中式(X)的化合物是：
其中在(X)中：
m是0、1、2、3或4；
n是0、1或2；
R1是芳基或杂芳基，其每个任选地被R4中的一个或多个取代；
每个R2独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6卤代烷氧基；
R3是一个氮原子上的取代基，并且是氢或C1-C6烷基；
W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在，其中X1是C1-C3亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
X是-C(＝O)-或C1-C6亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
或W-X-Y代表亚杂芳基、亚杂环基、或C3-C8亚环烷基，每个任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基的一种或多种取代基取代；
Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N，其中C1-C6烷基任选地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
或Y-Z连同与Z附接的一个碳原子形成杂环基；
或Y-Z结合以形成选自的二环杂环，
其中标记为(a)的N共价结合至X且标记为(b)的N共价结合至1，3，4-三唑环；
或Y是不存在的，X是键或如上面所限定，并且Z是通过任选地包含氮、氧、或硫原子的C1-C4亚烷基链共价连接至W的碳原子，由此Z-X-Y-W一起形成3-7元碳环或杂环；
每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝NH)NH2、-NH-S(＝O)0-2-(C1-C6烷基)、-NH-S(＝O)0-2-芳基、和-NH-S(＝O)0-2-杂芳基；并且
每个R5独立地选自氢和C1-C6烷基，其任选地被选自卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、和R5a的至少一种取代基取代，其中R5a是苯基、萘基或二环杂芳基，并且R5a任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、氰基、羟基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6卤代烷氧基的1-3个取代基取代。
具体实施方式
在宽泛的方面中，本发明包括式(I)的化合物，其任何可接受的盐、水合物或溶剂化物，包含其的药物组合物，和使用化合物和/或组合物来治疗哮喘和/或监测哮喘治疗的方法。
在某些实施方式中，本发明包括式(I)的化合物，或其任何可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中在(I)中：
m是0、1、2、3或4；
n是0、1或2；
R1是芳基或杂芳基，其每个任选地被R4中的一个或多个取代；
每个R2独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6卤代烷氧基；
R3是一个氮原子上的取代基，并且是氢或C1-C6烷基；
W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在，其中X1是C1-C3亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
X是-C(＝O)-或C1-C6亚烷基其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
或W-X-Y代表亚杂芳基，亚杂环基、或C3-C8亚环烷基，每个任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基的一种或多种取代基取代；
Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N，其中C1-C6烷基任选地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
或Y-Z连同与Z附接的一个碳原子形成杂环基；
或Y-Z结合以形成选自的二环杂环，
其中标记为(a)的N共价结合至X且标记为(b)的N共价结合至1，3，4-三唑环；
或Y是不存在的，X是键或如上面所限定，并且Z是通过任选地包含氮、氧、或硫原子的C1-C4亚烷基链共价连接至W的碳原子，由此Z-X-Y-W一起形成3-7元碳环或杂环；
每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝NH)NH2、-NH-S(＝O)0-2-(C1-C6烷基)、-NH-S(＝O)0-2-芳基、和-NH-S(＝O)0-2-杂芳基；并且，
每个R5独立地选自氢和C1-C6烷基，其任选地被选自卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、和R5a的至少一种取代基取代，其中R5a是苯基、萘基或二环杂芳基，并且R5a任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、氰基、羟基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6卤代烷氧基的1-3个取代基取代；
条件是式(I)的化合物不是：
5-[4-(1-萘基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(1-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[2-氯-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-溴-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-苯氧丁基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[3-氯-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[2-溴-4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[4-(二甲氨基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-喹啉基甲基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
4-[[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌嗪基]甲基]-苄腈；
5-[4-[(2-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(2-硝基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯氧丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(4-丁基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[(3-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸苄酯；
5-[4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；或
5-[4-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(II)的化合物或其任何药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中在(II)中：
W是-O-、-X1-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、苄基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、或-S(C1-C6烷基)中的一种或多种取代；
Y是-C(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(III)的化合物或其任何药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中在(III)中：
W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、苄基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、和-S(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
条件是，当W和Y二者不存在时，X不是任选地取代的亚甲基；
条件是化合物不是：
5-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(4-苯氧丁基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；
45-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺；或
5-[4-(3-苯氧丙基)-1-哌嗪基]-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
在某些实施方式中，在式(III)中，W是-X1O-、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；X是C1-C6亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、和-S(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；条件是W-X-Y不是-CH2-，并且条件是当R1是任选地被卤素取代的苯基时，W-X-Y不是-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、或-O(CH2)4-。
在其它实施方式中，在式(III)中，W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在；X是C1-C6亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、或-S(C1-C6烷基)中的一种或多种取代。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物或其任何药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中在(IV)中：
W是-O-、-X1O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、或-S(＝O)2N(R5)-；
X是C1-C3亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一种或多种取代；
X1是C1-C3亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一种或多种取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
条件是化合物不是4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸苄酯。
在某些实施方式中，W是-O-或-N(R5)-。
在某些实施方式中，Y不存在。在其它实施方式中，Y是-C(＝O)-或-SO2-。在还其它实施方式中，Y不存在，W是NR5，并且R5是被苯基取代的C1-C3烷基，其任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6卤代烷氧基的1-3个取代基取代。
在某些实施方式中，Y不存在，W是NR5，并且R5是氢或C1-C6烷基。在某些实施方式中，Y不存在，W是NR5，并且R5是氢。在某些实施方式中，Y不存在，W是NR5，并且R5是C1-C6烷基；在其它实施方式中，W是NR5，并且R5是甲基或乙基。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(V)的化合物、或其任何药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中在(V)中：
W是-O-或-N(R5)-；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)中的一种或多种取代；或X连同R4中的一个形成C1-C3亚烷基或C1-C3亚烯基；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、或-SO2-。
在某些实施方式中，Y是-C(＝O)-或-S(＝O)2-。在某些实施方式中，X-R4是C2-C3亚烷基或C1-C3亚烯基。在某些实施方式中，Y是-C(＝O)-且W是O。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是式(VI)的化合物，或其任何可接受的盐、水合物和/或溶剂化物：
其中在(VI)中：
W是-N(R5)-；X是-C(＝O)-；Y是-N(R5)-；Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N。
在某些实施方式中，W和Y二者是NH。
在某些实施方式中，本发明包括药物制剂，其包括式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物，和使用这样的制剂来治疗涉及酸性哺乳动物几丁质酶的疾病和紊乱——包括例如哮喘——的方法：
其中在(X)中：
m是0、1、2、3或4；
n是0、1或2；
R1是芳基或杂芳基，其每个任选地被R4中的一个或多个取代；
每个R2独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6卤代烷氧基；
R3是一个氮原子上的取代基，并且是氢或C1-C6烷基；
W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在，其中X1是C1-C3亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
X是-C(＝O)-或C1-C6亚烷基，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
Y是-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-N(R5)、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、-S(＝O)2-或不存在；
或W-X-Y代表亚杂芳基、亚杂环基、或C3-C8亚环烷基，每个任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基的一种或多种取代基取代；
Z是CH、C(C1-C6烷基)、或N，其中C1-C6烷基任选地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
或Y-Z连同与Z附接的一个碳原子形成杂环基；
或Y-Z结合以形成选自的二环杂环，
其中标记为(a)的N共价结合至X且标记为(b)的N共价结合至1，3，4-三唑环；
或Y不存在，X是键或如上面所限定，并且Z是通过任选地包含氮、氧、或硫原子的C1-C4亚烷基链共价连接至W的碳原子，由此Z-X-Y-W一起形成3-7元碳环或杂环；
每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-OC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(＝NH)NH2、-NH-S(＝O)0-2-(C1-C6烷基)、-NH-S(＝O)0-2-芳基、和-NH-S(＝O)0-2-杂芳基；并且，
每个R5独立地选自氢和C1-C6烷基，其任选地被选自卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、和R5a的至少一种取代基取代，其中R5a是苯基、萘基或二环杂芳基，并且R5a任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、氰基、羟基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6卤代烷氧基的1-3个取代基取代。
在某些实施方式中，如果W是-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、或-S(＝O)2N(R5)-，则X不是C(＝O)-。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是选自实施例1-37、39-45、47-76、78-96、98-123、125-184、186、188、191-206、208-235和237-259中的至少一种。
在某些实施方式中，W是-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在。在其它实施方式中，W是-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R5)-或不存在。
在某些实施方式中，Y是NR5，并且R5是被苯基取代的C1-C3烷基，其任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6卤代烷氧基的1-3个取代基取代。在其它实施方式中，Y是NR5，并且R5是氢或C1-C6烷基。在还其它实施方式中，Y是NR5，并且R5是氢。在还其它实施方式中，Y是NR5，并且R5是C1-C6烷基。在还其它实施方式中，Y是NR5，并且R5是甲基或乙基。
在某些实施方式中，W是NR5，并且R5是被苯基取代的C1-C3烷基，其任选地被独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6卤代烷氧基的1-3个取代基取代。在其它实施方式中，W是NR5，并且R5是氢或C1-C6烷基。在还其它实施方式中，W是NR5，并且R5是氢。在还其它实施方式中，W是NR5，并且R5是C1-C6烷基。在还其它实施方式中，W是NR5，并且R5是甲基或乙基。
在某些实施方式中，X是C1-C6亚烷基，其任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6烷氧基)、和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的一种或多种取代基取代；
在某些实施方式中，R1是任选地被R4中的一个或多个取代的芳基。在其它实施方式中，R1是任选地被R4中的一个或多个取代的苯基。在还其它实施方式中，R1是任选地被R4中的一个或多个取代的萘基。
在某些实施方式中，每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、和-C(＝O)O(C1-C6烷基)。在其它实施方式中，每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、和-C(＝O)O(C1-C6烷基)。在还其它实施方式中，每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基。在还其它实施方式中，每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基。在还其它实施方式中，每个R4独立地选自卤素、-NO2、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些实施方式中，至少一个R4是存在的。在其它实施方式中，R4是卤素。在还其它实施方式中，R1是苯基且R4是4-溴。在还其它实施方式中，R1是苯基且R4是4-氯。在还其它实施方式中，R1是苯基且R4是3-氯。在还其它实施方式中，R1是苯基且一个R4是3-氯和其它R4是4-氯。在还其它实施方式中，R1是苯基且一个R4是3-氯和其它R4是5-氯。在还其它实施方式中，R1是苯基且R4是3-氟或4-氟。在还其它实施方式中，R1是苯基且R4是C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R4是甲基或乙基。在其它实施方式中，两个R4是存在的，并且，每个独立地是C1-C6烷基。在还其它实施方式中，一个R4是C1-C6烷基，并且其它R4是卤素。在还其它实施方式中，R4是C1-C6烷氧基。在还其它实施方式中，R4是甲氧基或乙氧基。
在某些实施方式中，R1是任选地被R4中的一个或多个取代的杂芳基。在还其它实施方式中，R1是呋喃基、咪唑基、异唑基、唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、或嘌呤基，其每个任选地被R4中的一个或多个取代。
在某些实施方式中，R1是未取代的。在其它实施方式中，R1被R4中的一个或多个取代，并且每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)H、和-C(＝O)O(C1-C6烷基)。在还其它实施方式中，每个R4独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基。
在某些实施方式中，n是1或2。在其它实施方式中，n是1。在还其它实施方式中，m是0、1或2。在还其它实施方式中，m是0。在还其它实施方式中，m是1或2。
在某些实施方式中，每个R2独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、C1-C6酰氧基(C1-C6烷基)、和C1-C6卤代烷氧基。在还其它实施方式中，每个R2独立地选自卤素、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、和烷氧基(C1-C6烷基)。在还其它实施方式中，每个R2独立地选自C1-C6烷基和羟基(C1-C6烷基)。
在某些实施方式中，R3是氢。在其它实施方式中，R3是C1-C6烷基。
在某些实施方式中，Z是CH。在其它实施方式中，Z是C(C1-C6烷基)，其中烷基任选地被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、氰基、羟基C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、和C1-C6卤代烷氧基的一种或多种取代基取代。在还其它实施方式中，Z是C(CH3)。
在某些实施方式中，Y是-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、或-N(R5)S(＝O)2-。在还其它实施方式中，Y是-N(R5)-。在还其它实施方式中，Y是-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-。在还其它实施方式中，Y是-N(R5)S(＝O)2-。
在某些实施方式中，R5是氢。在其它实施方式中，R5是氢、甲基或乙基。
在某些实施方式中，X是任选地取代的C1-C3亚烷基。在其它实施方式中，X是任选地取代的C1-C2亚烷基。任选的取代基包括C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基。
在某些实施方式中，X是亚甲基。在其它实施方式中，X是亚乙基。
在某些实施方式中，Y-Z结合以形成选自的二环杂环，其中标记为(a)的N共价结合至X且标记为(b)的N共价结合至1，3，4-三唑环。
在某些实施方式中，Y不存在。在其它实施方式中，X是任选地取代的C1-C3亚烷基。在还其它实施方式中，X是任选地取代的C1-C2亚烷基。任选的取代基包括C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基。在还其它实施方式中，X是亚甲基。在还其它实施方式中，X是亚乙基。
在某些实施方式中，W是-N(R5)-、-N(R5)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5)-、-N(R5)S(＝O)2-、或-S(＝O)2N(R5)-。在其它实施方式中，W是-N(R5)C(＝O)-或-C(＝O)N(R5)-。在还其它实施方式中，W是-S(＝O)2N(R5)-。在某些实施方式中，W是不存在的。
在某些实施方式中，W-X-Y代表亚杂芳基，其任选地被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基中的一种或多种取代。在其它实施方式中，W-X-Y代表亚二唑部分，比如3，5-亚二唑或2，5-亚二唑。
在某些实施方式中，Z是N。
在某些实施方式中，X是任选地取代的C1-C3亚烷基。任选的取代基包括C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基。在其它实施方式中，X是亚甲基。在还其它实施方式中，X是任选地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基取代的亚丙基。在还其它实施方式中，X是任选地被甲基或乙基取代的亚丙基。
在某些实施方式中，W是-O-或-N(R5)-，并且Y是不存在的。在其它实施方式中，W是-O-，并且Y是不存在的。在还其它实施方式中，X是任选地取代的C1-C3亚烷基。在还其它实施方式中，X是任选地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3亚烷基。在某些实施方式中，W是不存在的且Y是不存在的。
在某些实施方式中，X是任选地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基取代的亚乙基。在其它实施方式中，X是任选地被甲基或乙基取代的亚乙基。
在某些实施方式中，W是不存在的，并且Y是-C(＝O)-或-OC(＝O)-。在其它实施方式中，W是不存在的，并且Y是-C(＝O)-。在还其它实施方式中，X是任选地取代的C1-C3亚烷基。在还其它实施方式中，X是任选地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)取代的C1-C3亚烷基。
在某些实施方式中，X是任选地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)(C1-C6烷基)取代的亚乙基。在其它实施方式中，X是任选地被-NH2、-OH或-NHCO(C1-C6烷基)取代的亚乙基。
在某些实施方式中，W是-O-或-N(R5)-，并且Y是-C(＝O)-或-OC(＝O)-。在其它实施方式中，W是-O-或-N(R5)-，并且Y是-C(＝O)-。在还其它实施方式中，W是-O-，并且Y是-C(＝O)-。在还其它实施方式中，X是任选地取代的C1-C3亚烷基。在还其它实施方式中，X是任选地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、或-NHCO(C1-C6烷基)取代的C1-C3亚烷基。
在某一实施方式中，X是任选地被C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、或C1-C6烷氧基取代的亚甲基。在其它实施方式中，X是任选地被甲基或乙基取代的亚甲基。
在某些实施方式中，W-X-Y形成：
在某些实施方式中，W-X-Y形成：
在某些实施方式中，W-X-Y形成：
在某些实施方式中，W-X-Y形成：
在某些实施方式中，W-X-Y形成：
在某些实施方式中，W-X-Y形成：
在某些实施方式中，W-X-Y形成：
治疗应用
本发明提供治疗哮喘和/或其它变应性疾病的方法，方法包括将有效量的本发明的一种或多种化合物施用至需要这样的治疗的对象。
在另一方面，本发明提供筛选用于治疗哺乳动物中的哮喘的药剂的方法。这样的方法可以包括下列步骤中的一个或多个：(a)使酸性哺乳动物几丁质酶蛋白与本发明的化合物和几丁质酶的底物接触；(b)测定化合物是否抑制几丁质酶的活性；和(c)如果化合物抑制几丁质酶的活性，则将该化合物分类为用于治疗哮喘的药剂。
在另一方面，本发明提供用于监测哮喘治疗的疗效的方法。这样的方法可以包括下列步骤中的一个或多个：(a)将本发明的化合物施用至哺乳动物，和(b)在施用化合物后监测哺乳动物中酸性哺乳动物几丁质酶的表达，其中酸性哺乳动物几丁质酶表达的减少指示化合物在治疗哮喘，变应性疾病比如枯草热、变应性鼻炎、特应性皮炎，或其它Th-2介导性疾病或Th-2相关疾病中是有用的。
在另一方面，本发明提供用于监测哮喘和/或其它变应性疾病治疗的疗效的方法。这样的方法可以包括下列步骤中的一个或多个：(a)将本发明的化合物施用至哺乳动物，和(b)在施用化合物后，监测从哺乳动物获得的支气管肺泡洗液、痰或组织中的炎性介质——包括但不限于IL-13，IL-5，IL-4，嗜酸细胞活化趋化因子，IgE或炎性细胞比如嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞、或淋巴细胞——的表达，其中减少指示化合物在治疗哮喘或变应性疾病比如枯草热、变应性鼻炎、特应性皮炎，或其它Th-2介导性疾病或Th-2相关疾病中是有用的。
本发明进一步提供治疗由传染原——比如真菌、蠕虫和寄生虫——引起的疾病的方法，方法包括将有效量的本发明的一种或多种化合物施用至需要这样的治疗的对象。本发明还提供治疗过敏症的方法，方法包括将有效量的本发明的一种或多种化合物施用至需要这样的治疗的对象。这样的过敏症可以由多种抗原引起，包括生物源比如尘螨和霉菌、蟑螂和其它昆虫，来自宠物或其它哺乳动物的皮屑，花粉，和其它植物抗原，孢子，霉菌，和其它真菌源，和化学品比如异氰酸酯。
本发明的化合物的盐、水合物和溶剂化物优选地是药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
药物组合物
在另一方面，本发明提供组合物，其包括如在本文其它地方描述的化合物中的一种或多种，和适当的载体、赋形剂或稀释剂。载体、赋形剂或稀释剂的确切性质将取决于组合物的期望的用途，并且可以在从适于或可接受于兽医用途到人医用途的范围内。组合物可以任选地包括一种或多种额外的化合物。
当被用于治疗或预防这样的疾病时，本文描述的化合物可以作为一种或多种化合物的混合物单独地施用，或以与其它药剂——其有用于治疗这样的疾病和/或与这样的疾病相关联的症状——的混合物或组合物施用。化合物还可以以与对治疗其它紊乱或病症有用的药剂——比如，类固醇、膜稳定剂、5LO抑制剂、白三烯合成和受体抑制剂、IgE同种型转换或IgE合成的抑制剂、IgG同种型转换或IgG合成的抑制剂、β-激动剂、类胰蛋白酶抑制剂、阿司匹林、COX抑制剂、甲氨蝶呤、抗TNF药、retuxin、PD4抑制剂、p38抑制剂、PDE4抑制剂、和抗组胺等——的混合物/组合物施用。化合物可以以化合物本身的形式，或作为包括化合物的药物组合物施用。
可以借助常规的混合、溶解、造粒、糖锭剂制造(dragee-making)、研磨、乳化、封装、截留或冻干工艺制造包括化合物(一种或多种)的药物组合物。可以使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂——其促进将化合物加工为可以在药学上使用的制剂——以常规方式配制组合物。
化合物可以以药物组合物本身，或以如在本文其它地方描述的水合物、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐的形式配制。通常，这样的盐比相应的游离酸和碱更易溶于水溶液，但是还可以形成具有比相应的游离酸和碱更低的溶解度的盐。
药物组合物可以采用适于几乎任何施用模式的形式，包括，例如，外部、眼部、口服、含服、全身、鼻部、注射、经皮、直肠、阴道等，或适于通过吸入或吹入施用的形式。
对于外部施用，化合物(一种或多种)可以配制为如本领域中熟知的溶液、凝胶、软膏、霜剂(cream)、悬浮液等。全身性制剂包括设计用于通过注射——例如，皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射——施用的那些，以及设计用于经皮、经粘膜、口服或肺部施用的那些。
有用的可注射制剂包括水性或油性媒介物中的活性化合物(一种或多种)的无菌悬浮液、溶液或乳剂。组合物还可以包含配制剂，比如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如，在安瓿或在多剂量容器中，并且可以包含添加的防腐剂。可选地，可注射制剂可以以粉末形式提供，以便在使用前利用合适的媒介物——包括但不限于灭菌无热原水、缓冲液、葡萄糖溶液等——重构。为此，可以在使用之前通过任何本领域已知的技术——比如冻干——干燥，并且重构活性化合物(一种或多种)。
对于经粘膜施用，在制剂中使用适合于将要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域中已知的。
对于口服施用，药物组合物可以采用例如锭剂、片剂或胶囊的形式，其利用药学上可接受的赋形剂比如粘合剂(例如，预糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)通过常规手段制备。可以利用例如糖、膜或肠溶衣通过本领域中熟知的方法包衣片剂。用于口服施用的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以作为干燥产品(dry product)存在，以便在使用前利用水或其它合适的媒介物构成。可以利用药学上可接受的添加剂——比如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或金合欢)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油酯、乙醇、CREMOPHORETM或分馏的植物油)；和防腐剂(例如，苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)——通过常规手段制备这样的液体制剂。制剂还可以根据需要包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和增甜剂。如熟知的，用于口服施用的制剂可以被适合地配制以给予化合物的控释。
对于含服施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和阴道施用途径，化合物(一种或多种)可以配制为溶液(用于保留灌肠)、栓剂、或包含常规的栓剂基体比如可可脂或其它甘油酯的软膏。
对于鼻部施用或通过吸入或吹入施用，借助于合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其它合适的气体，化合物(一种或多种)可以以来自加压包装或雾化器的气溶胶喷雾的形式方便地递送。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀来确定剂量单位以递送计量的量。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶组成的胶囊和药筒)，其包含化合物和合适的粉末基体比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
对于眼部施用，化合物(一种或多种)可以配制为适于施用至眼的溶液、乳剂、悬浮液等。适于将化合物施用至眼的多种媒介物是本领域中已知的。
对于长期递送，化合物(一种或多种)可以配制为用于通过移植或肌肉内注射施用的长效制剂。可以利用合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或作为难溶衍生物——例如，作为难溶盐——配制化合物(一种或多种)。可选地，可以使用制造为粘着盘或粘性贴片(adhesive patch)——其缓慢地释放化合物(一种或多种)——的经皮递送系统以便经皮吸收。为此，渗透增强剂可以用于促进化合物(一种或多种)的经皮渗透。
可选地，可以采用其它药物递送系统。脂质体和乳剂是熟知的可以用于递送化合物(一种或多种)的递送媒介物的实例。还可以采用某些有机溶剂比如二甲基亚砜(DMSO)。
如果期望，药物组合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以包含含有化合物(一种或多种)的一个或多个单位剂型。例如，包装可以包括金属或塑料薄膜，比如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明。
本文描述的化合物(一种或多种)或其组合物将一般地以对实现预期结果有效的量——例如以治疗或预防正在治疗的特定疾病有效的量——使用。治疗益处意思是根除或改善正在治疗的潜在紊乱和/或根除或改善与潜在紊乱相关联的症状中的一种或多种，以便患者报告感觉或状况的改进，尽管患者可能仍遭受潜在紊乱。治疗益处还一般地包括停止或减慢疾病的进展，而不管是否实现改进。
施用的化合物(一种或多种)的量将取决于多种因素，包括，例如，正在治疗的具体适应症、施用模式、期望的益处是预防性还是治疗性、正在治疗的适应症的严重度、和患者的年龄和重量、具体化合物(一种或多种)的生物利用度、在选择的施用途径下活性药物化合物的转化率和疗效等。
确定用于具体用途和施用模式的化合物(一种或多种)的有效剂量完全在本领域技术人员的能力内。可以从体外活性和代谢试验初始地估算有效剂量。例如，可以配制用于动物的化合物的初始剂量以实现处于或高于特定化合物的IC50——如在如体外试验中测量的——的代谢物活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑经由期望的施用途径的具体化合物的生物利用度，计算剂量以实现这样的循环血液或血清浓度，这完全在本领域技术人员的能力内。还可以从体内数据——比如动物模型——估算化合物的初始剂量。可用于测试活性代谢物的疗效以治疗或预防上面描述的多种疾病的动物模型是本领域中熟知的。适于测试生物利用度和/或化合物代谢为活性代谢物的动物模型也是熟知的。本领域技术人员可以例行地修改这样的信息以确定适于人施用的具体化合物的剂量。
剂量的量通常将在大约0.0001mg/kg/天、0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天至大约100mg/kg/天的范围内，但是可以更高或更低，这取决于上面讨论的活性代谢物化合物的活性、化合物的生物利用度、其代谢动力学和其它药物动力学性质、施用模式和多种其它因素等等因素。可以单独地调整剂量的量和间隔以提供足以维持治疗或预防效果的化合物(一种或多种)和/或活性代谢物化合物(一种或多种)的血浆水平。例如，化合物可以每周施用一次、每周施用数次(例如，每隔一天)、每天施用一次、或每天施用多次，这取决于施用模式、正在治疗的具体适应症、和处方医师的判断等等因素。在局部施用或选择性摄取——比如局部外部施用——的情况下，化合物(一种或多种)和/或活性代谢物化合物(一种或多种)的有效局部浓度可以不与血浆浓度相关。本领域技术人员能够优化有效局部剂量而不需要过度实验。
定义
除非另外限定，本文使用的全部技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员一般理解的相同的含义。虽然可以在本发明的实践或测试中使用类似或等价于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但是描述了优选的方法和材料。如本文所使用，下列术语中的每个具有与其在此部分中相关联的含义。
本文使用的冠词“一个”和“一种”以指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。举例而言，“一个要素”意思是一个要素或多于一个要素。
如本文所使用，当提及可测量值比如量、持续时间等时，术语“大约”意为包含距离规定值±20％或±10％、更优选地±5％、甚至更优选地±1％、和还更优选地±0.1％的变化，因为这样的变化适合进行公开的方法。
本文使用的术语可以前接和/或后接单破折号“-”或双破折号“＝”，以指示命名的取代基和其母体部分之间的键的键级；单破折号指示单键并且双破折号指示双键。在不存在单键或双键的情况下，理解单键在取代基和其母体部分之间形成；进一步，意欲“左至右”阅读取代基，除非破折号另外指示。例如，C1-C6烷氧基羰氧基和-OC(O)C1-C6烷基指示相同的官能性；类似地，芳基烷基和-烷基芳基指示相同的官能性。
如本文所使用，术语“烯基”意思是包含2至10个碳——除非另外规定——并且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基、和3，7-二甲基辛-2，6-二烯基。
如本文所使用“烷氧基”意思是通过氧原子附接至母体分子部分的如本文限定的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基。
如本文所使用，术语“烷基”意思是包含1至10个碳原子——除非另外规定——的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。当“烷基”是两个其它部分之间的连接基团时，则其还可以是直链或支链；实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CHC(CH3)-、和-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
术语“亚烷基”指的是二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地从一至六、从一至四、从一至三、从一至二、或从二至三。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适的取代基包括下面针对取代的脂肪族基团描述的那些。亚烷基链还可以在一个或多个位置处被脂肪族基团或取代的脂肪族基团取代。
如本文所使用，术语“炔基”意思是包含2至10个碳并且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如本文所使用，术语“芳基”意思是包含至少一个芳环——例如，苯基(即，单环芳基)——的芳族烃环系统，或包含至少一个芳族烃环——例如，苯基——的二环环系统，或在环系统的芳族部分中仅包含碳原子的芳族二环环。优选的芳基具有6-14个环成员，和更优选地6-10个环成员。芳基的实例包括，例如，苯基、萘基、蒽基、薁基、1，2，3，4-四氢萘基、茚基、2，3-二氢茚基、和联苯基。在某些实施方式中，二环芳基可以是薁基，萘基，或稠合(fused)至单环环烷基、单环环烯基、或单环杂环基的苯基。在某些实施方式中，芳基是苯基和萘基。在某些实施方式中，芳基是苯基。二环芳基通过包含在环系统的芳族部分——例如，二环系统的苯基部分——内的任何碳原子，或萘环或薁环内的任何碳原子附接至母体分子部分。二环芳基的单环稠环烷基或单环杂环基部分任选地被一种或两种氧代基(oxo)和/或硫杂基(thia)取代。二环芳基的代表性实例包括但不限于薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2，3-二氢吲哚-4-基、2，3-二氢吲哚-5-基、2，3-二氢吲哚-6-基、2，3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、5，6，7，8-四氢萘-2-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-酮-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、异吲哚啉-1，3-二酮-4-基、异吲哚啉-1，3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-5-基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二烷-6-基、2H-苯并[b][1，4]嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1，4]嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1，4]嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1，4]嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喔啉-2(1H)-酮-5-基、喹喔啉-2(1H)-酮-6-基、喹喔啉-2(1H)-酮-7-基、喹喔啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基、和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些实施方式中，二环芳基是(i)萘基或(ii)稠合至5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、或5或6元单环杂环基的苯环，其中稠环烷基、环烯基、和杂环基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一种或两种基团取代。
本发明的芳基可以被如本文提供的多种基团取代。因而，在芳环系统内存在并且可用于取代的任何碳原子可以进一步共价结合至多种环取代基，比如，例如，卤素、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH(C1-C8烷基)、N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)烷基、(C3-C10环烷基)烷氧基、C2-C9杂环烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、氧代基、氨基(C1-C8)烷基、单和二(C1-C8烷基)氨基(C1-C8)烷基、C1-C8酰基、C1-C8酰氧基、C1-C8磺酰基、C1-C8硫代基(thio)、C1-C8亚磺酰氨基、和/或C1-C8氨基磺酰基。
“芳烷基”或“芳基烷基”包括共价附接至烷基的如本文限定的芳基，其每个任选地被独立地取代。优选地，芳烷基是芳基(C1-C6)烷基，包括但不限于苄基、苯乙基、和萘基甲基。如本文所使用，术语“芳烷基”和“芳基烷基”是可互换的。
如本文所使用，术语“氰基”和“腈”意思是-CN基团。
如本文所使用，术语“环烷基”意思是单环或二环环烷基环系统。单环环系统是包含3至8个碳原子的环烃基团，其中这样的基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。在某些实施方式中，环烷基是完全饱和的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、和环辛基。二环环烷基环系统是单环桥环或二环稠环。单环桥环包含单环环烷基环，其中单环环的两个不相邻的碳原子通过一个至三个之间的额外的碳原子的亚烷基桥(即，桥联基团形式-(CH2)w-，其中w是1、2或3)连接。二环环系统的代表性实例包括但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷、和二环[4.2.1]壬烷。二环稠环烷基环系统包含稠合至苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基、或单环杂芳基的单环环烷基环。二环桥环烷基或二环稠环烷基通过包含在单环环烷基环内的任何碳原子附接至母体分子部分。环烷基任选地被独立地是氧代基和/或硫杂基的一种或两种基团取代。在某些实施方式中，二环稠环烷基是稠合至苯环、5-或6-元单环环烷基、5-或6-元单环环烯基、5-或6-元单环杂环基、或5-或6-元单环杂芳基的5-或6-元单环环烷基环，其中二环稠环烷基任选地被独立地是氧代基和/或硫杂基的一种或两种基团取代。
本发明的环烷基可以被如本文提供的多种基团取代。因而，在环烷基环系统内存在并且可用于取代的任何碳原子可以进一步结合至多种环取代基，比如，例如，卤素、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)烷基、(C3-C10环烷基)烷氧基、C2-C9杂环烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、氧代基、氨基(C1-C8)烷基、单和二(C1-C8烷基)氨基(C1-C8)烷基、C1-C8酰基、C1-C8酰氧基、C1-C8磺酰基、C1-C8硫代基、C1-C8亚磺酰氨基、和C1-C8氨基磺酰基。
如本文所使用，术语“卤根”或“卤素”意思是-Cl、-Br、-I和/或-F。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”指的是脂肪族烷基、烯基或烷氧基，视情况而定，其被一个或多个卤素原子取代。
如本文所使用，术语“杂芳基”意思是单环杂芳基或包含至少一个杂芳环的二环环系统。优选的杂芳基具有5-14个环成员，其中1-4个环成员是选自O、N和S的杂原子，其余的环原子是C。在某些实施方式中，杂芳基具有5-10个环成员，其中1-4个环成员是选自O、N和S的杂原子，其余的环原子是C。芳基的实例包括，例如，苯基、萘基、蒽基、薁基1，2，3，4-四氢萘基、茚基、2，3-二氢茚基、和联苯基。在某些实施方式中，杂芳基是具有5-或6-元环的单环杂芳基。5-元环由两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子和任选地一个氧或硫原子组成。6-元环由三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子组成。5-或6-元杂芳基通过包含在杂芳基内的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。二环杂芳基由稠合至苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基、或单环杂芳基的单环杂芳基组成。二环杂芳基的稠环烷基或杂环基部分任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一种或多种基团取代。当二环杂芳基包含环烷基、环烯基、或杂环基稠环时，则二环杂芳基通过包含在二环环系统的单环杂芳基部分内的任何碳或氮原子连接至母体分子部分。当二环杂芳基是稠合至苯并环的单环杂芳基时，则二环杂芳基通过在二环环系统内的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分。二环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并氧杂噻二唑基(benzoxathiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉、5，6-二氢喹啉-2-基、5，6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5，6，7，8-四氢喹啉-2-基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、5，6，7，8-四氢喹啉-4-基、5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4，5，6，7-四氢苯并[c][1，2，5]二唑基、和6，7-二氢苯并[c][1，2，5]二唑-4(5H)-酮基。在某些实施方式中，稠二环杂芳基是稠合至苯环、5-或6-元单环环烷基、5-或6-元单环环烯基、5-或6-元单环杂环基、或5-或6-元单环杂芳基的5-或6-元单环杂芳基环，其中稠环烷基、环烯基、和杂环基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一个或多个基团取代。
本发明的杂芳基可以被如本文提供的多种基团取代。因而，在杂芳基环系统内存在并且可用于取代的任何碳原子可以进一步结合至多种环取代基，比如，例如，卤素、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)烷基、(C3-C10环烷基)烷氧基、C2-C9杂环烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、氧代基、氨基(C1-C8)烷基、单和二(C1-C8烷基)氨基(C1-C8)烷基、C1-C8酰基、C1-C8酰氧基、C1-C8磺酰基、C1-C8硫代基、C1-C8亚磺酰氨基、和C1-C8氨基磺酰基。
如本文所使用，术语“杂环基”和“杂环烷基”是可互换的并且意思是单环杂环或二环杂环。本发明的杂环烷基芳基具有3-14个环成员，其中环成员中的1-4个是选自O、N和S的杂原子，其余的环原子是C。在某些实施方式中，杂环烷基具有5-10个环成员，其中1-4个环成员是选自O、N和S的杂原子，其余的环原子是C。因而，单环杂环是3-、4-、5-、6-或7-元环，其包含独立地选自O、N和S的至少一种杂原子，其中环是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。3-或4-元环包含选自O、N和S的1个杂原子。5-元环可以包含零个或一个双键和选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。6-或7-元环包含零个、一个或两个双键和选自O、N和S的一个、两个或三个杂原子。单环杂环通过包含在单环杂环内的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二烷基，1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异唑啉基、异唑烷基、吗啉基、二唑啉基、二唑烷基、唑啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基、和三噻烷基。二环杂环是稠合至苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环、或单环杂芳基的单环杂环。二环杂环通过包含在二环环系统的单环杂环部分内的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。二环杂环基的代表性实例包括但不限于2，3-二氢苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2，3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基、和八氢苯并呋喃基。杂环基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一种或两种基团取代。在某些实施方式中，二环杂环基是稠合至苯环、5-或6-元单环环烷基、5-或6-元单环环烯基、5-或6-元单环杂环基、或5-或6-元单环杂芳基的5-或6-元单环杂环基环，其中二环杂环基任选地被独立地是氧代基或氧杂基的一种或两种基团取代。
本发明的杂环烷基可以被如本文提供的多种基团取代。因而，在杂环烷基环系统内存在并且可用于取代的任何碳原子可以进一步结合至多种环取代基，比如，例如，卤素、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)烷基、(C3-C10环烷基)烷氧基、C2-C9杂环烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、氧代基、氨基(C1-C8)烷基、单和二(C1-C8烷基)氨基(C1-C8)烷基、C1-C8酰基、C1-C8酰氧基、C1-C8磺酰基、C1-C8硫代基、C1-C8亚磺酰氨基、和C1-C8氨基磺酰基。
如本文所使用，术语“亚杂环基”指的是二价杂环基(杂环烷基)，即，亚环烷基，其具有3-10个结构单元和1-4个选自S、O和N的杂原子。实例是哌啶-2，3-二羧酸，即，在该化合物中，哌啶环是杂环基。
如本文所使用，术语“硝基”意思是-NO2基团。
如本文所使用，术语“氧代基”意思是＝O基团。
如本文所使用，术语“饱和的”意思是指代的化学结构不包含任何多重碳-碳键。例如，如本文限定的饱和环烷基包括环己基、环丙基等。
如本文所使用，“取代的”意思是指定部分的氢原子团被替换为规定取代基的原子团，条件是取代导致稳定或化学可行的化合物。当关于指定原子使用时，术语“可取代的”意思是附接至该原子的是氢原子团，其可以被替换为合适的取代基的原子团。
如本文所使用，短语“一种或多种”取代基指的是基于可获得的结合位点的数目等于一个至最大数目的可能的取代基的大量取代基，条件是满足稳定性和化学可行性的以上条件。除非另外指示，任选地取代的基团可以在基团的每个可取代位置处具有取代基，并且取代基可以是相同的或不同的。如本文所使用，术语“独立地选自”意思是针对单个化合物中给定变量的多种情况可以选择相同或不同的值。
如本文所使用，术语“硫杂基”意思是＝S基团。
如本文所使用，术语“不饱和的”意思是指代的化学结构包含至少一种多重碳-碳键，但不是芳族。例如，如本文限定的不饱和环烷基包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
本领域技术人员将清楚本发明的某些化合物以互变异构形式存在，化合物的全部这样的互变异构形式在本发明的范围内。除非另外说明，本文描绘的结构还意为包括结构的全部立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映体与非对映体混合物在本发明的范围内。R和S立体化学异构体二者，以及其全部混合物包括在本发明的范围内。
“药学上可接受的”指的是在可靠的医疗判断的范围内，适于接触人和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变应性应答、或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、物质、组合物、和/或剂型，或另外已经被美国食品和药品管理局批准为适合用于人或牲畜的那些化合物、物质、组合物、和/或剂型。
如本文所使用，语言“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒酸和碱——包括无机酸、无机碱、有机酸、无机碱、其溶剂化物、水合物、和笼形物——制备的施用化合物的盐。可以由无机酸或有机酸制备合适的药学上可接受的酸加成盐。无机酸的实例包括硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。适当的有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳代脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基-乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、黏酸和半乳糖醛酸。本发明的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐的金属盐，比如，例如，钙、锰、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制造的有机盐，比如，例如，N，N’-二苄基乙-二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。全部这些盐可以通过使例如适当的酸或碱与化合物反应由对应的化合物制备。
“治疗有效量”指的是当施用至对象时足以实现本文描述的疾病或紊乱的治疗的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将取决于化合物、紊乱与其严重度、和将要治疗的对象的年龄而变化，但是可以由本领域技术人员例行地确定。
“调节(modulating)”或“调节(modulate)”指的是治疗、预防、抑制、增强或诱导功能、状况或紊乱，比如但不限于哮喘。
如本文所使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”覆盖对象——优选地人——中的本文描述的疾病或紊乱的治疗，并且包括：(i)抑制疾病或紊乱，即，停滞其发展；(ii)减轻疾病或紊乱，即，引起紊乱的消退；(iii)减慢紊乱的进展；和/或(iv)抑制、减轻、改善或减慢疾病或紊乱的一种或多种症状的进展。
“对象”指的是温血动物比如哺乳动物，比如人、或人儿童，其遭受本文描述的一种或多种疾病和紊乱，或具有遭受本文描述的一种或多种疾病和紊乱的可能性。
“EC50”指的是引发由具体的测试化合物诱导、激发或强化的具体反应的50％的最大表达时具体的测试化合物的剂量、浓度或量。
“IC50”指的是在测量这样的反应的试验中实现最大反应的50％抑制的具体的测试化合物的量、浓度或剂量。
遍及本公开内容，本发明的多个方面可以以范围格式存在。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应当解释为对本发明的范围的刻板的限制。因此，范围的描述应当认为已经具体地公开了全部可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，范围比如从1至6的描述应当认为已经具体地公开了子范围比如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等，以及该范围内的各个数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.1、5.3、5.5和6。不论范围的宽度，这都是适用的。
制备方法
可以通过使用已知的化学反应和过程制备本发明的化合物。在下面展示用于合成本发明的化合物的代表性方法。可以理解，期望的目标化合物所需的取代基的性质通常决定优选的合成方法。如果在下面没有具体地限定，这些方法的全部变量组如通用描述中描述的。
本领域技术人员将认识到起始材料和反应条件可以变化，反应顺序可以变更，并且可以采用额外的步骤以产生本发明包含的化合物，如通过下列实施例证明的。提供通常对合成公开的化合物有用的已知的化学合成方案和条件的许多一般参考文献是可获得的(参见，例如，Smith和March，March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，Fifth Edition，Wiley-Interscience，2001；或Vogel，A Textbook of Practical Organic Chemistry，Including Qualitative Organic Analysis，Fourth Edition，New York：Longman，1978)。
起始材料可以获得自商业来源或通过本领域技术人员已知的已经建立的文献方法制备。反应在对采用的试剂和材料适合并且适于实现转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员将理解分子上存在的官能性应当与提出的转化一致。为了获得本发明的期望化合物，这将有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一个特定的工艺方案而不是另一个。
在一些情况下，保护某些反应官能团可以对实现上面的转化中的一些是必需的。一般而言，有机合成领域技术人员清楚这样的保护基团的必要以及对附加和移除这样的基团必需的条件。描述许多受训从业者的替代选择的权威报道是J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973，in T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third edition，Wiley，New York 1999，in“The Peptides”；Volume 3(editors：E.Gross and J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，in“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Weyl，4.sup.th edition，Vol.15/l，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide，Proteine”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，and/or in Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide and Derivate”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。本申请中提到的全部文章和参考文献的公开内容——包括专利——通过引用以其全部并入本文。
下面概述了制备本发明的化合物的代表性合成过程。取代基具有如上面限定的相同的含义，除非另外注明。
方案1：
方案1图解了氨基三唑并哌嗪的制备。反应生成三种可能的互变异构体，其是可互换的。方便起见，遍及说明书仅描绘一种三唑互变异构体。在一种方法(方法A)中，取代的哌嗪和氰基二硫代亚酰胺酸二甲酯(dimethyl cyanocarbonimidodithioate)在无水乙腈中结合并回流过夜。在形成中间体后，水合肼一水合物添加至反应混合物，并且继续回流直到反应完成。在另一种方法(方法B)中，通过对每个步骤在160℃下微波辐照1小时实施上面的反应。
方案2：
对BOC-保护的哌嗪的类似的化学过程可以用于制备未取代的氨基三唑并哌嗪作为用于进一步合成的中间体，例如，通过还原胺化(方案2)。其它烷基化、酰化、或磺酰化反应也可以用于在此位置中附加取代基，如本领域技术人员清楚的。
对制备根据方法A或B的公开内容的化合物有用的合适的取代的哌嗪可以如下制备：
方案3：
烷基溴和碳酸铯添加至二甲基甲酰胺中保护的哌嗪，并且在室温下搅拌系统直到反应完成。通过在TFA/CH2Cl2中在室温下搅拌，移除保护基团以得到取代的哌嗪。
方案4：
用氢化钠，接着α-溴羧酸(Rx是氢或上面的X-变量上的任选的取代基)的溶液，处理干燥的THF中的苯酚的溶液。利用二氯甲烷中的保护的哌嗪、HATU和DIPEA处理得到的α-芳氧基羧酸。移除保护基团以生成取代的哌嗪。
对制备根据方法A或B的公开内容的化合物有用的合适的取代的哌啶可以如下制备：
方案5：
利用取代的苯磺酰氯、三乙胺和溶剂处理保护的哌啶。移除保护基团以得到取代的哌啶。
实施例
进一步通过下列实施例图解本发明的化合物的制备，其不解释为在范围或精神上将本发明限制于具体的过程和在它们中描述的化合物。在全部情况下，除非另外规定，使用硅胶固相进行柱层析。
实施例1：5-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤1：N-氰基-4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸(carbimidothioate)甲酯
向装备有氮入口管、回流冷凝器、和漂白存水弯(bleach trap)的100mL单口RBF添加1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪(0.0553g，0.2466mmol)、氰基二硫代亚酰胺酸二甲酯(0.0361g，0.2466mmol)、和无水乙腈(20mL)。反应溶液在氮下回流过夜。TLC和MS确认存在期望的中间体。反应溶液向前进行而不需要纯化。C15H19FN4OS的计算的ESI-LCMS m/z：预测值322.4；实测值323.2[M+H]+。
步骤2：5-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
向来自步骤1的反应溶液添加水合肼一水合物(0.1929g，2.466mmol，187μL)。溶液回流16小时。移除溶剂，并且通过反相HPLC纯化残余物以得到为白色固体的期望的产物(0.020g，26.5％产率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.09-6.99(m，4H)，5.48(s，2H)，4.38(t，J＝5.0Hz，2H)，3.67(t，J＝5.0Hz，6H)，3.35(s，2H)；C14H19FN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值306.4；实测值307.2[M+H]+。
实施例2：5-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤1：4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由1-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]哌嗪以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。C15H19ClN4OS的计算的ESI-LCMS m/z：预测值338.9；实测值339.2[M+H]+。
步骤2：5-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物。(0.100g，62％产率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.09-6.99(m，4H)，5.48(s，2H)，4.38(t，J＝5.0Hz，2H)，3.67(t，J＝5.0Hz，6H)，3.35(s，2H)；C14H19ClN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值322.8；实测值323.2[M+H]+。
实施例3：5-(4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤1：N-氰基-4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由1-[(4-乙氧基苯基)甲基]-哌嗪以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。C16H22N4OS的计算的ESI-LCMS m/z：预测值318.4；实测值319.2[M+H]+。
步骤2：5-(4-(4-乙氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由N-氰基-4-(4-乙氧基苄基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物。(0.108g，72％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.26(dd，J＝8.4，J＝5.2，2H)，7.00(dd，J＝8.4，J＝5.2，2H)，4.02(2H，q，J＝7.003)，3.70-3.61(m，6H)，2.62-2.56(bs，4H)，1.24(t，J＝7.003，3H)；C15H22N6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值302.4；实测值303.2[M+H]+。
实施例4：1-[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)-乙-1-酮。
步骤1：4-(2-(4-溴苯氧基)乙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(4-溴苯氧基)-1-(1-哌嗪基)乙酮以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。C15H17BrN4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值397.3；实测值398.2[M+H]+。
步骤2：1-[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)-乙-1-酮
由4-(2-(4-溴苯氧基)乙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物。(0.102g，54％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.12(dd，J＝8.5，J＝5.5，2H)，6.893(dd，J＝8.5，J＝5.5，2H)，4.18(s，2H)，3.59(m，4H)，3.46(dd，J＝12.0，J＝3.2，2H)，3.06(dd，J＝12.0，J＝3.2，2H)；C14H17BrN6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值381.2；实测值382.2[M+H]+。
实施例5：1-[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)丁-1-酮。
步骤1：2-(4-溴苯氧基)丁酸
氢化钠(矿物油中3eq，60％)在氩下添加至具有干燥的THF(1ml/mmol)的三口烧瓶。逐滴地添加4-溴苯酚在干燥THF(0.1ml/mmol)中的溶液(观察到生成氢，和形成苯酚的钠盐的放热效应)。当苯酚的添加结束时，在环境温度下搅拌反应混合物15分钟。在该时间后，在氩下逐滴地添加2-溴丁酸(1.2eq.)在干燥的THF(0.1ml/mmol)中的溶液(观察到生成氢和形成苯酚的钠盐的放热效应)。当酸的添加结束时，在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。TLC显示没有起始苯酚。利用甲醇小心地淬灭反应混合物，在减压下移除溶剂，残余物溶解于1M NaOH并利用醚清洗(移除矿物油)。通过6M HCl将碱性水层酸化至pH＝2，并且利用醚萃取产物(3次)。利用盐水清洗结合的有机萃取物，并且在无水MgSO4上干燥。滤除干燥剂，在减压下移除溶剂以得到为灰白色固体的产物。由Et2O/己烷重结晶该产物以得到为白色固体的标题化合物(88％产率)，C10H11BrO3的ESI MS；预测值259.1；实测值m/z 258.3/260.3，比率～1/1(Br的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.02(bs，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，4.63(q，J＝4.9Hz，J＝7.0Hz，1H)，1.90-1.78(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤2：4-(2-(4-溴苯氧基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
2-(4-溴苯氧基)丁酸(1eq)溶解于二氯甲烷(2mL/mmol)，并且在环境温度下添加二异丙基乙胺(1.1eq)，然后添加BOC-哌嗪(1.1eq)。当溶液清澈时，添加偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1eq)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，利用二氯甲烷稀释并利用1M NaOH、2M HCl、盐水清洗，并且在MgSO4上干燥。蒸发溶剂，并且由乙酸乙酯/己烷溶剂系统结晶该产物以得到为灰白色固体的标题化合物(93％产率)，C19H27BrN2O4的ESI MS；预测值427.34；实测值m/z 427.3/429.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，5.03-4.98(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.52-3.41(m，1H)，3.36-3.18(m，6H)，1.82-1.70(m，2H)，1.37(s，9H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤3：2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮
4-(2-(4-溴苯氧基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于乙酸乙酯，并且利用氯化氢(乙酸乙酯中4M溶液)处理。在环境温度下搅拌反应混合物，并且接着进行TLC(氯仿/甲醇9∶1)。当不再检测到底物时，滤除沉淀物并利用醚清洗以得到为盐酸盐(白色固体)的标题化合物。盐酸盐溶解于1M NaOH，并且游离胺被萃取入二氯甲烷，利用盐水清洗，并且在无水MgSO4上干燥。在减压下移除溶剂以得到为无色油状物的标题化合物(91％产率)，C14H19BrN2O2的ESI MS；预测值327.22；实测值m/z 327.3/329.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.46(bs，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，5.08-5.05(m，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.79-3.69(m，2H)，3.64-3.57(m，1H)，3.17-3.09(m，1H)，3.07-2.99(m，3H)，1.86-1.72(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤4：4-(2-(4-溴苯氧基)丁酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。反应混合物继续而不需要进一步表征。
步骤5：1-[4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基]-2-(4-溴苯氧基)丁-1-酮
由4-(2-(4-溴苯氧基)丁酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物，(69％产率)，C16H21BrN6O2的ESI MS；预测值409.29；实测值m/z 409.4/411.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)10.99(bs，1H)；7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，5.76(bs，2H)；5.05-5.01(m，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.19-3.02(m，4H)，1.83-1.71(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例6：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)丙-1-酮。
步骤1：(R)-2-(4-溴苯氧基)丙酸
由4-溴苯酚和(R)-2-溴丙酸以类似于实施例5(步骤1)的方式制备(77％产率)。C9H9BrO3的ESI MS；预测值245.07；实测值m/z 244.0/246.0，比率～1/1(Br的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.08(bs，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.86(q，J＝6.8Hz，J＝13.5Hz，1H)，1.52(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(R)-2-(4-溴苯氧基)-丙酸以类似于实施例5(步骤2)的方式制备(86％产率)，C18H25BrN2O4的ESI MS；预测值413.31；实测值m/z 413.3/415.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，5.22(q，J＝6.4Hz，J＝13.0Hz，1H)，3.58-3.53(m，1H)，3.48-3.43(m，2H)，3.35-3.19(m，5H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.37(s，9H)。
步骤3：(R)-2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)-丙-1-酮
由(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备(88％产率)，C13H17BrN2O2的ESI MS；预测值313.20；实测值m/z 313.3/315.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.60(bs，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，5.28(q，J＝6.6Hz，J＝13.2Hz，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.76-3.68(m，2H)，3.67-3.60(m，1H)，3.16-3.09(m，1H)，3.08-3.02(m，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤4：(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由(R)-2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。反应混合物继续而不需要进一步表征。
步骤5：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)-丙-1-酮
由(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(75％产率)，C15H19BrN6O2的ESI MS；预测值395.26；实测值m/z 395.3/397.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)11.00(bs，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，5.76(bs，2H)；5.24(q，J＝6.4Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.43-3.37(m，1H)，3.21-3.03(m，4H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例7：(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)-丙-1-酮。
步骤1：(S)-2-(4-溴苯氧基)-丙酸
由4-溴苯酚和(S)-2-溴丙酸以类似于实施例5(步骤1)的方式制备(88％产率)，C9H9BrO3的ESI MS；预测值245.07；实测值m/z 244.0/246.0，比率～1/1(Br的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.06(bs，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.86(q，J＝6.8Hz，J＝13.5Hz，1H)，1.52(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(S)-2-(4-溴苯氧基)丙酸以类似于实施例5(步骤2)的方式制备(81％产率)，C18H25BrN2O4的ESI MS；预测值413.31；实测值m/z 413.3/415.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，5.22(q，J＝6.5Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.58-3.51(m，1H)，3.49-3.41(m，2H)，3.35-3.18(m，5H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.37(s，9H)。
步骤3：(S)-2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)-丙-1-酮
由(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备(93％产率)，C13H17BrN2O2的ESI MS；预测值313.20；实测值m/z 313.2/315.2，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.54(bs，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，5.28(q，J＝6.5Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.66-3.57(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.09-3.01(m，3H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤4：(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由(S)-2-(4-溴苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。反应混合物继续而不需要进一步表征。
步骤5：(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-溴苯氧基)-丙-1-酮
由(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(61％产率)，C15H19BrN6O2的ESI MS；预测值395.26；实测值m/z 395.3/397.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)10.99(bs，1H)；7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，5.75(bs，2H)；5.24(q，J＝6.4Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.58-3.47(m，2H)，3.45-3.37(m，1H)，3.22-3.03(m，4H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例8：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-丁-1-酮。
步骤1：2-(4-氯苯氧基)丁酸
由4-氯苯酚和2-溴丁酸以类似于实施例5(步骤1)的方式制备(92％产率)，C10H11ClO3的ESI MS；预测值214.65；实测值m/z 213.2/215.2，比率～3/1(Cl的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.03(bs，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(q，J＝4.9Hz，J＝7.0Hz，1H)，1.89-1.78(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤2：4-(2-(4-氯苯氧基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由2-(4-氯苯氧基)丁酸以类似于实施例5(步骤2)的方式制备，(84％产率)，C19H27ClN2O4的ESI MS；预测值382.89；实测值m/z 381.4/383.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，5.01-4.97(m，1H)，3.65-3.53(m，1H)，3.52-3.37(m，5H)，3.29-3.19(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.37(s，9H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤3：2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮
由4-(2-(4-氯苯氧基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备(81％产率)，C14H19ClN2O2的ESI MS；预测值282.77；实测值m/z 283.3/285.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步骤4：4-(2-(4-氯苯氧基)丁酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。反应混合物继续而不需要进一步表征。
步骤5：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丁-1-酮
由4-(2-(4-氯苯氧基)丁酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(52％产率)，C16H21ClN6O2的ESI MS；预测值364.84；实测值m/z 365.4/367.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)10.99(bs，1H)；7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，5.76(bs，2H)；5.05-5.00(m，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.46-3.39(m，1H)，3.21-3.01(m，4H)，1.83-1.70(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例9：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-丙-1-酮。
步骤1：(R)-2-(4-氯苯氧基-)丙酸
由4-氯苯酚和(R)-2-溴丙酸以类似于实施例5(步骤1)的方式制备，(77％产率)，C9H9ClO3的ESI MS；预测值200.62；实测值m/z 199.3/201.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)13.01(bs，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，4.80(q，J＝6.8Hz，J＝13.5Hz，1H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2：(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(R)-2-(4-氯苯氧基)-丙酸以类似于实施例5(步骤2)的方式制备，(74％产率)，C18H25ClN2O4的ESI MS；预测值368.86；实测值m/z 369.2/371.2，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步骤3：(R)-2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮
由(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备(78％产率)，C13H17ClN2O2的ESI MS；预测值268.75；实测值m/z 269.3/271.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.54(bs，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，5.28(q，J＝6.5Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.66-3.59(m，1H)，3.15-3.10(m，1H)，3.09-3.00(m，3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤4：(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由(R)-2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。反应混合物继续而不需要进一步表征。
步骤5：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丙-1-酮
由(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(42％产率)，C15H19ClN6O2的ESI MS；预测值350.81；实测值m/z 351.4/353.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.28(q，J＝6.4Hz，J＝13.0Hz，1H)，3.74-3.64(m，1H)，3.64-3.55(m，2H)，3.47-3.41(m，1H)，3.31-3.19(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例10：(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)丙-1-酮。
步骤1：(S)-2-(4-氯苯氧基)-丙酸
由4-氯苯酚和(S)-2-溴丙酸以类似于实施例5(步骤1)的方式制备，(77％产率)，C9H9ClO3的ESI MS；预测值200.62；实测值m/z 199.3/201.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M-H]-。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)12.93(bs，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，4.82(q，J＝6.8Hz，J＝13.5Hz，1H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2：(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(S)-2-(4-氯苯氧基)-丙酸以类似于实施例5(步骤2)的方式制备(88％产率)，C18H25ClN2O4的ESI MS；预测值368.86；实测值m/z 369.3/371.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步骤3：(S)-2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)-丙-1-酮
由(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备(83％产率)，C13H17ClN2O2的ESI MS；预测值268.75；实测值m/z 269.3271.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)9.43(bs，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，5.29(q，J＝6.5Hz，J＝13.1Hz，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.77-3.68(m，2H)，3.66-3.58(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.09-3.01(m，3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤4：(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由(S)-2-(4-氯苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)-丙-1-酮以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。反应混合物继续而不需要进一步表征。
步骤5：(S)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-丙-1-酮
由(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(33％产率)，C15H19ClN6O2的ESI MS；预测值350.81；实测值m/z 351.4/353.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ(ppm)7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，5.28(q，J＝6.4Hz，J＝13.0Hz，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.63-3.54(m，2H)，3.49-3.43(m，1H)，3.32-3.19(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例11：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺。
步骤1：4-((4-溴苯甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由4-溴苯甲酸(0.61g，3mmol)和1-N-Boc-4-(氨基甲基)哌啶(0.65g，3mmol)以类似于实施例5(步骤2)的方式制备；白色固体，0.9g(82％产率)。使用而不需要进一步表征。
步骤2：4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺
由4-((4-溴苯甲酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备以得到0.61g(91％产率)。使用而不需要进一步表征。
步骤3：4-((4-溴苯甲酰氨基)甲基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由4-溴N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。反应混合物继续而不需要进一步表征。
步骤4：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺
由4-((4-溴苯甲酰氨基)甲基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物，200mg(28％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)10，86(brs，1H)，8.65-8.42(m，1H)，7.81-7.65(m，4H)，5.80-5.34(brs，1H)，3.87-3.60(m，2H)，3.17-2.94(m，2H)，2.71-2.49(m，2H)，1.76-146(m，3H)，1.26-0.95(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI-LCMS m/z：计算值378.08，实测值379/381[M+H]+。
实施例12：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯磺酰胺。
步骤1：4-((4-溴苯磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
三乙胺(0.61ml，4.41mmol)和4-溴苯磺酰氯(0.800g，3.73mmol)添加至1-BOC-4-(氨基甲基)哌啶(0.867g，3.39mmol)在二氯甲烷中的溶液，并且在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。利用二氯甲烷稀释得到的混合物，并且利用含水1M HCl、含水5％NaHCO3、和盐水清洗，并且在MgSO4上干燥。蒸发溶剂以得到为白色泡沫的标题化合物，1.390g(94％产率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.74-7.63(m，4H)，4.67(t，J＝6.6Hz，1H)，4.05-4，12(m，2H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56-2.70(m，2H)，1，62-1.68(m，3H)，1.43(s，9H)，0.96-1.15(m，2H)。C17H25BrN2O4S的ESI-LCMS m/z：计算值432.07，实测值455.5/457.5(M+Na+)，431.3/433.3(M-H)-。
步骤2：4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯磺酰胺
由4-((4-溴苯磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备以得到标题化合物的盐酸盐，1.160g(92％)。C12H17BrN2O2S的ESI-LCMS m/z：计算值332.02，实测值：333.3/335.3(M+H+)。盐酸盐(1.150g，3.11mmol)溶解于含水1M NaOH，并且游离胺被萃取入二氯甲烷。利用盐水清洗有机层并在MgSO4上干燥。在减压下移除溶剂以得到为白色固体的标题化合物。产量：0.935g(90％)。
步骤3：4-((4-溴苯磺酰氨基)甲基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯磺酰胺以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。C15H19BrN4O2S2的ESI-LCMS m/z：计算值430.01，实测值429.1/431.1[M-H]-。
步骤4：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-4-溴苯磺酰胺
由4-((4-溴苯磺酰氨基)甲基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物，0.375g(32％/两个步骤，基于游离的4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯磺酰胺)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)10.91(bs，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，5.63(bs，2H)，3.70-3.76(m，2H)，3.63-3，69(m，2H)，2.57-2.64(m，2H)，1.45-1.61(m，3H)，0.97-1.14(m，2H)。C14H19BrN6O2S的ESI-LCMS m/z：计算值414.05；实测值：415.4/417.4[M+H]+，413.1/415.2(M-H)-。
实施例13：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺。
步骤1：4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由1-BOC-4-氨基哌啶和(4-溴苯基)甲磺酰氯以类似于实施例12(步骤1)的方式制备(0.917g，53％产率)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.83-3，73(m，2H)，3.27-3.20(m，1H)，2.86-2.65(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1，34(s，9H)，1.25-1.17(m，2H)。C17H25BrN2O4S的ESI-LCMS m/z：计算值432.07，实测值431.3/433.1[M-H]-。
步骤2：1-(4-溴苯基)-N-(哌啶-4-基)甲磺酰胺
由4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备以得到标题化合物的盐酸盐，(0.302g，87％产率)。C19H29BrN2O2的ESI-LCMS m/z：计算值332.02实测值333.3/335.3[M+H]+。
步骤3：4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由1-(4-溴苯基)-N-(哌啶-4-基)甲磺酰胺以类似于实施例1(步骤1)的方式制备；(0.316g，81％产率)。C15H19BrN4O2S2的ESI-LCMS m/z：计算值430.01，实测值431.4/433.4[M+H]+。
步骤4：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺
由4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物，0.189g(62％产率)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)10.92(bs，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(bs，1H)，5.65(bs，2H)，4.33(s，2H)，3.75-3，66(m，2H)，3.26-3.17(m，1H)，2.75-2.61(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.43-1.30(m，2H)。C14H19BrN6O2S的ESI-LCMS m/z：计算值414.05，实测值415.3/417.3[M+H]+。
实施例14：二盐酸N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氯苯基)甲磺酰胺
由1-Boc-4-氨基哌啶和(4-氯苯基)甲磺酰氯开始以类似于实施例13(全部步骤)的方式制备。0.030g最终产物获得为二盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.72-3.63(m，2H)，3.44(bs，3H)，3.36-3.27(m，1H)，3.02-2.92(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)。C14H19ClN6O2S的ESI-LCMS m/z：计算值370.10，实测值371.4[M+H]+。
实施例15：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺。
由1-Boc-4-氨基哌啶和(3，4-二氯苯基)甲磺酰氯开始以类似于实施例13(全部步骤)的方式制备。获得0.01g最终产物，1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)7.67-7.61(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.24(brs，1H)，5.54(brs，1H)，4.39(s，2H)，3.75-3.64(m，2H)，3.27-3.17(m，1H)，2.74-2.63(m，2H)，1.82-170(m，2H)，1.43-1.30(m，2H)。C14H18Cl2N6O2S的ESI-LCMS m/z：计算值404.06，实测值405.4/407.4[M+H]+。
实施例16：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺。
步骤1：4-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-溴苯乙酸(1g，4.99mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液添加二异丙基乙胺(0.85ml，4.99mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(1.6g，4.99mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(1g，4.99mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，然后利用水、1M NaOH和盐水清洗。在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且由Et2O结晶残余物以得到1.8g产物，(99％)。C18H25BrN2O3的ESI-LCMS m/z：计算值396.10，实测值341.4/343.4[M-tBu+H]+。
步骤2：2-(4-溴苯基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺
由4-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备以得到54％产率。使用产物而不需要进一步表征。
步骤3：4-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(4-溴苯基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。使用反应混合物而不需要进一步表征。
步骤4：N-(1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺
由4-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物，330mg(37％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)10.91(bs，1H)，8.02(d，J＝7.58，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，5.56(bs，2H)，3.70-3.55(m，3H)，2.77-2.59(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)，1.43-1.20(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI-LCMS m/z：计算值378.08，实测值379.4/381.4[M+H]+。
实施例17：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-甲酰胺。
步骤1：1-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯
由异哌啶甲酸乙酯(10.00g，63.61mmol)以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。使用反应混合物而不需要进一步表征。
步骤2：1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸乙酯
由4-((4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(两个步骤内11.70g，78％产率)。C10H17N5O2的ESI MS；计算值239.14，实测值240.3[M+H]+。
步骤3：盐酸1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸
利用3M HCl(90ml，270mmol)回流1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸乙酯(3.00g，12.54mmol)持续4h。蒸发溶剂。利用Et2O清洗粗产物数次并且在空气中干燥以得到为白色固体-产率-98％的3.95g的产物。C8H13N5O2计算值211.11，实测值212.2[M+H]+。
步骤4：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-甲酰胺
向盐酸1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸(200mg，0.62mmol)在CH2Cl2(20ml)中的悬浮液添加DIPEA(0.64ml，3.72mmol)。然后顺序地添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(130mg，0.34mmol)和3，4-二氯-苄胺(55mg，0.31mmol)。反应混合物在室温下搅拌20h。过滤沉淀物，利用Et2O清洗数次，溶解于4M NaOH(20ml)并且利用乙酸乙酯(5×40ml)萃取。利用盐水(2×20ml)清洗结合的有机层，在MgSO4上干燥并且汽提以得到85mg的粗产物。利用MeOH/AcOEt/Et2O结晶得到46mg的纯产物(产率40％)1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)：10.95(bs，1H)，8.37(t，J＝5.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.5Hz，1H)，5.57(bs，1H)，4.21(d，J＝5.6Hz，2H)，3.77(d，J＝13.1Hz，2H)，2.61-2.52(m，2H)，2.35-2.19(m，1H)，1.72-1.41(m，4H)。C15H18Cl2N6O计算值368.09，实测值369.5/371.5[M+H]+。
实施例18：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苄基)哌啶-4-甲酰胺。
使用4-溴苄胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸以类似于实施例17(步骤4)的方式制备以获得白色固体，8mg(10％产率)。产量8mg(10％)，1H NMR(DMSO，200MHz)δ(ppm)10.92(brs，1H)，8.35(m，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，5.84-5.49(brs，2H)，4.20(d，J＝5.5Hz，2H)，3.84-3.73(m，2H)，2.70-2.54(m，2H)，2.34-2.21(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.61-1.48，(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI-LCMS m/z：计算值378.08，实测值379/381[M+H]+。
实施例19：5-(4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤1：4-(4-溴苯基)丁-2-酮
在室温下向4-溴苯胺-5.00g(29.07mmol)在MeCN(125ml)的溶液添加6M H2SO4[3.26mL浓H2SO4(61.22mmol)和60mL H2O]。沉淀出白色固体。添加1-丁烯-3-醇-5.50ml(63.79mmol)和PdCl2(MeCN(25ml)中33mg(0.18mmol))的溶液。[通过在回流下搅拌PdCl2和MeCN持续18h制备此溶液；棕色悬浮液改变为暗黄色溶液。]
在2hr内逐滴添加NaNO2(10mL水中2.45g(35.51mmol))的溶液至0-5℃下大力搅拌的反应混合物。在添加完成后，允许加热至室温并且继续搅拌50小时。反应混合物从黄色改变为暗棕色，并且最后改变为暗绿色。分层并且利用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水层。利用盐水(2×50ml)清洗结合的有机层，在MgSO4上干燥并且汽提以得到为暗绿色油状物的6.38g的粗产物。通过柱层析(硅胶，梯度己烷/乙酸乙酯50∶1→20∶1)纯化以得到4.22g(64％产率)。
步骤2：4-(4-溴苯基)丁-2-醇
4-(4-溴苯基)丁-2-酮(2.00g，8.88mmol)溶解于甲醇(50ml)，并且在室温下小心地添加硼氢化钠(0.67g，17.71mmol)。反应搅拌3hr，然后通过添加1M NaOHaq(2ml)淬灭。蒸发溶剂并且反应混合物被放在水中，利用乙酸乙酯萃取，利用盐水清洗，在MgSO4上干燥并且蒸发以获得1.81g的产物(产率90％)。使用而不需要进一步表征。
步骤3：4-(4-溴苯基)丁-2-基甲磺酸酯
4-(4-溴苯基)丁-2-醇(1.50g，6.55mmol)和三乙胺(1.13g，11.14mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)，并且溶液冷却至0℃。甲磺酰氯(1.12g，9.82mmol)逐滴地至冷的反应混合物，并且反应在室温下搅拌3小时。利用CH2Cl2(150ml)稀释，利用2M NaOH(2×20ml)、1M HCl(2×20ml)和盐水(2×20ml)清洗，在MgSO4上干燥并且蒸发以得到1.94g的产物(96％产率)。使用而不需要进一步表征。
步骤5：4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
3-(4-溴苯基)-1-甲基丙基甲磺酸酯(1.50g，4.88mmol)、N-Boc-哌嗪(1.52g，8.16mmol)和K2CO3(2.81g，20.33mmol)在乙腈(60ml)中的混合物加热回流过夜。滤除过量的K2CO3并且利用乙腈清洗数次。蒸发溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)，利用2.5％柠檬酸在盐水中的溶液(1体积的5％的水中的柠檬酸和1体积的饱和盐水)(3×40ml)和饱和盐水(2×40ml)清洗并且蒸发。新的残余物溶解于Et2O(300ml)，利用2M HCl(10×25ml)清洗。过滤来自两个层的沉淀物，溶解于1M NaOH，利用乙酸乙酯萃取，在MgSO4上干燥并且蒸发以得到1.02g的产物(53％产率)。C19H29BrN2O2的ESI MS m/z；计算值396.14，实测值341.4/343.4[M-tBu+H]+，297.3/299.3[M-Boc+H]+。
步骤6：1-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪
由4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备以得到0.31g产物(9产率％)。C14H21BrN2的ESI MS m/z；计算值296.09，实测值297.3/299.3[M+H]+。
步骤7：4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由1-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪以类似于实施例1(步骤1)的方式制备，使用而不需要进一步表征。
步骤8：5-(4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由4-(4-(4-溴苯基)丁-2-基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物，28mg(两个步骤内7％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：10.92(bs，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，5.64(bs，2H)，3.38-3.29(m，1H)，3.18-3.07(m，4H)，2.59-2.55(m，2H)，2.54-2.44(m，2H)，1.77-1.69(m，1H)，1.51-1.44(m 1H)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H)。C16H23BrN6；计算值379.30，实测值379.4/381.4[M+H]+。
实施例20-1和20-2：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺；和5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
5-(4-(1-(4-bromophenoxy)propan-2-yl)piperazin-1-yl)-1H-1，2，4-triazol-3-amine
步骤1：4-(1-羟基丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；4-(2-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向Boc-哌嗪(1g，5.36mmol)在水中的溶液添加环氧丙烷(1.1ml，16.08mmol)。得到的混合物在rt下搅拌过夜。TLC指示底物的总消耗。利用醚萃取产物，在MgSO4上干燥并且浓缩以得到为区域异构体(regioisomer)的混合物(1∶1)的1g的无色油状物(77％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)3.86-3.80(m，1H)，3.48-3.32(m，5H)，2.64-2.52(m，2H)，2.36-2.29(m，3H)，2.26-2.20(m，1H)，1.44(s，9H)，1.12(d，J＝6Hz，3H)。
步骤2：4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
三苯膦(1.6g，6.14mmol)悬浮于亚甲基氯并且冷却至-5℃。然后逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(1.2ml，6.14mmol)(DIAD)；在15分钟后，以相同的方式添加4-溴苯酚(1g，6.14mmol)。最后，在15分钟后，在-5℃下添加区域异构体4-(1-羟基丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯化合物与4-(2-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，4.09mmol)的混合物，并且反应允许加热至rt过夜。借助TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)监测反应进展。浓缩反应混合物，利用醚稀释，并且通过过滤移除三苯膦氧化物。真空浓缩滤液，并且通过快速色谱乙酸乙酯/己烷(1/10至1/1)纯化残余物以得到1g(62％)的无色油状物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.39-7.36(m，2H)，6.82-6.78(m，2H)，5.02-4.96(m，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.48-3.38(m，4H)，3.06-3.01(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.66-2.55(m，2H)，2.53-2.30(m，3H)，1，47(s，9H)，1.46(s，9H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)，1.28(d，J＝6.4Hz，2H)。
步骤3：1-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪与1-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪的混合物(compound)
由区域异构体4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的混合物以类似于实施例5(步骤3)的方式制备以得到0.7g(94％)。使用而不需要进一步表征。
步骤4：4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯与4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯的混合物
由区域异构体1-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪和1-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪的混合物以类似于实施例1(步骤1)的方式制备，使用反应混合物而不需要进一步表征。
步骤5：5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺与5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺的混合物
由区域异构体4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸乙酯和4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯的混合物以类似于实施例1(步骤2)的方式制备，得到0.8g(88％产率)的产物的两种区域异构体的混合物。
步骤6：实施例20-1和实施例20-2的分离
通过制备型HPLC(10-40％乙腈/水)分离异构体5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺和5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺的110mg混合物以得到：
实施例20-1：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
产量10mg(10％)。1H NMR(D2O，500MHz)δ(ppm)7.41(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，4.31(dd，J1＝11.5Hz，J2＝3Hz，1H)，4.16(dd，J1＝11.5Hz，J2＝6Hz，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.70-3.17(m，7H)，1.41(d，J＝7Hz，3H)。C15H21BrN6O的ESI-LCMS m/z：计算值380.10，实测值381/383[M+H]+。
实施例20-2：5-(4-(1-(4-溴苯氧基)丙-2-基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
产量4mg(4％)。1H NMR(D2O，500MHz)δ(ppm)7.37(d，J＝9Hz，2H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，4.88-4.80(m，1H)，3.85-3.08(m，10H)，1.18(d，J＝6Hz，3H)。C15H21BrN6O的ESI-LCMS m/z：计算值380.10，实测值381/383[M+H]+。
实施例21：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺。
步骤1：4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Boc-哌啶酮(1.78g，8.96mmol)和2-(4-溴苯基)乙胺(1.79g，8.96mmol)在二氯乙烷中在室温下搅拌1.5h。然后以多个部分添加NaBH(OAc)3(5.70g，26.87mmol)。混合物在室温下搅拌1.5h。TLC(CHCl3/MeOH 9/1)指示底物的总消耗。C18H27BrN2O2的ESI-LCMS m/z：实测值383.5/385.4[M+H]+。向上面的反应混合物添加甲醛(水中36％)(0.82mL，10.75mmol)和NaBH(OAc)3(3.80g，17.92mmol)。得到的混合物在室温下搅拌40分钟。借助TLC(CHCl3/MeOH 9/1)监测反应进展。利用5％aq NaHCO3处理混合物，利用CH2Cl2萃取有机组份。利用1M aq HCl、盐水清洗结合的萃取物，并且在MgSO4上干燥。蒸发溶剂并且产物获得为白色晶体。产量3.39g(95％)。C19H29BrN2O2的ESI-LCMS m/z：计算值396.14，实测值397.4/399.4[M+H]+。
步骤2：N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺
由4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备以得到1.62g(63％产率)。C14H21BrN2的ESI-LCMS m/z：计算值296.09，实测值297.3/299.3[M+H]+。
步骤3：4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺以类似于实施例1(步骤1)的方式制备。使用反应混合物而不需要进一步表征。
步骤4：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑5-基)-N-(4-溴苯乙基)-N-甲基哌啶-4-胺
由4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物，1.09g(52％产率)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)10.81(bs，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，5.55(bs，2H)，3.80-3.72(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.59-2.50(m，4H)，2.45-2.36(m，1H)，2.17(s，3H)，1.61-1.54(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)。C16H23BrN6的ESI-LCMS m/z：计算值378.12，实测值379.4/381.4[M+H]+。
实施例22：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)哌啶-4-胺。
步骤1：4-(((苄氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用Cbz-Cl将苄氧基羰基添加至4-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。柱层析后(己烷/乙酸乙酯20/1→5/1(v/v))，纯产物的产率26％。C26H33BrN2O4；计算值516.16，实测值417.4/419.4[M-Boc+H]+。
步骤2：4-溴苯乙基(哌啶-4-基)氨基甲酸苄酯
由4-(((苄氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例5(步骤3)的方式制备以得到243mg的预期产物(产率89％)。C21H25BrN2O2的ESI MS m/z计算值416.11，实测值417.5/419.5[M+H]+。
步骤3：4-(((苄氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酸
由4-(((苄氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤1)的方式制备，使用而不需要进一步表征。
步骤4：(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨基甲酸苄酯
由235mg的4-(((苄氧基)羰基)(4-溴苯乙基)氨基)-N-氰基哌啶-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备以在由乙腈/二乙醚重结晶后得到276mg产物。C23H27BrN6O2的ESI MS；计算值498.14，实测值497.5/499.4[M+H]+。
步骤5：盐酸1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)哌啶-4-胺
(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)(4-溴苯乙基)氨基甲酸苄酯(250mg，0.50mmol)与5.7M HBr在乙酸中的溶液在50℃中震荡，并且在室温下搅拌2h。出现晶体。添加Et2O(20ml)。过滤晶体并且利用Et2O清洗以得到为氢溴酸胺的236mg的粗产物。通过从乙基结晶，接着制备型HPLC——在C-18柱上、水中梯度10-50％MeCN、HCOOH 0.1％，纯化产物。蒸发适当的级分，添加1M含水HCl并且再次蒸发以得到为盐酸化物的40mg的纯产物(产率18％)。1H NMR(MeOD-d4，500MHz)δ(ppm)：7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，3.94-3.86(m，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，3.60-3.12(m，4H)，2.25-2.16(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)。C15H21BrN6的ESI MS计算值364.10，实测值365.4/367.4[M+H]+。
实施例23：5-(4-(2-((4-氯萘-1-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
步骤1：4-(2-((4-氯萘-1-基)氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
向装备有氮入口管、回流冷凝器、和漂白存水弯的100mL单口RBF添加盐酸1-[2-[(4-氯-1-萘基)氧基]乙基]-哌嗪(0.1227g，0.3750mmol)和无水乙腈(10mL)。添加1.5eq的三乙胺(0.0570g，0.5625mmol)，并且系统在RT下搅拌15min。氰基二硫代亚酰胺酸二甲酯(0.0591g，0.4042mmol)溶解于无水乙腈(10mL)并且添加至反应。反应在氮下回流过夜。TLC和MS确认存在期望的中间体。反应溶液向前进行而不需要纯化。C15H19FN4OS的计算的ESI-LCMS m/z：预测值388.9；实测值389.2[M+H]+。
步骤2：5-(4-(2-((4-氯萘-1-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
向来自步骤1的反应溶液添加水合肼一水合物(0.2933g，3.75mmol，284μL)。反应回流16小时。移除溶剂，并且通过反相HPLC纯化残余物以得到为白色固体的期望的产物(0.028g，20.0％产率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.36(dd，J＝8.2Hz，J＝5.4Hz，J＝1.7Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.6Hz，J＝5.2Hz，J＝1.8Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.65-7.36(m，3H)，6.95(dd，J＝8.9，J＝5.4，1H)，4.32(t，J＝5.8，2H)，3.41-3.22(m，4H)，2.89(t，J＝5.8，2H)，2.62-2.54(m，4H)；C14H19FN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值372.9；实测值373.2[M+H]+。
实施例24：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-乙酮。
步骤1：4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由盐酸2-(4-氯苯氧基)-1-(1-哌嗪基)乙酮(0.1274g，0.4375mmol)以类似于实施例23(步骤1)的方式制备，C15H17ClN4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值352.85；实测值353.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-乙酮
由4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例23(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望产物(0.055g，36％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.13(d，J＝7.0，2H)，6.83(d，J＝7.0，2H)，4.70(s，2H)，3.60(bs，4H)，3.29(d，J＝12.0，2H)，3.24(d，J＝12.0，2H)；C14H17ClN6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值336.8；实测值337.2[M+H]+。
实施例25：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基氧基)乙酮。
步骤1：N-氰基-4-(2-(萘-2-基氧基)乙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(萘-2-基氧基)-1-哌嗪-1-基-乙酮三氟乙酸酯(0.1922g，0.50mmol)以类似于实施例23(步骤1)的方式制备。C19H20N4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值368.46；实测值369.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(萘-2-基氧基)乙酮
由N-氰基-4-(2-(萘-2-基氧基)乙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例23(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.011g，6.0％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.66-7.62(m，3H)，7.30-7.08(m，4H)，4.84(s，2H)，3.63(bs，4H)，3.31(bs，2H)，3.22(bs，2H)；C19H20N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值352.40；实测值353.2[M+H]+。
实施例26：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤1：4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向8mL闪烁管添加无水二甲基甲酰胺(5.0mL)中的1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(2.80g，10.0mmol)、4-N-Boc-2-甲基哌嗪(2.00g，10.0mmol)和碳酸铯(7.5g，20.0mmol)。反应淤浆在RT下搅拌48hr，TLC和MS确认存在期望的中间体。利用水(50mL)淬灭并且利用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机物被结合，利用额外的水(50mL)、盐水(50mL)清洗，在Na2SO4上干燥并且过滤。移除溶剂并且黄色油状物先前行进而不需要纯化。C18H27BrN2O3的计算的ESI-LCMS m/z：预测值399.33；实测值400.2[M+H]+。
步骤2：1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪三氟乙酸酯
4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.0g，10.0mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)。添加三氟乙酸(15mL)并且在氮下在RT下搅拌16hr。移除溶剂，利用饱和NaHCO3(25mL)处理残余物，并且利用二氯甲烷(3×100mL)萃取。在Na2SO4上干燥结合的有机相，过滤，并且汽提以得到为黄色油状物的期望的产物(3.37g，81％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.41(d，J＝6.8Hz，2H)，6.90(d，J＝6.8Hz，2H)，4.14(m，2H)，3.34(bs，4H)，3.15(bs，3H)，2.50(t，J＝12.9Hz，1H)，2.27(t，J＝12.9Hz，1H)，1.30(d，J＝4.8Hz，3H)；C13H19BrN2O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值299.21；实测值300.2[M+H]+。
步骤3：4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基-3-甲基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪三氟乙酸酯(0.2066g，0.50mmol)以类似于实施例23(步骤1)的方式制备。C16H21BrN4OS的计算的ESI-LCMS m/z：预测值397.34；实测值398.2[M+H]+。
步骤4：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基-3-甲基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例23(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.027g，14％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，4.41(m，2H)，3.89(bs，3H)，3.76(bs，2H)，3.64-3.51(m，3H)，3.40(bs，1H)，1.53(d，J＝5.0Hz，3H)；C15H21BrN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值381.28；实测值382.2[M+H]+。
实施例27-1和27-2：3-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；和5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
步骤1：4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪以类似于实施例23(步骤1)的方式制备。使用反应混合物而不需要进一步表征。
步骤2：3-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-胺；5-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺
使用甲肼由4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例23(步骤2)的方式制备。获得通过快速层析分离的区域异构体的混合物，所述快速层析通过硅胶，利用二氯甲烷中2-20％甲醇的梯度洗脱。基于NOESY指定结构。
实施例28：5-{4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基}-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤1：4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
由1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(2.80g，10.0mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.0mmol)以类似于实施例26(步骤1)的方式制备，黄色油状物向前进行而不需要纯化。C18H27BrN2O3的计算的ESI-LCMS m/z：预测值399.33；实测值400.2[M+H]+。
步骤2：4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮杂环庚烷
由4-[2-(4-溴苯氧基)乙基][1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g，10.0mmol)以类似于实施例26(步骤2)的方式制备以得到为黄色油状物期望的产物。(2.37g，77％产率)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.10(d，J＝8.5，2H)，6.82(d，J＝8.5，2H)，4.11(t，J＝2.7，2H)，3.04-2.74(m，10H)，1.79(bs，1H)，1.65(bs，1H)；C13H19BrN2O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值299.21；实测值300.2[M+H]+。
步骤3：N-氰基-{4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基}亚酰胺基(carboximido)-硫代酸甲酯
由4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮杂环庚烷三氟乙酸酯(0.2066g，0.50mmol)以类似于实施例23(步骤1)的方式制备。C16H21BrN4OS的计算的ESI-LCMS m/z：预测值397.34；实测值398.2[M+H]+。
步骤4：5-{4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基}-1H-1，2，4-三唑-3-胺
以类似于实施例23(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物。(0.090g，47％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(bs，2H)，3.93(bs，2H)，3.71-3.62(m，8H)，2.36(bs，2H)；C15H21BrN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值381.28；实测值382.2[M+H]+。
实施例29：5-(5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤1：5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
由1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯和2-Boc-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(2.00g，10.0mmol)以类似于实施例26(步骤1)的方式制备。C19H27BrN2O3的计算的ESI-LCMS m/z：预测值411.34；实测值412.2[M+H]+。
步骤2：2-(2-(4-溴苯氧基)乙基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
由5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯以类似于实施例26(步骤2)的方式制备和纯化，得到为淡黄色油状物的期望的产物。(0.8885g，99％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.10(d，J＝8.5，2H)，6.98(d，J＝8.5，2H)，4.12(t，J＝2.7，2H)，3.13-2.98(m，8H)，2.90(t，J＝2.7，2H)，2.77(m，2H)；C13H19BrN2O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值299.21；实测值300.2[M+H]+。
步骤3：5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(2-(4-溴苯氧基)乙基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯以类似于实施例26(步骤3)的方式制备和纯化，得到TLC和MS所期望的产物。C17H21BrN4OS的计算的ESI-LCMS m/z：预测值409.35；实测值410.2[M+H]+。
步骤4：5-(5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由5-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-N-氰基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例26(步骤4)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.0662g，33％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.33(s，1H)，3.23(m，2H)，3.02(d，J＝9.2Hz，2H)，2.76(m，5H)，2.35(m，2H)；C15H21BrN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值381.28；实测值382.2[M+H]+。
实施例30：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-苯氧乙酮。
步骤1：N-氰基-4-(2-苯氧基乙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
2-苯氧基-1-(1-哌嗪基)乙酮(0.0551g，0.25mmol)、氰基二硫代亚酰胺酸二甲酯(0.0366g，0.25mmol)和无水乙腈(10mL)在Biotage 10-20mL微波瓶中结合，并且在160℃下辐照1小时。TLC和MS确认存在期望的中间体。反应溶液向前进行而不需要纯化。C15H18N4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值318.4；实测值319.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-苯氧乙酮。
向来自步骤1的反应溶液添加水合肼一水合物(0.1955g，2.50mmol，190μL)。反应在160℃下辐照1小时。移除溶剂，并且通过反相HPLC纯化残余物以得到为白色固体的期望的产物(0.018g，24％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.3-6.8(m，1H)，4.21(s，2H)，3.59(m，4H)，3.46(bs，2H)，3.07(bs，2H)；C14H17BrN6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值381.2；实测值382.2[M+H]+。
实施例31：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-乙基苯氧基)丙-1-酮。
步骤1：N-氰基-4-(2-(4-乙基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由1-[2-(4-乙基苯氧基)-丙酰基]-哌嗪以类似于实施例30(步骤1)的方式制备。C18H24N4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值360.48；实测值361.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-乙基苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(4-乙基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例30(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.0273g，24％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.10(d，J＝8.4，2H)，6.77(d，J＝8.4，2H)，5.73(s，3H)，5.20(q，J＝13.1，J＝6.5，1H)，3.69-3.45(m，4H)，3.21-3.10(m，4H)，1.42(d，J＝6.3，2H)，1.14(t，J＝7.7，3H)；C17H24N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值344.42；实测值345.2[M+H]+。
实施例32：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(邻甲苯氧基)丙-1-酮。
步骤1：N-氰基-4-(2-(邻甲苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由1-(哌嗪-1-基)-2-(邻甲苯氧基)丙-1-酮以类似于实施例30(步骤1)的方式制备。C17H22N4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值346.45；实测值347.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(邻甲苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(邻甲苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例30(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.0525g，47％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.16-7.10(m，2H)，6.83(t，J＝7.2，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，5.22(q，J＝13.2，J＝6.1，1H)，3.65(bs，2H)，3.52(bs，2H)，3.20-3.00(m，4H)，2.18(s，3H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)；C16H22N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值330.39；实测值331.2[M+H]+。
实施例33：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-乙基苯氧基)丙-1-酮。
步骤1：N-氰基-4-(2-(2-乙基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(2-乙基苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以类似于实施例30(步骤1)的方式制备。C18H24N4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值360.48；实测值361.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-乙基苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(2-乙基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例30(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.0156g，14％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.16-7.10(m，2H)，6.83(t，J＝7.2，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，5.24(q，J＝13.2，J＝6.1，1H)，3.66(bs，2H)，3.53(bs，2H)，3.20-3.00(m，4H)，2.22(s，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)；C17H24N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值344.42；实测值345.2[M+H]+。
实施例34：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二甲基苯氧基)丙-1-酮。
步骤1：N-氰基-4-(2-(2，5-二甲基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以类似于实施例30(步骤1)的方式制备。C18H24N4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值360.48；实测值361.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，5-二甲基苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(2，5-二甲基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例30(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.0748g，57％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.01(d，J＝7.0Hz，1H)，6.64(d，J＝7.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.22(q，J＝13.2，J＝6.1，1H)，3.70-3.57(m，3H)，3.13(bs，3H)，3.53(bs，2H)，2.22(s，3H)，2.12(s，3H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)；C17H24N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值344.42；实测值345.2[M+H]+。
实施例35：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二甲基苯氧基)丙-1-酮。
步骤1：N-氰基-4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(2，4-二甲基苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以类似于实施例30(步骤1)的方式制备。C18H24N4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值360.48；实测值361.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二甲基苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例30(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.0587g，45％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)6.96(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15(q，J＝13.2，J＝6.1，1H)，3.64(bs，2H)，3.51(bs，2H)，3.20-3.03(m，4H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)；C17H24N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值344.42；实测值345.2[M+H]+。
实施例36：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(间甲苯氧基)丙-1-酮。
步骤1：N-氰基-4-(2-(间甲苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由1-(哌嗪-1-基)-2-(间甲苯氧基)丙-1-酮以类似于实施例30(步骤1)的方式制备，其通过期望的中间体的TLC和MS确认存在。反应溶液先前行进而不需要纯化。C17H22N4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值346.45；实测值347.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(间甲苯氧基)丙-1-酮。
由N-氰基-4-(2-(间甲苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例30(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.0155g，14％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.65(d，J＝6.2，1H)，6.60(s，1H)，6.55(d，J＝7.7Hz，1H)，5.22(m，1H)，3.65(bs，2H)，3.52(bs，2H)，3.20-3.00(m，4H)，2.18(s，3H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)；C16H22N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值330.39；实测值331.2[M+H]+。
实施例37：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)丙-1-酮。
步骤1：N-氰基-4-(2-(2，3-二氟苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
由2-(2，3-二氟苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮以类似于实施例30(步骤1)的方式制备，其通过期望的中间体的TLC和MS确认存在。反应溶液向前进行而不需要纯化。C16H18F2N4O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值368.41；实测值369.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2，3-二氟苯氧基)丙-1-酮
由N-氰基-4-(2-(2，3-二氟苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯以类似于实施例30(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物(0.0415g，39％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.07-7.04(m，1H)，6.91-6.85(m，1H)，6.81-6.76(m，1H)，5.35-5.25(m，1H)，3.67(t，J＝40.8Hz)，4H)，3.32(m，2H)，2.91-2.81(m，2H)，1.91(s，3H)；C16H22N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值352.35；实测值353.2[M+H]+。
比较实施例38：三盐酸5-(哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
步骤1：4-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由5g(26.85mmol)BOC-哌嗪以类似于实施例1(步骤1)的方式制备以得到7.21g(94％)。C12H20N4O2S的ESI MS计算值m/z 284.13，实测值229.2[M-tBu]+，307.4[M+Na]+。
步骤2：4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由4-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例1(步骤2)的方式制备和纯化，得到为白色固体的期望的产物，5.95g(88％)。C11H20N6O2m/z的ESI MS计算值268.16，实测值269.4[M+H]+。
步骤3：三盐酸5-(哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.95g，22.17mmol)在环境温度下与5.6M HCl/AcOEt(50mL)搅拌2h，蒸发至干燥。利用乙醚清洗残余物，干燥以得到为白色固体的5.5g(90％)。C6H12N6的ESI MS计算值m/z 168.11，实测值169.1[M+H]+。
实施例39：二盐酸5-(4-(3-(4-溴苯基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤1：3-(4-溴苯基)-2-甲基丙醛
在室温下向4-溴苯胺(8g，46.5mmol)在MeCN(150mL)中的溶液添加H2SO4(5.2mL，97.66mmol)在70mL H2O中的混合物。形成白色固体。添加β-甲代烯丙醇(8.68mL，102.3mmol)和PdCl2(0.052g，0.293mmol)在MeCN(5mL)中的溶液(通过回流5h以溶解PdCl2来制备此溶液)。最后，一次性添加H2O(20mL)中的NaNO2(溶液变为棕色)，并且混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示没有底物(苯胺)。利用水稀释反应，利用乙酸乙酯萃取，利用盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩至干燥以得到6g(57％)。使用此物质而不需要进一步表征。
步骤2：二盐酸5-(4-(3-(4-溴苯基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
3-(4-溴苯基)-2-甲基丙醛(0.14g，0.616mmol)、三盐酸(5-哌嗪-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-胺)(0.17g，0.616mmol)和三乙胺(0.427mL，3.08mmol)在1，2二氯乙烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。分次添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.39g，1.85mmol)，并且混合物搅拌过夜。混合物放入1M NaOH和乙酸乙酯。利用1M NaOH和盐水清洗有机层，在MgSO4上干燥，过滤，蒸发至干燥以得到0.12g物质，其通过制备型色谱分离(10-50％MeCN，220nm，120min)。适当的级分被结合，与1M HCl(5mL)搅拌30分钟，并且蒸发至干燥以得到50mg的白色固体(21％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)10.97(brs，1H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.22(d，J＝8Hz，2H)，3.92-3.81(m，2H)，3.6-3.52(m，4H)，3.17-3.08(m，1H).3.08-2.95(m，3H)，2.95-2.89(m，1H)，2.39-2.3(m，1H)，2.3-2.22(m，1H)，0.89(d，J＝6.4，3H)。C16H23BrN6的ESI MS计算值m/z 378.12，实测值379.5/381.5[M+H]+。
实施例40：3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮。
步骤1：(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
二氯甲烷(5mL)中的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)(0.07g，0.396mmol)被冷却至0℃，添加N-甲基吗啉(0.163mL，1.48mmol)并且在0℃下搅拌20min。添加3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸(0.108g，0.36mmol)并且在0℃下搅拌1h。在0℃下分次添加三盐酸5-哌嗪-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(0.1g，0.36mmol)持续1h并且在0℃下搅拌2h。2h后，LCMS显示仅2种产物(单和二-耦合的)的1∶1混合物。利用水、盐水清洗混合物，在MgSO4上干燥。过滤，浓缩，并且使用利用硅胶的快速色谱分离(CH2Cl2∶MeOH 30∶1)。产量0.045g(28％)，为白色泡沫。C20H28ClN7O的ESI MS m/z：计算值449.19，实测值450.5/452.5[M+H]+。
步骤2：3-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮
在室温下(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯在5.5M HCl/乙酸乙酯中搅拌30分钟，然后蒸发至干燥。利用二乙醚清洗残余物，干燥以得到0.039g的黄色固体(93％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)8.76-8.58(m，3H)，7.59(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44(d，J＝7.7Hz，2H)，4.62-4.48(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.38-3.3(m，2H).3.3-3.15(m，4H)，3.14-3.09(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)。C15H20ClN7O的ESI MS m/z：计算值349.14，实测值350.5/352.5[M+H]+，352.5[M-H]-。
实施例41：5-(4-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
由3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5-(哌啶-4-基)-1，2，4-二唑制备，中间体继续进行而不需要表征以得到5-(4-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)10.90(bs，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.45(bs，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.14(bs，2H)，5.75(bs，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.35-3.24(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)。C16H17N7O3的ESI MS；预测值355.14；实测值m/z 356.0[M+H]+。
实施例42：5-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(哌啶-4-基)-1，2，4-二唑制备，中间体继续进行而不需要表征以得到5-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)11.00(bs，1H)，8.27(bd，J＝7.5Hz，2H)，8.12(bd，J＝7.5Hz，2H)，5.80(bs，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.40-3.32(m，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)。C16H19N7O3S的ESI MS；预测值389.13；实测值m/z 390.2[M+H]+。
实施例43：5-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-(4-氟苯基)-5-(哌啶-4-基)-1，3，4-二唑制备，中间体继续进行而不需要表征以得到5-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)11.0(bs，1H)，8.10-8.02(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，5.75(bs，2H)，3.85-3.78(m，2H)，3.20-3.14(m，1H)，2.97-2.85(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)。C15H16FN7O的ESI MS；预测值329.33；实测值m/z 330.3[M+H]+。
实施例44：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)丙-1-酮。
由2-(2-氟苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮制备，中间体继续进行而不需要表征以得到1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)丙-1-酮，1H NMR(CD3OD，400MHz)7.174(m，2H)，6.917(m，2H)，5.212(m，1H)，3.65(bs，2H)，3.52(bs，2H)，3.20-3.00(m，4H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)；C15H19FN6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值334.16；实测值335.2[M+H]+。
实施例45：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)丙-1-酮。
由2-(2-氟苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮制备，中间体继续进行而不需要表征以得到1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)丙-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.240(m，1H)，7.057(m，1H)，6.864(m，1H)，5.158(m，1H)，3.846(m，1H)，3.598(m，2H)，3.518(m，1H)，3.148(m，2H)，2.679(m，1H)，2.274(bs，3H)，1.916(s，1H)，1.610(m，3H)；C16H21ClN6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值364.14；实测值365.2/367.2[M+H]+。
实施例47：4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸苄酯。
由哌嗪-1-羧酸苄酯制备，中间体继续进行而不需要表征以得到标题化合物；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.359(m，5H)，5.102(bs，2H)，3.457(bs，4H)，3.165(bs，4H)；C14H18N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值302.15；实测值303.2[M+H]+。
实施例48：(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮。
由苯并呋喃-2-基(哌嗪-1-基)甲酮制备，中间体继续进行而不需要表征以得到标题化合物；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.751(m，1H)，7.618(m，1H)，7.477(m，1H)，7.434(bs，1H)，7.354(m，1H)，3.955(bs，4H)，3.439(bs，4H)；C15H16N6O2的计算的ESI-LCMS m/z：预测值312.13；实测值313.2[M+H]+。
实施例49：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺
如实施例5(步骤3)中描述的由(4-氟苯基)甲胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制备以得到1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺。产量：0.077g(39％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)10.97(bs，1H)，8.33(t，J＝5.8Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.16-7.08(m，2H)，5.58(bs，2H)，4.22(d，J＝5.5Hz，2H)，3.83-3.76(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，2.32-2.25(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，1.61-1.49(m，2H).19F NMR(DMSO，200MHz)δ-115.77(s，1F)。C15H19FN6O2的ESI-LCMS m/z：预测值318.4；实测值319.4[M+H]+，317.4[M-H]-。
实施例50：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酰胺。
如实施例5(步骤3)中描述的由(4-氟-2-三氟甲基)苄胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制备以得到标题化合物。产量：0.16g(53％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ11.10(bs，1H)，8.44(t，J＝5.7Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，5.50(s，2H)，4.37(d，J＝5.2Hz，2H)，3.85-3.75(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，2.39-2.32(m，1H)，1.74-1.65(m，2H)，1.60-1.51(m，2H).19F NMR(DMSO，200MHz)δ-58.74(s，3F)，-113.64(s，1F)。C16H18F4N6O的ESI-LCMS m/z：预测值386.4；实测值387.5[M+H]+，385.4[M-H]-。
实施例51：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺。
如实施例5(步骤3)中描述的由2-氟苄胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)10.99(bs，1H)，8.35(t，J＝5.8Hz，1H)，7.40-7，11(m，4H)，5.56(bs，2H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，3.80-3.75(m，2H)，2.76-2.56(m，2H)，2.47-2.25(m，1H)，1.80-1.45(m，4H)。C15H19FN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值318.4；实测值[M+H]+＝319.5。
实施例52：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苄基)哌啶-4-甲酰胺。
如实施例5(步骤3)中描述的由4-氯苄胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制备。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)11.00(bs，1H)，8.39(t，J＝6.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，5.57(bs，2H)，4.26(d，J＝5.6Hz，2H)，3.93(m，2H)，2.77(m，2H)，2.44-2.29(m，1H)，1.81-1.46(m，4H)。C15H19ClN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值334.8；实测值[M+H]+＝335.5。
实施例53：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-溴苄基)哌啶-4-甲酰胺。
如实施例5(步骤3)中描述的由2-溴苄胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制备。1H NMR(CD3OD，500MHz)(ppm)7.63-7.59(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，4.47(brs，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI MS；预测值379.26；实测值m/z 379.4/381.4：[M+H]+；在HPLC后，产量7mg，6％。
实施例54：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酰胺。
如实施例5(步骤3)中描述的由(4-氟-3-三氟甲基)苄胺和1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-羧酸制备；产量50mg(17％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)8.48(t，J＝5.8Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，4.28(d，J＝5.8Hz，2H)，3.82-3.76(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.35-2.25(m，1H).1.68-1.62(m，2H)，1.59-1.48(m，2H)。C16H18F4N6O的ESI MS预测值386.15，实测值m/z 387.6[M+H]+，385.5[M-H]-。
实施例55：5-(4-(((4-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
经由4-(((4-溴苄基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯由4-溴苯甲醛和4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。产量：1.51g(84％)。C18H27BrN2O2的ESI-LCMS m/z：预测值383.3；实测值329.3/329.3[M-tBu]+。然后，获得4-(((4-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；产量：0.68g(95％)。C16H23BrN2O2的ESI-LCMS m/z：预测值397.4；实测值341.5/343.5[M-tBu]+，接着获得N-(4-溴苄基)-N-甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺。最后，在HPLC后，获得11％产量(0.080g)的5-(4-(((4-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)10.98(bs，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.41(bs，2H)，4.32-4.23(m，2H)，3.83-3.73(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.69-2.63(m，3H)，2.12-1.99(m，2H)，1.80-1.74(m，1H)，1.25-1.07(m，2H)。C16H23BrN6的ESI-LCMS m/z：预测值379.3；实测值379.3/381.4[M+H]+。
实施例56：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)甲磺酰胺。
经由4-((3-氟苯基)-甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物，C17H25FN2O4S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值372.5；实测值(M)-＝372.5，接着1-(3-氟苯基)-N-(哌啶-4-基)甲磺酰胺。C12H17FN2O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值272.3；实测值[M+H]+＝273.3。最后，获得N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)甲磺酰胺：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：10.90(bs，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.23-7.15(m，4H)，5.70(bs，2H)，4.37(s，2H)，3.72-3.68(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，2.76-2.60(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.43-1.33(m，2H).19F NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)：-113.13(s，1F)。C14H19FN6O2S的计算的ESI-LCMS m/z：预测值354.4；实测值[M+H]+＝355.4。
实施例57：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺。
步骤1：4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由(4-氟苯基)甲磺酰氯(0.525g，2.516mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(0.554g，2.768mmol)制备。产量：0.644g(68.7％)。C17H25FN2O4S的ESI-LCMS m/z：预测值372.15，实测值395.5[M+Na]+，371.6[M-H]-。
步骤2：盐酸1-(4-氟苯基)-N-(哌啶-4-基)甲磺酰胺
使0.330g的4-((4-氟苯基)甲基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应以得到标题化合物。产量：0.225g(93％)。C12H17FN2O2S的ESI-LCMS m/z：预测值272.10，实测值：273.3[M+H]+。
步骤3：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(4-氟笨基)甲烷-磺酰胺
产量0.165g(83％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)10.93(brs，1H)，7.41(dd，J＝8.5Hz；J＝5.6Hz，2H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，5.66(brs，2H)，4.33(s，2H)，3.68-3.70(m，2H)，3.17-3.21(m，1H)，2.65-2.67(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.34-1.41(m，2H).19F NMR(DMSO-d6，200MHz)δ(ppm)113.8。C14H19FN6O2S的ESI-LCMS预测值354.13，实测值m/z：实测值355.4[M+H]+；353.4[M-H]-。
实施例58：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3，5-二氯苯基)甲磺酰胺。
由(3，5-二氯苯基)甲磺酰胺制备。产量：0.107g(55％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)10.90(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.45-7.44(m，2H)，5.56(bs，2H)，4.43(s，2H)，3.75-3.68(m，2H)，3.26-3.19(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)。C14H18Cl2N6O2S的ESI-LCMS m/z：预测值405.3；实测值405.4/407.3[M+H]+。
实施例59：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)甲磺酰胺。
1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)7.45(brs，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，7.24-7.2(M，1H)，5.6(brs，2H)，4.37(s，2H)，3.73-3.67(m，2H).3.19(brs，1H)，2.67(brs，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)。产量0.24g(62％)。C16H19ClN6O2S的ESI MS预测值370.10，实测值m/z 371.4/373.3[M+H]+，369.3/371.4[M+H]+。
实施例60：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤3：4-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
4-(2-(4-溴苯氧基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例5，步骤2)(1eq)溶解于干燥的四氢呋喃(5mL/mmol)，并且逐滴添加硼烷二甲硫醚络合物(2eq)。反应混合物在环境温度下搅拌4h。TLC(洗脱液DCM/MeOH＝20/1；UV，茚三酮)显示没有起始酰胺。利用甲醇小心地淬灭反应混合物，在减压下移除溶剂，残余物溶解于二氯甲烷，并且利用1M HCl(两次)、1M NaOH、盐水清洗，并且在无水MgSO4上干燥。滤除干燥剂，在减压下移除溶剂以得到为灰白色固体的粗产物。通过LC/MS分析产物，并且在下个步骤中使用而不需要纯化。C19H29BrN2O3的ESI MS；预测值413.36；实测值m/z 413.4/415.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步骤4：1-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪
C14H21BrN2O的ESI MS；预测值313.24；实测值m/z 313.4/315.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步骤5：5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步骤后的总产率10％；1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.18(bs，1H)；7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，5.01-4.94(m，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.59-3.49(m，2H)，3.49-3.36(m，4H)，3.27-3.14(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。C16H23BrN6O的ESI MS；预测值395.31；实测值m/z 395.4/397.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
实施例61：(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤3：(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(R)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例6，步骤2)以类似于实施例60(步骤2)的方式制备。C18H27BrN2O3的ESI MS；预测值399.33；实测值m/z 399.4/401.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步骤4：(R)-1-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪
C13H19BrN2O的ESI MS；预测值299.21；实测值m/z 299.4/301.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步骤5：(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步骤后的总产率16％；C15H21BrN6O的ESI MS；预测值381.28；实测值m/z 381.3/383.3，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.29(bs，1H)；7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.12-5.03(m，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.58-3.44(m，6H)，3.25-3.15(m，2H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例62：(S)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤3：(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(S)-4-(2-(4-溴苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例7，步骤2)以类似于实施例60(步骤2)的方式制备。C18H27BrN2O3的ESI MS；预测值399.33；实测值m/z 399.4/401.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步骤4：(S)-1-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪
C13H19BrN2O的ESI MS；预测值299.21；实测值m/z 299.4/301.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
步骤5：(S)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步骤后的总产率15％；C15H21BrN6O的ESI MS；预测值381.28；实测值m/z 381.4/383.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.43(bs，1H)，7.63(bs，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.13-5.03(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.58-3.45(m，6H)，3.27-3.15(m，2H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例63：5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤3：4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由4-(2-(4-氯苯氧基)丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例60(步骤2)的方式制备。C19H29ClN2O3的ESI MS；预测值368.91；实测值m/z 369.5/371.5，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步骤4：1-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪
C14H21ClN2O的ESI MS；预测值268.91；实测值m/z 269.3/271.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步骤5：5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步骤后的总产率26％；C16H23ClN6O的ESI MS；预测值350.85；实测值m/z 351.4/353.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.47(bs，1H)，7.62(bs，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，5.01-4.94(m，1H)，3.93-3.80(m，2H)，3.57-3.38(m，6H)，3.27-3.14(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例64：(R)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤3：(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例60(步骤2)的方式制备。C18H27ClN2O3的ESI MS；预测值354.88；实测值m/z 355.3/357.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步骤4：(R)-1-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪
C13H19ClN2O的ESI MS；预测值254.76；实测值m/z 255.3/257.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步骤5：(R)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步骤后的总产率30％；C15H21ClN6O的ESI MS；预测值336.83；实测值m/z 337.4/339.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.31(bs，1H)，7.52(bs，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，5.13-5.06(m，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.61-3.40(m，6H)，3.28-3.18(m，2H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例65：(S)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
步骤3：(R)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(S)-4-(2-(4-氯苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以类似于实施例60(步骤2)的方式制备。C18H27ClN2O3的ESI MS；预测值354.88；实测值m/z 355.3/357.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步骤4：(S)-1-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪
C13H19ClN2O的ESI MS；预测值254.76；实测值m/z 255.3/257.3，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。
步骤5：(S)-5-(4-(2-(4-氯苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
全部步骤后的总产率23％；C15H21ClN6O的ESI MS；预测值336.83；实测值m/z 337.4/339.4，比率～3/1(Cl的同位素)[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.35(bs，1H)，7.50(bs，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，5.14-5.06(m，1H)，3.95-3.81(m，2H)，3.62-3.40(m，6H)，3.29-3.17(m，2H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例66：(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-氯苯基)丙基)哌嗪-2-基)甲醇。
步骤1：3-(4-氯苯基)丙醛
由4-氯苯胺和烯丙醇制备；并且使用而不需要进一步表征。
步骤2：4-(3-(4-氯苯基)丙基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸苯酯
由上述和3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸苯酯制备；C22H27ClN2O3的计算的ESI-LCMS m/z：预测值402.9；实测值[M+H]+＝403.5。
步骤3：(1-(3-(4-氯苯基)丙基)哌嗪-2-基)甲醇
制备和使用该化合物而不需要表征。
步骤4：(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-氯苯基)丙基)哌嗪-2-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：10.97(bs，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，5.63(bs，2H)，4.50(bs，1H)，3.59-3.47(m，2H)，3.40-3.30(m，5H)，2.92-2.83(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.63-2.47(m，2H)，2.42-2.17(m，3H)，1.76-1.63(m，2H)。C16H23ClN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值350.8；实测值[M+H]+＝351.4。
实施例67：1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲。
步骤1：(4-氯苯基)氨基甲酰氯
向4-氯苯胺(0.7g，5.48mmol)在甲苯中的溶液添加二异丙基乙胺(DIPEA)(1ml，5.48mmol)，并且混合物在冰浴中冷却。一次性添加COCl2(3.2ml，6.58mmol)在甲苯中的20％溶液。移除浴，并且在rt下40min后，TLC(9/1 MeOH/CHCl3)显示没有苯胺残余。汽提反应混合物，并且使用粗产物而不需要在下个步骤中进一步表征。
步骤2：叔丁基4-(3-(4-氯苯基)脲基)哌啶-1-羧酸
(4-氯苯基)氨基甲酰氯溶解于二氯甲烷，添加二异丙基乙胺(DIPEA)(3ml，16.44mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(1.09g，5.48mmol)，并且反应在rt下搅拌过夜。TLC和LCMS指示反应完成。利用二氯甲烷稀释反应，利用2M HCl，1M NaOH和盐水清洗，在MgSO4上干燥并且浓缩。由乙酸乙酯/己烷结晶得到为亮粉色固体的纯产物1g(52％)。使用而不需要进一步表征。
步骤3：1-(4-氯苯基)-3-(哌啶-4-基)脲
制备和使用化合物而不需要表征。
步骤4：1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲
三个步骤的产量230mg，41％。1H NMR(DMSO，500MHz)10.88(brs，1H)，8.44(s，1H)，7.38(d，J＝8.75Hz，2H)，7.22(d，J＝8.75Hz，2H)，6.19(d，J＝7.74Hz，1H)，5.82-5.60(brs，1H)，3.69-3.53(m，3H)，2.88-2.71(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.41-1.22(m，2H)。C14H18ClN7O的ESI MS；预测值335，80；实测值m/z 336.4：[M+H]+。
实施例68：1-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(3，4-二氟苯基)脲。
由3，4-二氟苄胺制备。产量：0.0055g(1.2％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.53-7.48(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.78-3.73(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.62-1.53(m，2H).19F NMR(DMSO，200MHz)δ-139.01(d，J＝23.5Hz，1F)，-113.64(d，J＝21.5Hz，1F)。C14H17F2N7O的ESI-LCMS m/z：预测值337.3；实测值338.4[M+H]+，336.3[M-H]-。
实施例69：N-((1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺。
步骤1：5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
产量：2.32g(98％)。C8H16N6的ESI-LCMS m/z：预测值196.4；实测值197.2[M+H]+。
步骤2：N-((1-(3-氨基1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-溴苯甲酰胺
由3-溴苯甲酸制备产物。产量：0.044g(18％)。1H NMR(DMSO，500MHz)δ11.05(bs，1H)，8.64-8.58(m，1H)，8.01(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(dd，J1＝7.9Hz，J2＝7.7Hz，1H)，5.46(bs，2H)，3.76(d，J＝12.3Hz，2H)，3.18-3.13(m，2H)，2.63-3.53(m，2H)，1.71-1.59(m，3H)，1.19-1.08(m，2H)。C15H19BrN6O的ESI-LCMS m/z：预测值379.3；实测值379.4/381.4[M+H]+。
实施例70：2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-N-(4-溴苯基)乙酰胺。
步骤1：4-(2-((4-溴苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由4-溴苯胺和2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸制备；C18H25BrN2O3的计算的ESI-LCMS m/z：预测值397.3；实测值(M)-＝397.3。
步骤2：N-(4-溴苯基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺
C13H17BrN2O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值297.2；实测值[M+H]+＝298.3/300.3。
步骤3：2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-N-(4-溴苯基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)10.94(bs，1H)，10.02(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.47-7.44(m，2H)，5.56(bs，2H)，3.77-3.72(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，2.23(d，J＝7.2Hz，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.65-1.59(m，2H)，1.24-1.16(m，2H)。C15H19BrN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值379.3；实测值[M+H]+＝379.4/381.4。
实施例71：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺。
步骤1：4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备；获得0.36g的白色固体(94％)，并且使用而不需要表征。
步骤2：2-(4-氯苯基)-2-羟基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺
使用化合物而不需要表征。
步骤3：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺
3个步骤的产量0.12g(45％)。1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.34(AA′XX′，J＝8.5Hz，4H)，6.21(d，J＝4.7Hz，1H)，5.65-5.43(brs，2H)，4.90(d，J＝4.1Hz，1H)，3.74-3.68(m，2H)，3.69-3.61(m，1H)，2.74-2.62(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.54-1.42(m，2H)。C15H19ClN6O2的ESI MS；预测值350.81；实测值m/z 351.4/353.4[M+H]+。
实施例72：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基丙-1-酮。
步骤1：盐酸(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸
利用6N HCl(100mL)处理(2R)-2-(乙酰基氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸(8g，33mmol)，回流2h并且蒸发至干燥以得到7.8g(99.8％)，并且使用而不需要进一步表征。
步骤2：(R)-3-(4-氯苯基)-2-羟基丙酸
盐酸(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(7.8g，33mmol)悬浮于水(150mL)并且冷却至2℃；逐滴添加180mL的水中的硫酸(26.6mL，495.5mmol)。逐滴添加水(66mL)中的NaNO2(9.12g，132.15mmol)，并且混合物在环境温度下搅拌过夜，并且利用乙酸乙酯萃取。有机层被结合，利用盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤，并且蒸发这干燥以得到为无色油状物的粗产物。产物利用二乙醚/己烷结晶。产量3.71g(56％)。C9H9ClO3的ESI MS预测值200.02，实测值m/z 199.1/201.2[M-H]。
步骤3：(R)-4-(3-(4-氯苯基)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在环境温度下(R)-3-(4-氯苯基)-2-羟基丙酸(0.5g，2.49mmol)、1-Boc-哌嗪(1.39g，7.477mmol)、DIPEA(0.48mL，2.74mmol)和HATU(0.945g，2.49mmol)在干燥的CH2Cl2(10mL)中搅拌过夜。混合物利用2N HCl、盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩以得到0.82g(89％)。C18H25ClN2O4的ESI MS预测值368.15，实测值m/z 269.3(M-Boc)，313.3(M-tBu)。
最终步骤：(R)-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基丙-1-酮
1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.3(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，5.78(brs，2H)，5.16-5.11(m，1H)，4.53-4.47(m，1H).3.6-3.52(m，2H)，3.5-3.38(m，2H)，3.18-3.04(m，4H)，2.9-2.84(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)。产量0.21g(73％)。C15H19ClN6O2的ESI MS预测值350.13，实测值m/z 351.4/353.4(M+1)，349.4/351.3[M-H]。
实施例73：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙-1-酮。
步骤1：4-(3-(2-氯苯基)-2-羟基丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由3-(2-氯苯基)-2-羟基丙酸和哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备以生成1.05g(57％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.36-7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.21-7.23(m，2H)，4.69-4.72(m，1H)，3.66-3.71(m，2H)，3.57-3.60(m，1H)，3.37-3.44(m，4H)，3.24-3.32(m，。2H)，3.10(dd，J＝4.9Hz，J＝13.7Hz，1H)，2.91(dd，J＝8.5Hz，J＝13.6Hz，1H)，1.49(s，9H)。C18H25ClN2O4的ESI-LCMS m/z：预测值368.15，实测值391.3/393.3(M+Na)+。
步骤2：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙-1-酮
3个步骤的产量0.202g(53％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)11.00(brs，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，5.78(brs，2H)，5.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55-4.60(m，.1H)，3.42-3.58(m，4H)，3.11-3.15(m，3H)，3.03(dd，J＝5.1Hz，J＝13.8Hz，1H)，2.97-3.00(m，1H)，2.86(dd，J＝8.5Hz，J＝13.8Hz，1H)。C15H19ClN6O2的ESI-LCMS m/z：预测值350.13，实测值：351.3/353.3[M+H]+；349.4/351.5[M-H]-。
实施例74：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酮。
步骤1：2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸
氢化钠(3g(油中60％)，0.075mmol)悬浮于THF(95ml)并且冷却至-10℃；逐滴添加4-氯-3-硝基苯酚(4.34g，0.025mmol)在THF(20ml)中的溶液，接着逐滴添加溴乙酸(4.17g，0.030mmol)在THF(20ml)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后利用1M NaOH和Et2O淬灭并且大力搅拌5分钟。将相分离，利用Et2O萃取含水相，然后利用含水6M HCl酸化至pH 3。利用Et2O萃取得到的混合物三次，在MgSO4上干燥并且浓缩。残余物在己烷(100ml)中回流30分钟。在冷却至环境温度后，滤除米黄色固体，利用新鲜的己烷清洗并且在45℃的空气中干燥。产量3.6g(62％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.2(brs，1H)，7.66-7.68(m，2H)，7.29(d，J＝3.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.84，(s，2H)。C8H6ClNO5的ESI-LCMS m/z：预测值230.99，实测值：230.2/232.2[M-H]-。
步骤2：4-(2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
产量3.93g(91％)。C17H22ClN3O6的ESI-LCMS m/z：预测值399.12，实测值：300.3/302.3[M+H-Boc]+。
步骤3：1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酮
3个步骤的产量1.473g(47％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：11.03(s，1H)，7.67(d，J＝3.0Hz，1H)，7.65(d，J＝9.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.0Hz，J＝9.1Hz，1H)，5.81，(s，2H)，5.03，(s，2H)，3.47-3.50(m，4H)，3.16-3.23(m，4H)。4的ESI-LCMS m/z：预测值381.10，实测值：382.5/384.5[M+H]+，380.5/382.5[M-H]-。
实施例75-1和75-2：(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮；(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)丙-1-酮。
步骤1：(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯
由(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酸(1g，3mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯-HCl(0.77g，3mmol)制备以得到1.1g(69％)。C26H31Cl2N3O5的ESI MS，预测值535.16，实测值m/z 436.5/438.5[M-Boc+H]+。
步骤2：(S)-(3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯化合物与(S)-(3-(2-氯苯基)-1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物
(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(0.51g，0.95mmol)溶解于MeOH(5mL)，利用氩冲洗，并且添加硫酸钡上钯10％(催化剂量)。移除空气，并且混合物在H2(气囊(balloon))下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，利用MeOH清洗，并且蒸发至干燥以得到0.33g的混合物，其包含～70％二氯产物、30％一氯产物。C18H25Cl2N3O3的ESI MS预测值401.13(二氯)和C18H26ClN3O3的ESI MS预测值367.17(一氯)，实测值m/z 302.4/304.3[二氯-Boc+H]+和268.3/270.3[一氯-Boc+H]+。
步骤3：(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯；(S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基）-3-(2-氯苯基)丙酰基)-N-氰基哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
C21H27Cl2N5O3S的ESI MS预测值499.12(二氯)和C21H28ClN5O3S的ESI MS预测值465.16；实测值m/z 500.5/502.5[二氯+H]+，400.4/402.4[二氯-Boc+H]+，m/z366.4/368.4[一氯-Boc+H]+。
如先前描述制备最终产物，通过制备型HPLC分离并且离析为二盐酸盐以得到：
实施例75-1，二氯化合物：二盐酸(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮；1H NMR(DMSO，600MHz)δ8.53(brs，3H)，7.65(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，4.68-4.61(m，1H)，3.72-3.65(m，1H).3.53-3.50(m，1H)，3.39-3.34(m，2H)，3.3-3.24(m，2H)，3.23-3.17(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.96(brs，1H)。C15H19Cl2N7O的ESI MS预测值383.10，实测值m/z 384.4/386.4[M+H]+，382.3/384.2(M-H)-。
实施例75-2，一氯化合物：二盐酸(S)-2-氨基-1-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-(2-氯苯基)丙-1-酮；1H NMR(CD3OD，600MHz)δ7.50-7.46(m，1H)，7.39-7.33(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，4.79-4.73(m，1H)，3.71-3.64(m，1H).3.63-3.56(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.36-3.31(m，2H)，3.26-3.22(m，1H)，3.22-3.14(m，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.67-2.6(m，1H)。C15H20ClN7O的ESI MS预测值349.14，实测值m/z 350.3/352.3[M+H]+，348.4/350.3(M-H)-。
实施例76：N-(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)乙酰胺。
步骤1：4-(3-乙酰氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯
4-(3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸苄酯.HCl(0.47g，1.114mmol)悬浮于干燥的CH2Cl2(10mL)；添加Et3N(0.39mL，2.785mmol)并且混合物被冷却至0℃。逐滴添加乙酸酐(0.105mL，1.114mmol)并且混合物搅拌过夜。利用2N HCl和盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤，并且蒸发至干燥以得到0.41g(85％)的产物。C23H26FN3O4的ESI MS预测值427.19，实测值m/z 428.6[M+H]+，450.5[M+Na]+。
进行剩余步骤而不需要中间体纯化或表征以得到N-(3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)乙酰胺。1H NMR(DMSO，500MHz)δ8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，5.67(brs，Hz，2H)，5.155(q，J＝7.5，J＝14.9，1H)，3.46-3.35(m，4H)，3.14-3.08(m，1H)，3.08-2.96(m，3H)，2.775(dd，J＝7.5，J＝15.4，1H)，2.695(dd，J＝6.6，J＝15.4，1H)，1.765(s，3H)。C17H22FN7O2的ESI MS预测值375.18，实测值m/z 376.5[M+H]+，374.4[M-H]-。
比较实施例77：2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇
步骤1：N-氰基-4-(2-羟乙基)哌嗪-1-硫代亚酰胺酸甲酯
C9H16N4OS的计算的ESI-LCMS m/z：预测值228.3；实测值229.2[M+H]+。
步骤2：2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ4.399(2H，bs)，3.511(4H，m)，3.148(2H，bs)，2.440(4H，bs)，2.398(2H，m)；C8H16N6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值212.3；实测值213.2[M+H]+。
实施例78：5-(4-(2-苯氧乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(实施例77)制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.221-6.75(5H，m)，4.142(2H，t，J＝2.670)，2.909(2H，t，J＝2.670)，3.626(4H，bs)，2.581(4H，bs)；C14H20N6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值288.17；实测值289.2[M+H]+。
实施例79：5-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-氯苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(实施例77)制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.367(d，J＝8.0Hz，1H)，7.267(t，J＝8.2Hz，1H)，7.090(d，J＝8.0，1H)，6.940(t，J＝8.2，1H)，4.241(t，J＝5.49Hz，2H)，3.352(m，4H)，2.934(t，J＝5.49，2H，)，2.784(m，4H)；C14H19ClN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值322.13；实测值323.2/325.2[M+H]+。
实施例80：5-(4-(2-(苄氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由苄醇和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(实施例77)制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.366-7.295(m，5H)，4.546(bs，2H)，3.666(t，J＝5.463，2H)，3.309(bs，4H)，2.677(t，J＝5.463，2H)，2.617(bs，4H)；C15H22N6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值302.09；实测值203.2[M+H]+。
实施例81：5-(4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由4-甲氧基苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(实施例77)制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ6.865(m，4H)，4.064(t，J＝2.670，2H)，3.792(s，3H)，3.625(bs，4H)，2.914(t，J＝2.670，2H)，2.572(bs，4H)；C15H22N6O2的计算的ESI-LCMS m/z.预测值318.18；实测值319.2[M+H]+。
实施例82：5-(4-(2-((1H-吲哚-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由1H-吲哚-5-醇和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(实施例77)制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.759(m，2H)，7.643(m，1H)，7.755(m，2H)，4.072(t，J＝2.670，2H)，3.626(bs，4H)，2.916(t，J＝2.670，2H)，2.566(bs，4H)；C16H21N7O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值327.18；实测值328.2[M+H]+。
实施例83：5-(4-(2-([1，1′-联苯基]-2-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由[1，1’-联苯基]-2-醇和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(实施例77)制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.510-7.395(m，7H)，7.190(m，1H)，7.151(m，1H)，4.261(t，J＝5.79，2H)，3.627(bs，4H)，2.896(t，J＝5.79，2H)，2.620(bs，4H)；C20H24N6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值364.20；实测值365.2[M+H]+。
实施例84：5-(4-(2-(2-异丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-异丙基苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(实施例77)制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.213(d，J＝7.43Hz，1H)，7.142(t，J＝7.43Hz，1H)，6.921(m，2H)，4.196(t，J＝5.53，2H)，3.506(m，1H)，3.368(bs，4H)，2.967(t，J＝5.53，2H)，2.797(bs，4H)，1.222(d，J＝6.86Hz，6H)；C17H26N6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值330.22；实测值331.2[M+H]+。
实施例85：5-(4-(2-(2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-氟苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(实施例77)制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.108(m，3H)，6.942(m，1H)，4.235(t，J＝5.22，2H)，3.349(m，4H)，2.895(t，J＝5.22，2H)，2.729(m，4H)；C14H19FN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值306.16；实测值307.2[M+H]+。
实施例86：5-(4-(2-(3-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
由2-氯苯酚和2-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-基)乙醇(实施例77)制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.263(t，J＝8.29，1H)，6.999(m，1H)，6.958(d，J＝7.86，1H)，6.906(d，J＝8.35，1H)，4.179(t，J＝5.37，2H)，3.360(m，4H)，2.898(t，J＝5.37，2H)，2.729(m，4H)；C14H19ClN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值322.13；实测值323.2[M+H]+。
实施例87：5-(4-(2-(2-氯-6-甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.240(m，1H)，7.159(m，1H)，7.009(m，1H)，4.122(t，J＝5.70，2H)，3.368(m，4H)，2.962(t，J＝5.70，2H)，2.800(m，4H)，2.352(s，3H)；C15H21ClN6O的计算的ESI-LCMS m/z：预测值336.83；实测值337.2[M+H]+。
实施例88：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)哌啶-4-胺。
使用2-(4-溴苯基)乙胺以类似于实施例22的方式制备；1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，5.42(brs，2H)，3.68-3.6(m，2H)，2.76-2.7(m，2H).2.68-2.58(m，4H)，2.53-2.48(m，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.22-1.1(m，2H)。产量0.62(79％)。C15H21ClN6的ESI MS预测值320.15，实测值m/z 321.4/323.4[M+H]，319.2/321.5[M-H]。
实施例89：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-N-乙基哌啶-4-胺。
使用2-(4-溴苯基)乙胺和乙醛以类似于实施例21的方式制备；1H NMR(DMSO，600MHz)δ7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，5.64(brs，2H)，3.8-3.73(m，2H)，2.64-2.51(m，7H).2.51-2.47(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.36-1.25(m，2H)，0.89(t，J＝7.1，3H)。产量0.31g(67％)。C17H25ClN6的ESI MS预测值348.18，实测值m/z349.4/351.4[M+H]，347.4[M-H]。
实施例90：(R)-5-(4-(2-(4-溴苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ11.43(bs，1H)，7.63(bs，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.13-5.03(m，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.58-3.45(m，6H)，3.27-3.15(m，2H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)。C15H21BrN6O的ESI MS；预测值381.28；实测值m/z381.4/383.4，比率～1/1(Br的同位素)[M+H]+。
实施例91：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苄基)-N，4-二甲基哌啶-4-甲酰胺。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ10.88(bs，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，5.56(bs，2H)，4.54(s，2H)，3.33-3.25(m，2H)，3.10-3.02(m，2H)，2.93(s，3H)1.99-1.92(m，2H)，1.39-1.31(m，2H)，1.08(s，3H)。C17H23ClN6O的ESI-LCMS m/z：预测值362.9；实测值363.5[M+H]+，361.4(M-H)-。
在非限制性实施方式中，根据针对实施例21描述的方法制备实施例92-153和155-190。在非限制性实施方式中，根据针对实施例107描述的方法制备实施例154。在非限制性实施方式中，根据针对实施例13描述的方法制备实施例191-192。在非限制性实施方式中，根据针对实施例1描述的方法制备实施例193-194。在非限制性实施方式中，根据针对实施例17描述的方法制备实施例195-207。在非限制性实施方式中，根据针对实施例11描述的方法制备实施例208-213。在非限制性实施方式中，根据针对实施例40描述的方法制备实施例214-215。在非限制性实施方式中，根据针对实施例60描述的方法制备实施例216。在非限制性实施方式中，根据针对实施例67描述的方法制备实施例217-219。在非限制性实施方式中，根据针对实施例70描述的方法制备实施例220。在非限制性实施方式中，根据针对实施例72描述的方法制备实施例221。在非限制性实施方式中，根据针对实施例76描述的方法制备实施例222。
实施例223：3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇。
根据针对实施例226描述的合成途径制备此化合物，除了Boc的酸化移除(acidolytic removal)在不发生羟基的乙酰化的条件下进行。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.88(bs，1H)，7.64(AA′BB′，2H，J＝8Hz)，7.46(AA′BB′，2H，J＝8Hz)，3.94-3.86(m，1H)3.82-3.74(m，1H)，3.71-3.37(m，7H)，3.18-3.09(m，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.81-2.63(m，2H)，2.09-1.87(m，3H)，1.68-1.48(m，2H)，1.47-1.33(m，2H).19F(DMSO-d6，200MHz)δ-60.06。C19H27F3N6O的ESI MS；预测值412.46；实测值m/z 413.3。
实施例226：3-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)丙-1-醇。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ(ppm)7.26-7.20(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，3.54-3.46(m，2H)，3.46-3.40(m，1H)，3.29-3.27(m，2H)，3.09-3.01(m，1H)，2.90-2.82(m，2H)，2.77-2.70(m，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，1.86-1.71(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)，1.48-1.36(m，2H)。C18H28N6O的ESIMS；预测值344.45；实测值m/z345.3。
实施例228：2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)乙醇。
步骤1：4-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-[(苄氧基羰基)氨基]哌啶(参见实施例256，步骤1)经历如针对实施例228，步骤4描述的连续的臭氧分解-臭氧化物还原过程。获得2.5g(6.7mmol)。C20H30N2O5的ESI-MS m/z预测值378.47；实测值349.4[M+H]。
步骤2：4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据先前报道的过程(实施例225，步骤4)完成苄氧基羰基的移除。由1.0g(2.6mmol)的起始材料获得0.56g(2.3mmol，88％产率)的产物。C12H24N2O3的ESI-MS m/z预测值244.34，实测值245.3[M+H]。
步骤3：4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据在本文其它地方描述的过程完成氨基与(4-氯苯基)乙醛接着与甲醛的连续的双还原烷基化。由0.56g(2.3mmol)的起始材料获得0.8g(2.0mmol，88％产率)的标题化合物。C20H31ClN2O3的ESI-MS m/z预测值396.96，实测值396.7/398.7[M+H]。
步骤4：2-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)乙醇
根据先前描述的过程(分别地，实施例5，步骤3，和实施例1)完成Boc-保护基团的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置(installation)。获得73mg的产物(2个步骤内0.19mmol，10％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，3.78(brs，3H)，3.61(t，2H，J＝6.2Hz)，3.49-3.41(m，1H)，3.12-3.04(m，4H)，2.8(d，3H，J＝4.9Hz)，2.14-2.08(m，2H)，2.07-2.0(m，4H)。C17H25ClN6O的ESI-MS m/z预测值378.91；实测值379.5/381.4[M+H]，377.3/379.4[M-H]。
实施例229：4-(4-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-2-基)-2-甲基丁-2-醇。
步骤1：2-甲基-4-(N1-Boc-N4-Alloc-哌嗪-2)-基丁-2-醇
3-[N1-Boc-N4-Alloc-哌嗪)-2-基]丙酸乙酯(0.5g；1.345mmol)在氩下溶解于THF(15ml)，并且混合物被放置入冰/水浴。经由注射器小心地添加醚中的甲基溴化镁3M(1.125ml；3.375mmol)。反应混合物在冷却浴中搅拌2hr，并且利用饱和的含水氯化铵溶液淬灭。利用乙酸乙酯顺序地萃取此混合物数次。有机相在MgSO4上干燥并且浓缩以生成黄色油状物。此原材料的LC/MS分析揭示除了期望的产物以外，还形成Alloc-脱保护的产物。LC/MS指示期望的产物；RT＝4.41min；ES(+)：[M+Na+]＝379.3；不具有Alloc保护基团的产物；RT＝2.32min；ES(+)：[M+H+]＝273.3。此原材料是Alloc脱保护的而不需要进一步纯化。
步骤2：2-甲基-4-(N1-Boc-哌嗪-2)-基丁-2-醇
粗制的2-甲基-4-(N1-Boc-N4-Alloc-哌嗪-2)-基丁-2-醇溶解于DCM(20ml)与吗啉(220μl；2.52mmol)，接着添加四(三苯膦)钯(0)(20mg；催化剂)。系统在环境温度下搅拌过夜。利用水清洗反应混合物，在MgSO4上干燥并且浓缩。使用梯度CHCl3/MeOH15/1至5/1(v/v)通过快速硅胶柱层析纯化产物以生成纯产物(136mg；0.5mmol)。两个步骤内37％产率。LC/MS：RT＝2.24min；ES(+)：[M+Na]＝295.3；[M+H]＝273.3。
步骤3：2-甲基-4-[N1-Boc-N4-(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-哌嗪-2]-基丁-2-醇
根据在本文其它地方描述的过程完成氨基三唑合成(与S，S’-二甲基-N-氰基-二硫代亚氨基碳酸酯反应并与肼环化)。由135mg(0.495mmol)的起始材料获得145mg的期望的产物(82％产率)。使用CH3Cl/MeOH 9/1(v/v)溶剂系统通过快速硅胶柱层析纯化产物。LC/MS：RT＝2.92min；ES(+)：[M+H]＝355.3；ES(-)：[M-H]＝353.4.1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)10.97(brs，1H)；5.77(brs，2H)；4.14(s，1H)；3.97(brs，1H)；3.79(brd，1H，J＝12.8Hz)；3.67(brd，2H，J＝11.9Hz)；2.95(brs，1H)；1.67-1.73(m，1H)；1.49-1.56(m，1H)；1.34-1.43(m，2H)；1.40(s，9H)；1.17(dt，1H，J＝13.0Hz，J＝4.1Hz)；1.01(s，3H)；1.00(s，3H)；0.78-0.81(m，1H)。
步骤4：2-甲基-4-[N4-(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-哌嗪-2]-基丁-2-醇
起始材料(142mg；0.40mmol)溶解于DCM/TFA(8ml/1ml)并且在环境温度下搅拌5hr，在该时间后，真空浓缩反应混合物以得到无色油状物。粗产物用于下个步骤而不需要进一步纯化。LC/MS：RT＝0.80min；ES(+)：[M+H]＝255.2。
步骤5：2-甲基-4-{[N1-(4-溴苯基)丙-3-基]-N4-(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-哌嗪-2]}-基丁-2-醇
根据在本文其它地方描述的过程进行与3-(4-溴苯基)丙醛的还原胺化。通过梯度10-80％CH3CN(不添加TFA)中的制备型HPLC纯化粗混合物。获得100mg的产物。产率55％。LC/MS：RT＝2.92min；ES(+)：[M+H]＝451.3/453.2；ES(-)：[M-H]＝449.3/451.3.1H NMR(DMSO-d6+D2O，500MHz)δ(ppm)7.41(d，2H，JAA′BB′＝7.7Hz)；7.15(d，2H，JAA′BB′＝7.7Hz)；3.00-3.20(m，6H)；2.78-2.87(m，1H)；1.72-1.94(m，3H)；1.25-1.60(m，4H)；1.01(s，3H)；0.99(s，3H)。
实施例231&234：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺(非对映体A和非对映体B)
步骤1：1-苄基-3-烯丙基-4-氧代哌啶
在氩下在环境温度下向1-苄基-4-哌啶酮(5g，25mmol)添加KHMDS的溶液(55mL的甲苯中0.5M溶液，27.6mmol)。反应混合物搅拌1h。然后一次性添加烯丙基溴(2.5ml，30mmol)，并且系统在室温下搅拌过夜。利用AcOEt稀释反应混合物，利用水、盐水清洗，在MgSO4上干燥并且浓缩。通过柱层析AcOEt/己烷(1∶2)纯化标题产物。产量3.15g(55％)。1H NMR(CDCl3，600MHz)δ(ppm)7.38-7.25(m，5H)，5.76-5.67(m，1H)，5.0(dd，2H，J＝17.6Hz，11.1Hz)，3.68(AA′BB′，1H，J＝13.1Hz)，3.54(AA′BB′，1H，J＝13.1Hz)，3.09-3.03(m，1H)，3.03-2.96(m，1H)，2.65-2.50(m，3H)，2.50-2.43(m，1H)，2.37(dt，1H，J＝13.9Hz，3.9Hz)，2.24(t，1H，J＝10.5Hz)，2.07-2.0(m，1H)。C15H19NO的ESI-MS m/z预测值229.32；实测值230.3[M+H]。
步骤2：1-Boc-4-氧代-3-丙基哌啶
在室温中1-苄基-3-烯丙基-4-氧代哌啶(0.6g，2.61mmol)、Boc2O(0.62g，2.87mmol)、Pd(OH)2/C(催化剂量)在AcOEt中的混合物在氢气氛(气囊压力)下搅拌2h。反应通过硅藻土的衬垫过滤，并且浓缩以得到0.62g的亮黄色油状物，其足够纯以用于下个步骤而不需要进一步纯化。C13H23NO3的ESI-MS m/z预测值241.33；实测值142.3[M+H-Boc]。
步骤3：1-Boc-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-丙基哌啶-4-胺(外消旋顺式和反式)
根据先前描述的过程(实施例21，步骤1)，1-Boc-4-氧代-3-丙基哌啶0.7g(3.19mmol)经历与2-(4-氯苯基)乙胺的还原胺化。通过由Et2O/己烷结晶分离非对映体以得到0.50g的非对映体A和0.53g非对映体B(结合产率83％)。
非对映体A：
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ(ppm)7.26(AA′BB′，2H，J＝8.1Hz)，7.14(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，4.14-4.03(m，1H)，3.99-3.78(m，2H)，3.03-2.73(m，7H)，1.83-1.73(m，1H)，1.71-1.41(m，3H)，1.43(s，9H)，1.23-1.03(m，3H)，0.95-0.80(m，3H)。C21H33ClN2O2的ESI-MS m/z：预测值380.96；实测值380.7.1/382.7[M+H]。
非对映体B：
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ(ppm)7.26(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，7.14(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，4.02-3.92(m，1H)，3.89-3.79(m，1H)，3.73-3.68(m，1H)，2.93-2.63(m，6H)，1.76-1.64(m，1H)，1.58-1.46(m，2H)，1.43(s，9H)，1.23-1.03(m，3H)，0.94-0.83(m，3H)。C21H33ClN2O2的ESI-MS m/z：预测值380.96；实测值380.7.1/382.7[M+H]。
实施例231：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺(非对映体A)
根据在本文其它地方描述的过程(分别地，实施例5，步骤3，和实施例1，步骤1和2)完成Boc-保护基团的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)9.54(brs，1H)，9.24(brs，1H)，7.36(AA′BB′，2H，J＝8.1Hz)，7.28(AA′BB′，2H，J＝8.1Hz)，3.88-3.78(m，2H)，3.39-3.32(m，1H)，3.18-3.08(m，2H)，3.07-2.98(m，4H)，2.17-2.11(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.50-1.41(m，1H)，1.40-1.32(m，1H)，1.29-1.16(m，2H)，0.84(t，3H，J＝6.8Hz)。C18H27ClN6的ESI-MS m/z：预测值362.91；实测值362.7/364.7[M+H]。
实施例234：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-氯苯乙基)-3-丙基哌啶-4-胺(非对映体B)
根据在本文其它地方描述的过程(分别地，实施例5，步骤3，和实施例1，步骤1和2)完成Boc-保护基团的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)9.58(brs，1H)，9.30(brs，1H)，7.39(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，7.31(AA′BB′，2H，J＝8.1Hz)，3.91-3.82(m，2H)，3.41-3.34(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，3.12-2.91(m，5H)，2.21-2.13(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.43-1.34(m，1H)，1.33-1.29(m，2H)，0.86(t，3H，J＝6.6Hz)。C18H27ClN6的ESI-MS m/z：预测值362.91；实测值362.7/364.7[M+H]。
实施例238：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)-N-乙基甲磺酰胺
步骤1：4-{[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下3-氯苯基甲磺酰氯(1g，4.44mol)、1-Boc-4-氨基哌啶(0.89g，4.44mmol)和Et3N(0.68mL，4.89mmol)在DCM(10mL)中搅拌过夜。利用AcOEt(50mL)稀释混合物，利用2M HCl(2×)、盐水清洗，在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥以得到1.6g的纯产物。C17H25ClN2O4S的ESI-MSm/z计算值388.92，实测值387.4/389.3[M-H]。
步骤2：4-((1-(3-氯苯基)-N-乙基甲基)磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.03mmol)悬浮于DMF(10mL)，并且添加Cs2CO3(1g，3.09mmol)，接着添加EtI(0.17mL，2.06mmol)。混合物在阻聚剂(stopper)下在80℃下加热过夜，冷却至环境温度，并且利用AcOEt(50mL)和10％Na2S2O3(aq)萃取。利用额外部分的10％Na2S2O3、水、盐水清洗有机层，在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发至干燥以得到0.27g的标题化合物(产率63％)。C19H29ClN2O4S的ESI-MSm/z预测值416.97，实测值317.4/319.4[M+H-Boc]，415.5[M-H]。
步骤3：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-4-基)-1-(3-氯苯基)-N-乙基甲磺酰胺
根据先前描述的过程(分别地，实施例5，步骤3，和实施例1，步骤1和2)完成Boc-保护基团的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。1H NMR(DMSO，600MHz)δ(ppm)7.48(brs，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，5.6(brs，2H)，4.43(s，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.55-3.46(m，1H)，3.12-3.05(m，2H)，2.64-2.54(m，2H)，1.69-1.55(m，4H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。C16H23ClN6O2S的ESI MS m/z预测值398.92，实测值399.4/401.4[M+H]，397.4/399.4[M-H]。
实施例245：3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)丙-1-醇
步骤1：4-氨基-4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸乙酯
根据在本文其它地方报道的过程，1-乙氧基羰基-4-[(苄氧基羰基)氨基]-4-(3-羟丙基)哌啶经历苄氧甲酰基羰基(carbobenzyloxycarbonyl)的移除。由1.0g(2.75mmol)的起始材料获得0.6g(2.6mmol，95％产率)的产物。C11H22N2O3的ESI-MS m/z预测值230.31，实测值231.2[M+H]。
步骤2：4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)-4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸乙酯
根据在本文其它地方描述的过程完成氨基与(4-氯苯基)乙醛接着与甲醛的连续的双还原烷基化。由0.6g(2.75mmol)的起始材料获得0.82g(2.1mmol，78％产率)的标题化合物。C20H31ClN2O3的ESI-MS m/z预测值382.93，实测值382.7/384.7[M+H]。
步骤3. 3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-氯苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-4-基)丙-1-醇
根据在本文其它地方描述的过程完成乙氧基羰基的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。在通过反相色谱纯化后，获得90mg(三个步骤内0.2mmol，11％)的标题化合物。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)7.40-7.34(m，4H)，3.90-3.75(m，2H)，3.50-3.38(m，4H)，3.25-3.05(m，4H)，2.82(s，3H)，2.24-189(m，6H)，1.66-1.53(m，2H)。C19H29ClN6O的ESI-MS m/z预测值392.9，实测值393.5/395.5[M+H]。
实施例246：3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-3-基)丙-1-醇。
步骤1. 3-烯丙基-4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸乙酯
3-烯丙基-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(参见实施例228，步骤1)经历羰基与2-(4-溴苯基)乙胺接着与甲醛的连续的双还原烷基化。合成0.35g(0.85mmol)的标题化合物。C20H29BrN2O2的ESI-MS m/z预测值409.37，实测值409.2/411.2[M+H]。
步骤2：4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)-3-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸乙酯
0.35g(0.85mmol)的4-[[2-(4-溴苯基)乙基](甲基)氨基]-3-烯丙基哌啶-1-羧酸乙酯经历在本文其它地方描述的硼氢化-氧化过程。由0.35g(0.85mmol)的起始材料获得0.26g(0.6mmol，71％产率)的标题化合物。
步骤3：3-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-((4-溴苯乙基)(甲基)氨基)哌啶-3-基)丙-1-醇
根据在本文其它地方描述的过程完成乙氧基羰基的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。在通过反相色谱纯化后，获得25mg(三个步骤内0.057mmol，9％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，75℃，500MHz)δ(ppm)7.55-7.48(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，4.09-4.03(m，1H)，4.03-3.88(m，2H)，3.55-3.41(m，3H)，3.4-3.29(m，2H)，3.17-3.06(m，2H)，3.0-2.9(m，2H)，2.85(s，3H)，2.33-2.17(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，2.0-1.9(m，1H)，1.72-1.6(m，2H)，1.54-1.4(m，1H)。C19H29BrN6的ESI-MS m/z预测值437.39，实测值437.5/439.5[M+H]，435.4/437.3[M-H]。
实施例247：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)l-4-丙基哌啶-4-胺
步骤1：4-氨基-4-丙基哌啶-1-羧酸乙酯
根据在本文其它地方描述的过程，1-乙氧基羰基-4-烯丙基-4-[(苄氧基羰基)氨基]哌啶经历Cbz-保护基团的氢解移除(伴随饱和的双键)。合成0.75g(3.5mmol)的标题化合物。C11H22N2O2的ESI MS m/z预测值214.31，实测值215.4[M+H]。
步骤2：4-[2-(4-溴苯基)乙基]氨基-4-丙基哌啶-1-羧酸乙酯
根据在本文其它地方报道的过程完成氨基与(4-氯苯基)乙醛的还原烷基化。由0.75g(3.5mmol)的起始材料获得0.81g(2.0mmol，58％产率)的标题化合物。C19H29BrN2O2的ESI MS m/z预测值397.36，实测值397.2/399.2[M+H]，397.4/395.4[M-H]。
步骤3：1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(4-溴苯乙基)l-4-丙基哌啶-4-胺
根据在本文其它地方报道的过程完成乙氧基羰基的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。在通过硅胶色谱纯化后，获得150mg(三个步骤内0.37mmol，18％)的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)9.17(brs，2H)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，3.72(brs，3H)，3.12(brs，3H)，3.01(brs，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.9-1.84(m，2H)，1.73(m，2H)，1.34-1.26(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7Hz)。C18H27BrN6的ESIMS m/z预测值407.36，实测值407.5/409.4[M+H]，405.4/407.6[M-H]。
实施例256：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(4-羟丁基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺
步骤1：1-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-[(苄氧基羰基)氨基]哌啶
在0℃下向哌啶-4-酮(10g，50.2mmol)、氨基甲酸苄酯(9g，60.2mmol)和烯丙基三甲基硅烷(11ml，70.3mmol)在DCM(100mL)中的冷溶液逐滴添加BF3.Et2O(7.3ml，60.2mmol)。反应在0℃下搅拌40min，并且然后在室温中过夜。反应浓缩至干燥，并且放入1M NaOH/丙酮混合物(200mL，1∶1v/v)。然后添加50.2mmol(10.8g)的Boc2O，并且系统在室温中搅拌5小时。产物通过标准的水性酸/碱清洗分离，并且通过柱层析(AcOEt/己烷1/10)纯化以生成11g(58％产率)的白色结晶固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.37-7.27(m，5H)，5.75-5.65(m，1H)，5.08-4.98(m，4H)，4.50(bs，1H)，3.79-3.70(m，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.48-2.43(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)。C21H30N2O4的ESI-MS m/z预测值374.48；实测值397.3[M+Na]。
步骤2：4-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-叔丁氧基羰基-4-烯丙基-4-[(苄氧基羰基)氨基]哌啶(1g，2.67mmol)、丙烯酸甲酯(0.7mL，8.01mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加Grubbs第二代催化剂90mg(4％mol)，并且反应在氩下回流1h。然后反应真空浓缩，并且产物通过柱层析(己烷/AcOEt，100/0至1/6)分离。获得1.04g(94％产率)的产物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.38-7.28(m，5H)，6.86(dt，1H，J＝15.6Hz，J＝7.7Hz)，5.83(d，1H，J＝15.6Hz)，5.04(s，2H)，4.59(bs，1H)，3.85-4.72(m，2H)，3.69(s，3H)，2.98(dd，2H，J＝12Hz，J＝12Hz)，2.65(d，2H，J＝6.7Hz)，2.02-1.92(m，2H)，1.55-1.46(m，2H)，1.42(s，9H)。C23H32N2O6的ESI-MS m/z预测值432.52；实测值455.3[M+Na]。
步骤3：4-氨基-4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据在本文其它地方叙述的过程完成伴随双键的氢化的苄氧基羰基的移除。由1g(2.31mmol)的起始材料获得0.63g(91％产率)的产物。C15H28N2O4的ESI-MS m/z预测值300.40；实测值301.4[M+H]，323.3[M+Na]。
步骤4：4-(((4-溴苯基)甲基)磺酰氨基)-4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用(4-溴苯基)甲磺酰氯根据在本文其它地方叙述的过程完成4-氨基的磺酰化。由0.3g(0.83mmol)的起始材料获得0.35g(79％产率)的为白色固体的产物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.49(AA′BB′，2H，J＝8Hz)，7.29(AA′BB′，2H，J＝8Hz)，4.21(s，2H)，3.91(bs，1H)，3.64(s，3H)，3.49-3.40(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.35-2.28(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.68-1.59(m，4H)，1.44(s，9H)。C22H33BrN2O6S的ESI-MS m/z预测值533.49；实测值533.3/535.3[M+H]，531.3/533.3[M-H]。
步骤5：4-(((4-溴苯基)甲基)磺酰氨基)-4-(4-羟丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据在本文其它地方叙述的过程完成甲酯基团至伯醇的还原。由0.2g(0.37mmol)的起始材料获得0.18g(99％产率)的为白色泡沫的产物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)7.49(AA′BB′，2H，J＝8.2Hz)，7.26(AA′BB′，2H，J＝8.2Hz)，4.19(s，2H)，3.89(bs，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.64-1.51(m，6H)，1.44(s，9H)。C22H33BrN2O6S的ESI-MS m/z预测值505.48；实测值505.3/507.3[M+H]，503.3/505.3[M-H]。
步骤6：N-(1-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-(4-羟丁基)哌啶-4-基)-1-(4-溴苯基)甲磺酰胺
根据在本文其它地方叙述的过程完成Boc-保护基团的移除和3-氨基-1H-1，2，4-三唑部分的安置。获得21mg的产物(2个步骤内23％产率)。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ(ppm)7.38(AA′BB′，2H，J＝8.5Hz)，7.24(AA′BB′，2H，J＝8.3Hz)，4.35(s，2H)，3.52-3.47(m，2H)，3.08-3.02(m，2H)，2.36-2.28(m，2H)，1.93-1.86，(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.48-1.39(m，4H)，1.39-1.30(m，2H)。C18H27BrN6O3S的ESI-MS m/z预测值487.42；实测值487.3/489.3[M+H]，485.3/487.3[M-H]。
人AMCase活性试验
为了证实化合物的抑制活性，使用重组人AMCase的酶促试验(Boot等，2001，J.Biol.Chem.276：6770-6778)。试验以96-孔板格式运行，每个反应的总体积是100μl。4-甲基伞基(umbelliferyl)B-D-N，N’二乙酰基壳二糖苷(chitobioside)水合物被用作酶的底物。在被AMCase水解后，底物释放4-甲基伞基(4MU)，当在碱性pH中电离时，发射460nm的荧光。
简略地，40μl的底物被添加至每个孔，接着添加10μl的复合稀释物和50μl的hAMCase重组酶溶液。在黑暗中，反应在柠檬酸盐缓冲液(pH 5.2)中在37℃下伴随震荡进行60分钟。在该时间后，通过向每个孔添加195μl的终止缓冲液(pH 10.5)来终止反应。在355nm的激发波长下，在Perkin Elmer Envision荧光分析仪(fluorescent plate reader)中测量反应产物的荧光。
本文公开的化合物具有一般在大约0.01μM至大约100μM的范围内的IC50值。对表1中列举的值关键的IC50值如下：A：＜0.1μM；B：0.1-1μM；C：1-10μM；D：10-100μM；E：＞100μM。除非在表1中另外记载，表1中的化合物展示至少大约100μM(上面记载的E-值)的IC50值。
可以理解，本文描述的实施例和实施方式仅出于说明性目的，并且本领域技术人员在其启发下将想到多种改进或变化，并且其被并入本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围。本文引用的全部出版物、专利和专利申请出于全部目的由此通过引用并入本文。