铂化合物、组合物及其用途的制作方法

本申请要求2014年6月23日提交的标题为“单马来酰亚胺化合物、组合物及其用途(MonomaleimideCompounds，Compositions，andUsesThereof)”的第62/015,714号美国临时专利申请、2014年8月6日提交的标题为“单马来酰亚胺化合物、组合物及其用途(MonomaleimideCompounds，Compositions，andUsesThereof)”的第62/034,124号美国临时专利申请、2014年8月8日提交的标题为“合成和纯化铂化合物的新方法(NovelProceduresofSynthesizingandPurifyingPlatinumCompounds)”的第62/035,126号美国临时专利申请、2014年8月11日提交的标题为“合成和纯化铂化合物的新方法(NovelProceduresofSynthesizingandPurifyingPlatinumCompounds)”的第62/035,739号美国临时专利申请和2015年4月20日提交的标题为“铂化合物、组合物及其用途(PlatinumCompounds，Compositions，andUsesThereof)”的第62/150,045号美国临时专利申请的优先权，上述申请的内容以全文引用的方式并入本文。发明领域本发明涉及基于铂的化合物。发明背景基于铂的药物属于最具活性和广泛使用的抗癌剂。顺铂是少数获得FDA批准的基于铂的癌症化疗药物之一。虽然顺铂针对许多实体肿瘤(特别是睾丸癌和卵巢癌)是有效的，但其临床应用受到限制，这是因其具有毒性作用，以及一些肿瘤对此药物存在固有性和获得性抗药性。为克服这些限制，已经开发并测试了在抗顺铂肿瘤中具有较低毒性和较高活性的铂类似物，导致美国批准了卡铂和奥沙利铂。例如，卡铂具有肾毒性较小的优点，但其与顺铂的交叉抗性已限制了其在不然可用顺铂治疗的疾病中的应用。然而，奥沙利铂表现出与顺铂不同的抗癌谱。其已被批准作为与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合的用于晚期结肠直肠癌的一线或二线疗法，顺铂和卡铂对这种癌症基本上无活性。这些铂药物具有处于2+氧化态的铂(Pt(II))，并且没有口服活性。呈4+氧化态的铂络合物(Pt(IV)络合物)具有若干优点。铂(IV)络合物呈4+氧化态时基本上无活性，但经还原为铂(II)态后变成有活化的。如此，Pt(IV)络合物构成在肿瘤细胞中被活化的Pt(II)药物的前药。Pt(IV)络合物的两个另外的配位点(轴向位点)也可以被修饰以改变络合物的药代动力学性质。两个轴向位点以及四个赤道位点可包括能够与氨基基团、羟基基团或硫醇基团反应的反应基团，形成与蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体的缀合物，其可以能够识别选定的靶细胞群。铂(IV)络合物的缀合可以在施用之前进行或者可以在体内发生。铂(IV)络合物的缀合的益处包括循环时间增加、对靶器官或对靶向细胞群的递送改进。包含本教导中公开的反应基团可提高肿瘤细胞中的Pt浓度，并且在某些情况下可提高治疗本文所讨论的疾病或病状的功效。在某些情况下，本教导的Pt(IV)络合物可具有降低的长期毒性。发明概述本教导涉及例如用于减少、破坏或抑制癌细胞的生长或诱导癌细胞的死亡的组合物。所述组合物可包含铂(IV)化合物。在各种实施方案中，铂(IV)化合物包含用于与可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物上的官能团反应的合适反应基团。这类化合物在本文中被称为Pt(IV)M。反应基团可以是迈克尔受体(Michaelacceptor)和/或烷基化官能团。例如，可以通过铂与迈克尔受体和/或烷基化官能团和/或烷基化官能团之间的连接体引入迈克尔受体。在各种实施方案中，铂的轴向位置之一或两个轴向位置各自包含一个或多个迈克尔受体和/或烷基化官能团。在一些实施方案中，本教导提供式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X和Y独立地选自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2连接形成草酸盐；R3是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂环基中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代；R4和R5各自是H或一起构成环己基环；且Z可选择地不存在、是烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼(alkylidenehydrazine)的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代。R6是用于与可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物的官能团反应的合适反应基团，且其中R6选自以下基团中的任一者：其中R7是Cl、Br、F、甲磺酸根、甲苯磺酸根、O-(4-硝基苯基)、O-五氟苯基。反应基团也可以包括活化的二硫化物基团、乙烯基羰基基团、乙烯基乙炔基团、环氧化物、氮丙啶基团或乙炔基团。在适当的情况下所述基团可以是取代的。本教导还提供包括如本文所述的化合物的组合物和使用如本文所述的化合物或组合物的方法。在各种实施方案中，本教导的方法可用于预防或治疗受益于细胞死亡增加或细胞增殖减少的疾病。例如，本教导的方法可用于增加癌细胞死亡或减少癌细胞增殖。癌细胞死亡增加或癌增殖减少可发生在例如身体外部(体外)或身体内部(体内)。本教导的某些实施方案还提供如本文所述的化合物作为用于治疗或预防疾病的药剂和/或在制造例如用于治疗疾病的这种药剂中的用途。一些实施方案提供如本文所述的化合物用作药剂的用途。在某些实施方案中，所述教导提供如本文所述的用于治疗疾病(例如用于治疗癌症)的化合物或组合物。在某些实施方案中，所述教导提供如本文所述的用于治疗肿瘤的化合物或组合物，其中肿瘤细胞表达一种或多种KRAS突变。本教导还提供合成及纯化如本文所述的化合物的新型方法。附图简述图1是示出当用两种对照药物、媒介物或三种本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时在裸小鼠异种移植物中A2780肿瘤的生长曲线的图示。图2是示出当用两种对照药物、媒介物或三种本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时在裸小鼠异种移植物中A2780肿瘤的生长曲线的图示。图3是示出当用两种对照药物、媒介物或两种本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时在裸小鼠异种移植物中A2780肿瘤的生长曲线的图示。图4是示出当用两种对照药物、媒介物或本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时在裸小鼠异种移植物中A2780肿瘤的生长曲线的图示。图5是示出当用两种对照药物、媒介物或本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时在裸小鼠异种移植物中Calu-6肿瘤的生长曲线的图示。图6是示出当用两种对照药物、媒介物或两种本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时在裸小鼠异种移植物中A2780肿瘤的生长曲线的图示。图7是示出当用两种对照药物、媒介物或两种本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时在裸小鼠异种移植物中Calu-6肿瘤的生长曲线的图示。图8是描述当将铂(IV)以八种本教导的示例性化合物和两种对比化合物的形式经由静脉内施用对带有肿瘤的裸小鼠给药时肿瘤中的铂水平的图示。图9是显示本教导的Pt(IV)M的滞留时间的液相色谱-电感耦合等离子体质谱(LC-ICPMS)色谱图。图10是显示本教导的Pt(IV)M与商业白蛋白一起孵育的产物的滞留时间的LC-ICPMS色谱图。图11A是显示本教导的Pt(IV)M与大鼠血清一起孵育的产物的滞留时间的LC-ICPMS色谱图。图11B是本教导的Pt(IV)M与白蛋白胰蛋白酶肽T3的LCMS/MS分析。图12是示出当用对照药物、媒介物或本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时KRAS突变体Calu-6肿瘤的生长曲线的图示。图13是示出体外在KRAS突变细胞和KRASWT细胞中的白蛋白吸收的图示。图14显示体外在KRAS突变细胞和KRASWT细胞中的荧光标记的白蛋白的吸收。图15是示出当用对照药物、媒介物或本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时KRAS野生型BxPC-3胰腺癌模型的生长曲线的图示。图16是示出当用对照药物、媒介物或本教导的Pt(IV)M对小鼠给药时KRAS突变体Miapaca-2胰腺癌模型的生长曲线的图示。图17显示顺铂、奥沙利铂、双马来酰亚胺化合物和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物的TGI％。图18显示在肺癌模型NCI-H460中采用单剂量的Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物和顺铂的血浆和肿瘤中的铂积累。图19显示在肺癌模型NCI-H520中采用两个剂量的Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物和顺铂的血浆和肿瘤中的铂积聚和DNA铂化。图20比较用顺铂和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物处理的卵巢癌模型A2780中的肿瘤体积。图21显示用顺铂和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物处理的卵巢癌模型A2780中的研究后铂水平。图22比较在肺癌模型NCI-H520中持续32天多剂量的顺铂和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物后的肿瘤体积。图23显示在肺癌模型NCI-H520中持续32天多剂量的顺铂和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物后的铂水平。图24显示来自NCI-H520研究的第10天的细胞去分化图像。图25显示来自NCI-H520研究的第10天的TUNEL细胞凋亡图像。图26显示在用顺铂和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物处理后经长达100小时期间大鼠中的铂浓度。图27显示在用顺铂和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物处理后经长达400小时期间狗中的铂浓度。图28显示在用Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物处理后的RBC分配和蛋白质分配。图29显示在以直接输注或预缀合至白蛋白的方式用Pt(IV)M化合物处理的大鼠血浆中的铂浓度。图30显示在用顺铂和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物处理的MX-1乳腺癌模型的肿瘤中的平均肿瘤体积和铂水平。图31显示在用顺铂和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物处理后肾损伤的血液标记物的水平。详述申请人已经发现，具有用于与可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物上的官能团反应的合适反应基团的Pt(IV)化合物是细胞增殖和肿瘤生长的有效抑制剂。这类化合物在本文中被称为Pt(IV)M化合物。由Pt(IV)M与存在于蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体上的官能团反应产生的产物在本文中被称为Pt(IV)M缀合物。如本文所用的术语“配体”包括与受体或同给定的靶细胞群相关联的其它接受部分特异性地结合或反应性地缔合或络合的任何分子。如本文所用的术语“反应基团”是指Pt(IV)化合物的官能团，其可与可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物上的官能团反应。可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物上的官能团可以是氨基基团、羟基基团或硫醇基团。反应基团的非限制性实例包括活化的二硫化物基团、乙烯基羰基基团、乙烯基乙炔基团、环氧化物、氮丙啶基团或乙炔基团。在适当的情况下所述基团可以是取代的。反应基团也可以是以下中的任一者：其中R7是Cl、Br、F、甲磺酸根、甲苯磺酸根、O-(4-硝基苯基)、O-五氟苯基。在一些实施方案中，Pt(IV)M缀合物是由Pt(IV)M化合物与可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物在体内反应产生的，即所述反应基团与所述官能团之间的缀合发生在体内。在一些实施方案中，Pt(IV)M缀合物是在身体外部施用之前由Pt(IV)M化合物与可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物反应产生的，即所述反应基团与所述官能团之间的缀合是在体内施用之前进行的。可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物可以是Willner等人名下的EP0554708中公开的任何配体(BMS)，该文献的内容以全文引用的方式并入本文。例如，可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物可以是非免疫反应性的，如但不限于转铁蛋白、表皮生长因子(“EGF”)、铃蟾肽、胃泌素、胃泌素释放肽、血小板衍生生长因子、IL-2、IL-6、诸如TGF-α和TGF-β的肿瘤生长因子(“TGF”)、牛痘生长因子(“VGF”)、胰岛素及胰岛素样生长因子I和II。非肽基配体可包括例如类固醇、碳水化合物和凝集素。可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物也可以是非免疫反应性的，如但不限于抗原识别免疫球蛋白(也称为“抗体”)或其抗原识别片段。免疫球蛋白可以是能识别肿瘤相关抗原的免疫球蛋白。如所使用的“免疫球蛋白”可以指任何识别的免疫球蛋白的类或亚类，如IgG、IgA、IgM、IgD或IgE。免疫球蛋白可来源于任何物种，如人、鼠或兔源。进一步地，免疫球蛋白可以是多克隆、单克隆、嵌合、双功能或杂交的。在一些实施方案中，蛋白质是白蛋白或其衍生物/类似物/模拟物。在一些实施方案中，工程化蛋白质可以是重组白蛋白(rAlbumin)，如Christensen等人名下的US20090280534中公开的重组白蛋白(Novozymes)，该文献的内容以全文引用的方式并入本文。反应基团可以是迈克尔受体和/或烷基化官能团。在一些实施方案中，Pt(IV)M化合物包含马来酰亚氨基团和/或其衍生物。如本文所用的“迈克尔受体”是指α,β-不饱和亲电体，如但不限于α,β-不饱和羰基衍生物或α,β-不饱和腈：“亲电体“意指能够接受电子对；“α,β-不饱和亲电体”意指包括但不限于α,β-不饱和羰基衍生物、α,β-不饱和腈、α,β-不饱和砜或用强吸电子基团如但不限于硝基基团取代的其它乙烯基衍生物的化合物类别；“α,β-不饱和羰基衍生物”意指包括但不限于α,β-不饱和酮、醌或其衍生物、α,β-不饱和醛、α,β-不饱和羧酸衍生物如但不限于酯、酰胺、取代的酰胺或马来酰亚胺或其衍生物的化合物类别。Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的特征是它们对生物体的毒性相对较低，同时保持了抑制(例如减慢或停止)肿瘤生长的功效。如本文所用，“毒性”是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力。低毒性是指物质或组合物对细胞、组织生物体或细胞环境有害或有毒的能力降低。这种降低的或低的毒性可以是相对于标准量度的、相对于治疗的或相对于不存在治疗的。可进一步相对于受试者的体重减轻测量毒性，其中体重减轻超过15％、超过20％或超过30％指示有毒性。毒性的测量也可以有其它量度，如患者呈现的量度包括嗜睡和一般性不适。中性粒细胞减少或血小板减少也可以是毒性的量度。毒性的药理学指标包括升高的AST/ALT水平、神经毒性、肾损伤、GI损伤等。此外，在一些实施方案中，此类Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物对于抑制肿瘤生长是有效的，无论是在多种类型的肿瘤中按尺寸(重量、表面积或体积)的净值还是按随时间的速度测量。在一些实施方案中，肿瘤的尺寸减小60％或更多。在一些实施方案中，通过测量重量和/或面积和/或体积，肿瘤的尺寸减小至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％。在一些实施方案中，采用RECIST(实体肿瘤中的反应评价标准)标准来表征本发明的化合物对实体肿瘤的影响。测定肿瘤的指南更新并公布于2009年1月的欧洲癌症期刊(EuropeanJournalofCancer，EJC)中(Eisenhauer等人，EuropeanJournalofCancer:45(2009)228–247)，该文献的内容以全文引用的方式并入本文。可采用任何RECIST量度来表征本发明的化合物对肿瘤的影响，包括但不限于反应、评估和测量标准。在一些实施方案中，采用无进展生存率和总生存率来表征本发明的化合物对实体肿瘤的影响。已经意外地发现，本发明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物体外抑制细胞增殖的相对能力不能预测它们抑制肿瘤生长的相对能力，即它们抑制肿瘤生长的相对能力大于它们在体外抑制细胞增殖的相对能力。不希望受任何理论的束缚，Pt(IV)M化合物的有效递送可能与化合物与蛋白质(如白蛋白)共价连接有关。与白蛋白缀合防止快速清除并将铂的稳定且无活性形式递送至肿瘤部位。化合物-白蛋白键可以在肿瘤部位被裂解，产生活性铂化合物，例如Pt(II)化合物。正在用MIAPaCa-2和BxPC-3细胞系研究通过白蛋白输运Pt(IV)M化合物(Commisso等人，Nature，第497卷：633-637(2013)，该文献的内容以全文引用的方式并入本文)。在一些实施方案中，对患有包含表达一种或多种KRAS突变的细胞的肿瘤的受试者施用如本文所述的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物。可采用本领域中已知的方法测定受试者的肿瘤的KRAS突变，例如参见Anderson，2011，ExpertRevMolDiagn.11:635-642和Thierry等人，2014，NatureMedicine20:430–435，所述文献中的每一者的内容以全文引用的方式并入本文。如果肿瘤具有KRAS突变，则肿瘤有可能对通过本文公开的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物治疗有反应。在一些实施方案中，直接测定肿瘤是否存在KRAS突变。在一些实施方案中，测定非肿瘤组织(例如在血浆中循环的肿瘤DNA)是否存在KRAS突变。这一发现也是重要的，因为含有表达一种或多种KRAS突变体的细胞的一些肿瘤对某些治疗不敏感。例如，测试结肠直肠癌患者是否存在KRAS突变，因为这些突变中的某些的存在预测了对针对EGFR的疗法的抗性(Siena等人，2009，JNatlCancerInst101:1308-24，该文献的内容以全文引用的方式并入本文)。这类患者是用本文所述的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物治疗的候选者。为方便起见，在进一步描述本教导之前，在这里汇集了说明书和权利要求中采用的某些术语的定义。这些定义应根据本公开的其余部分且按本领域普通技术人员所理解的来阅读。除另有定义外，否则本文所用的所有技术和科学术语具有的含义与本领域普通技术人员通常理解的相同。如本文所用的冠词“一个(种)(a/an)”应被理解为意指“至少一个(种)”，除非有相反的明确指示。如本文所用的短语“和/或”应被理解为意指如此联结的要素中的“任一者或两者”，即在一些情况下同时(conjunctively)存在，且在其它情况下分别(disjunctively)存在的要素。除了由“和/或”子句具体确定的要素外可任选存在其它要素，无论与具体确定的那些要素相关还是无关，除非有相反的明确指示。因此，作为非限制性实例，当结合诸如“包含”的开放式语言使用时，提及“A和/或B”在一个实施方案中可以指A没有B(任选地包括除了B以外的要素)；在另一实施方案中指B没有A(任选地包括除了A以外的要素)；在又一实施方案中指A和B两者(任选地包括其它要素)。如本文所用，“或”应被理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或“和/或”应被解释为包含性的，即包含许多要素或要素列表中的至少一个，但也包括不止一个，以及任选另外未列出的项目。仅有相反明确指示的术语(诸如“仅……中的一个”或“刚好……中的一个”的或者当在权利要求中使用时的“由...组成”)是指包含许多要素或要素列表中的刚好一个要素。一般来说，如本文所用的术语“或”当在前面有诸如“任一”、“……中的一个”、“仅……中的一个”或“刚好……中的一个”的排他性术语时应当仅被解释为指示排他性选择(即，“一个或另一个但不是两个”)。“基本上由……组成”当用在权利要求中时应具有如其用在专利法领域中的普通含义。如本文所用，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为意指选自要素的列表中的要素的任何一个或多个的至少一个要素，但不必须包括要素的列表内具体列出的每个要素中的至少一个，并且不排除要素的列表中的要素的任意组合。这一定义还允许可任选地存在除了短语“至少一个”所指的要素的列表内具体确定的要素以外的要素，无论与具体确定的那些要素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B的至少一个”或等同地，“A和/或B的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个，任选地包括不止一个A，不存在B(以及任选地包括除了B以外的要素)；在另一实施方案中指至少一个，任选地包括不止一个B，不存在A(以及任选地包括除了A以外的要素)；在又一实施方案中指至少一个，任选地包括不止一个A，以及至少一个，任选地包括不止一个B(以及任选地包括其它要素)；等等。如本文所用，诸如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“保持”等的所有过渡性短语要被理解为开放式的，即意指包括但不限于。只有过渡性短语“由……组成”和“基本上由……组成”才分别是封闭或半封闭的过渡性短语，如美国专利局专利审查程序的手册中所提出的那样。如本文所用，“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物(例如，人)，如可能易患疾病或病症(例如，肿瘤发生或癌症)的哺乳动物。实例包括人、非人灵长类动物、牛、马、猪、绵羊、山羊、犬、猫或啮齿动物如小鼠、大鼠、仓鼠或豚鼠。在各种实施方案中，受试者是指已经是或将是治疗、观察或实验的对象。例如，受试者可以是诊断患有癌症或以其它方式已知患有癌症的受试者或基于受试者中已知的癌症选择用于治疗、观察或实验的受试者。如本文所用，“治疗(treatment/treating)”是指疾病或病症或其至少一种体征或症状的改善。“治疗”可以指疾病或病症的进展减少，如通过例如至少一种体征或症状的稳定化所确定，或进展速度降低，如通过至少一种体征或症状的进展速度降低所确定。在另一实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。如本文所用，“预防(prevention/preventing)”是指降低获得或具有给定疾病或病症的体征或症状的风险，即预防性治疗。如本文所用的短语“治疗有效量”意指化合物、物质或包含本教导的化合物的组合物有效产生所需的治疗效果的量。因此，治疗有效量治疗或预防疾病或病症，例如改善病症的至少一种体征或症状。在各种实施方案中，所述疾病或病症是癌症。不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，–CONH2是通过碳原子(C)连接的。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情况以及其中其不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”涵盖如本文定义的“芳基”和“取代的芳基”。本领域普通技术人员将会理解的是，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这类基团并不旨在引入空间上不能实现、合成上不可行和/或本身不稳定的任何取代或取代模式。如本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃，如1-22、1-8、1-6或1-4个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为(C1-C22)烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷基。示例性烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。如本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键(例如，如“＝”所示)的不饱和直链或支链烃，如2-22、2-8、2-6或2-4个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为(C2-C22)烯基、(C2-C8)烯基、(C2-C6)烯基和(C2-C4)烯基。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。如本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键(例如，如“≡”所示)的不饱和直链或支链烃，如2-22、2-8、2-6、2-4个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为(C2-C22)炔基、(C2-C8)炔基、(C2-C6)炔基和(C2-C4)炔基。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。如本文所用的“环烷基”是指饱和或不饱和的单环、双环、其它的多环或桥环烃基团。环烷基基团可具有3-22、3-12或3-8个环碳，在本文中分别被称为(C3-C22)环烷基、(C3-C12)环烷基或(C3-C8)环烷基。环烷基基团也可具有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键。示例性单环环烷基基团包括但不限于环戊烷(环戊基)、环戊烯(环戊烯基)、环己烷(环己基)、环己烯(cyclopexenyl)、环庚烷(环庚基)、环庚烯(环庚烯基)、环辛烷(环辛基)、环辛烯(环辛烯基)、环壬烷(环壬基)、环壬烯(环壬烯基)、环癸烷(环癸基)、环癸烯(环癸烯基)、环十一烷(环十一基)、环十一烯(环十一烯基)、环十二烷(环十二基)和环十二烯(环十二烯基)。包括双环、多环和桥环基团的其它示例性环烷基基团包括但不限于双环丁烷(双环丁基)、双环戊烷(双环戊基)、双环己烷(双环己基)、双环庚烷(双环庚基，包括双环[2,2,1]庚烷(双环[2,2,1]庚基)和双环[3,2,0]庚烷(双环[3,2,0]庚基))、双环辛烷(双环辛基，包括八氢并环戊二烯(八氢并环戊二烯基)、双环[3,2,1]辛烷(双环[3,2,1]辛基)和双环[2,2,2]辛烷(双环[2,2,2]辛基))和金刚烷(金刚烷基)。环烷基基团可与其它饱和或不饱和的环烷基、芳基或杂环基基团稠合。如本文所用的术语“芳基”是指单、双或其它多碳环芳族环体系。芳基可具有6-22、6-18、6-14或6-10个碳，在本文中分别被称为(C6-C22)芳基、(C6-C18)芳基、(C6-C14)芳基或(C6-C10)芳基。芳基基团可任选地与一个或多个选自芳基、环烷基和杂环基的环稠合。如本文所用的术语“双环芳基”是指与另一芳族或非芳族碳环或杂环稠合的芳基基团。示例性芳基基团包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基以及苯并稠合的碳环部分，如5,6,7,8-四氢萘基。示例性芳基基团还包括但不限于单环芳族环体系，其中环包含6个碳原子，在本文中被称为“(C6)芳基”或苯基。苯基基团也可与环己烷或环戊烷环稠合以形成另一芳基。如本文所用的术语“芳基烷基”是指具有至少一个芳基取代基的烷基基团(例如，-芳基-烷基-)。示例性芳基烷基基团包括但不限于具有单环芳族环体系的芳基烷基，其中环包含6个碳原子，在本文中被称为“(C6)芳基烷基”。如本文所用的术语“苄基”是指基团–CH2–苯基。术语“杂烷基”是指如本文所述的烷基基团，其中一个或多个碳原子被杂原子置换。合适的杂原子包括氧、硫、氮、磷等。杂烷基基团的实例包括但不限于烷氧基、氨基、硫酯等。术语“杂烯基”和“杂炔基”是指这样的不饱和脂族基团，其长度和可能的取代类似于上述杂烷基，但分别含有至少一个双键或三键。术语“杂环”是指含有至少一个杂原子作为环原子(在一些情况下1至3个杂原子作为环原子)且其余环原子为碳原子的环状基团。合适的杂原子包括氧、硫、氮、磷等。在一些情况下，杂环可以是3至10元环结构或3至7元环，其环结构包括一至四个杂原子。术语“杂环”可包括杂芳基基团、饱和杂环(例如，环杂烷基)或它们的组合。杂环可以是饱和分子，或者可包含一个或多个双键。在一些情况下，杂环是氮杂环，其中至少一个环包含至少一个氮环原子。杂环可以与其它环稠合以形成多环杂环。因此，杂环也包括双环、三环和四环基团，其中任何上述杂环与一个或两个独立地选自芳基、环烷基和杂环的环稠合。杂环也可以与螺环基团稠合。杂环包括例如噻吩、苯并噻吩、噻蒽、呋喃、四氢呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩噁噻、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、吡嗪、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亚甲基亚胺)、哌嗪(例如，N-甲基哌嗪)、吗啉、内酯、内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯、它们的其它饱和和/或不饱和衍生物等。在一些情况下，杂环可经由杂原子环原子(例如，氮)与化合物键合。在一些情况下，杂环可经由碳环原子与化合物键合。在一些情况下，杂环是吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吖啶、吖啶-9-胺、联吡啶、萘啶、喹啉、异喹啉、苯并喹啉、苯并异喹啉、菲啶-1,9-二胺等。如本文所用的术语“杂芳族”或“杂芳基”是指含有一个或多个诸如氮、氧和硫的杂原子(例如1-3个杂原子)的单环、双环或多环芳族环体系。杂芳基也可与非芳族环稠合。在各种实施方案中，除另有说明外，否则如本文所用的术语“杂芳族”或“杂芳基”表示稳定的5至7元单环、稳定的9至10元稠合双环或稳定的12至14元稠合三环杂环体系，其含有芳族环，所述芳族环含有至少一个选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，至少一个氮在芳族环中。杂芳族化合物或杂芳基可包括但不限于单环芳族环，其中环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，在本文中被称为“(C2-C5)杂芳基”。单环杂芳族(或杂芳基)的例示性实例包括但不限于吡啶(吡啶基)、哒嗪(哒嗪基)、嘧啶(嘧啶基)、吡嗪(吡嗪基)、三嗪(三嗪基)、吡咯(吡咯基)、吡唑(吡唑基)、咪唑(咪唑基)、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑((1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基)、吡嗪(吡嗪基)、嘧啶(嘧啶基)、四唑(四唑基)、呋喃(呋喃基)、噻吩(噻吩基)、异噁唑(异噁唑基)、噻唑(噻唑基)、异噁唑(异噁唑基)和噁唑(噁唑基)。如本文所用的术语“双环杂芳族”或“双环杂芳基”是指与另一芳族或非芳族碳环或杂环稠合的杂芳基基团。示例性双环杂芳族化合物或杂芳基包括但不限于5,6-或6,6-稠合体系，其中一个或两个环含有杂原子。术语“双环杂芳族”或“双环杂芳基”还涵盖稠合芳族体系的还原或部分还原形式，其中一个或两个环含有环杂原子。环体系可含有最多三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。示例性双环杂芳族化合物(或杂芳基)包括但不限于喹唑啉(喹唑啉基)、苯并噁唑(苯并噁唑基)、苯并噻吩(苯并噻吩基)、苯并噁唑(苯并噁唑基)、苯并异噁唑(苯并异噁唑基)、苯并咪唑(苯并咪唑基)、苯并噻唑(苯并噻唑基)、苯并呋喃(苯并呋喃基)、苯并异噻唑(苯并异噻唑基)、吲哚(吲哚基)、吲唑(吲唑基)、吲嗪(吲嗪基)、喹啉(喹啉基)、异喹啉(异喹啉基)、萘啶(萘啶基)、酞嗪(酞嗪基)、酞嗪(酞嗪基)、蝶啶(蝶啶基)、嘌呤(嘌呤基)、苯并三唑(苯并三唑基)和苯并呋喃(苯并呋喃基)。在一些实施方案中，双环杂芳族(或双环杂芳基)选自喹唑啉(喹唑啉基)、苯并咪唑(苯并咪唑基)、苯并噻唑(苯并噻唑基)、吲哚(吲哚基)、喹啉(喹啉基)、异喹啉(异喹啉基)和酞嗪(酞嗪基)。在某些实施方案中，双环杂芳族(或双环杂芳基)是喹啉(喹啉基)或异喹啉(异喹啉基)。如本文所用的术语“三环杂芳族”或“三环杂芳基”是指与另一芳族或非芳族碳环或杂环稠合的双环杂芳基基团。术语“三环杂芳族”或“三环杂芳基”也涵盖稠合芳族体系的还原或部分还原形式，其中一个或两个环含有环杂原子。三环杂芳族(三环杂芳基)中的每个环可含有最多三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。示例性三环杂芳族化合物(或杂芳基)包括但不限于吖啶(吖啶基)、9H-吡啶并[3,4-b]吲哚(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基)、菲啶(菲啶基)、吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(吡啶并[1,2-a]苯并咪唑基)和吡啶并[1,2-b]吲唑(吡啶并[1,2-b]吲唑基)。如本文所用的术语“烷氧基”是指与氧连接的烷基基团(-O-烷基-)。“烷氧基”基团还包括与氧连接的烯基基团(“烯氧基”)或与氧连接的炔基基团(“炔氧基”)基团。示例性烷氧基基团包括但不限于带有1-22、1-8或1-6个碳原子的烷基、烯基或炔基基团的基团，在本文中分别被称为(C1-C22)烷氧基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C6)烷氧基。示例性烷氧基基团包括但不限于甲氧基和乙氧基。如本文所用的术语“环烷氧基”是指与氧连接的环烷基基团。如本文所用的术语“芳基氧基”或“芳氧基”是指与氧原子连接的芳基基团。示例性芳基氧基基团包括但不限于具有单环芳族环体系的芳基氧基，其中环包含6个碳原子，在本文中被称为“(C6)芳基氧基”。如本文所用的术语“芳基烷氧基”是指与氧原子连接的芳基烷基基团。示例性芳烷基基团是苄氧基基团。如本文所用的术语“胺”或“氨基”是指未取代的和取代的胺，例如NRaRbRb'，其中Ra、Rb和Rb’独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢，并且Ra、Rb和Rb’中的至少一个不是氢。胺或氨基可通过氮与母体分子基团连接。胺或氨基也可以是环状的，例如Ra、Rb和Rb'中的任何两个可连接在一起和/或与N连接形成3至12元环(例如，吗啉代或哌啶基)。术语氨基还包括任何氨基基团的相应季铵盐。示例性胺包括烷基胺，其中RaRb或Rb'中的至少一个是烷基基团或环烷基胺，其中Ra、Rb或Rb'中的至少一个是环烷基基团。如本文所用的术语“氨”是指NH3。如本文所用的术语“醛”或“甲酰基”是指-CHO。如本文所用的术语“酰基”是指与烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基连接的羰基基团。示例性酰基基团包括但不限于乙酰基、甲酰基、丙酰基、苯甲酰基等。如本文所用的术语“酰胺”是指形式–NRcC(O)(Rd)–或–C(O)NRcRe，其中Rc、Rd和Re各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。酰胺可通过碳、氮、Rc、Rd或Re与另一基团连接。酰胺也可以是环状的，例如Rc和Re可连接形成3至12元环，如3至10元环或者5或6元环。术语“酰胺”涵盖诸如磺酰胺、脲、脲基、氨基甲酸酯基、氨基甲酸的基团以及它们的环状形式。术语“酰胺”还涵盖与羧基基团连接的酰胺基团，例如-酰胺-COOH或诸如–酰胺–COONa的盐。如本文所用的术语“芳硫基”是指与硫原子连接的芳基基团。示例性芳硫基基团包括但不限于具有单环芳族环体系的芳硫基，其中环包含6个碳原子，在本文中被称为“(C6)芳硫基”。如本文所用的术语“芳基磺酰基”是指与磺酰基基团连接的芳基基团，例如–S(O)2–芳基–。示例性芳基磺酰基基团包括但不限于具有单环芳族环体系的芳基磺酰基，其中环包含6个碳原子，在本文中被称为“(C6)芳基磺酰基”。如本文所用的术语“氨基甲酸酯基”是指形式–RfOC(O)N(Rg)–、–RfOC(O)N(Rg)Rh–或–OC(O)NRgRh，其中Rf、Rg和Rh各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。示例性氨基甲酸酯基包括但不限于芳基氨基甲酸酯基或杂芳基氨基甲酸酯基(例如，其中Rf、Rg和Rh中的至少一个独立地选自芳基或杂芳基，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基)。如本文所用的术语“羰基”是指–C(O)–。如本文所用的术语“羧基”或“羧酸盐”是指Rj–COOH或其相应的羧酸盐(例如，Rj–COONa)，其中Rj可独立地选自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、环烷基、醚、卤代烷基、杂芳基和杂环基。示例性羧基包括但不限于其中Rj是烷基的烷基羧基，如–O–C(O)–烷基。示例性羧基还包括芳基或杂芳基羧基，例如其中Rj是芳基，如苯基和甲苯基，或杂芳基基团如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。术语羧基还包括“羧基羰基”，例如与羰基基团连接的羧基基团，例如–C(O)–COOH或诸如–C(O)–COONa的盐。如本文所用的术语“二羧酸”是指含有至少两个羧酸基团的基团，如饱和及不饱和烃二羧酸及其盐。示例性二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、马来酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、富马酸、(+)/(-)-苹果酸、(+)/(-)酒石酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸。二羧酸进一步包括其羧酸衍生物，如酸酐、酰亚胺、酰肼(例如，琥珀酸酐和琥珀酰亚胺)。如本文所用的术语“氰基”是指–CN。术语“酯”是指结构–C(O)O–、–C(O)O–Ri–、–RjC(O)O–Ri–或–RjC(O)O–，其中O不与氢结合，并且Ri和Rj可独立地选自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、环烷基、醚、卤代烷基、杂芳基和杂环基。Ri可以是氢，但Rj不能是氢。酯可以是环状的，例如碳原子和Rj、氧原子和Ri或者Ri和Rj可连接形成3至12元环。示例性酯包括但不限于其中Ri或Rj中的至少一个是烷基的烷基酯，如–O–C(O)–烷基、–C(O)–O–烷基–和–烷基–C(O)–O–烷基–。示例性酯还包括芳基或杂芳基酯，例如其中Ri或Rj中的至少一个是芳基基团，如苯基或甲苯基，或杂芳基基团，如吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪，如烟酸酯。示例性酯还包括具有结构–RjC(O)O–的逆酯，其中氧与母体分子结合。示例性逆酯包括琥珀酸酯、D-精氨酸酯、L-精氨酸酯、L-赖氨酸酯和D-赖氨酸酯。酯还包括羧酸酐和酰卤。术语“醚”是指结构–RkO–Rl–，其中Rk和Rl可独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和醚。醚可通过Rk或Rl与母体分子基团连接。示例性醚包括但不限于烷氧基烷基和烷氧基芳基基团。醚还包括聚醚，例如，其中Rk和Rl中的一个或两个是醚。如本文所用的术语“卤代”或“卤素”或“卤”或“卤离子”是指F、Cl、Br或I。如本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。“卤代烷基”还涵盖被一个或多个卤素原子取代的烯基或炔基基团。如本文所用的术语“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指–OH。如本文所用的术语“羟基烷基”是指与烷基基团连接的羟基。如本文所用的术语“羟基芳基”是指与芳基基团连接的羟基。如本文所用的术语“酮”是指结构–C(O)–Rm(如乙酰基，–C(O)CH3)或–Rm–C(O)–Rn–。酮可通过Rm或Rn与另一基团连接。Rm或Rn可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或者Rm或Rn可连接形成例如3至12元环。如本文所用的术语“单酯”是指二羧酸的类似物，其中羧酸中的一个被官能化为酯，另一个羧酸是游离羧酸或羧酸的盐。单酯的实例包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和马来酸的单酯。如本文所用的术语“硝基”是指–NO2。如本文所用的术语“硝酸根”是指NO3-。如本文所用的术语“全氟烷基”是指其中所有的氢原子已被氟原子置换的烷基基团。示例性全氟烷基基团包括但不限于C1-C5全氟烷基，如三氟甲基。如本文所用的术语“全氟环烷基”是指其中所有的氢原子已被氟原子置换的环烷基基团。如本文所用的术语“全氟烷氧基”是指其中所有的氢原子已被氟原子置换的烷氧基基团。如本文所用的术语“磷酸根”是指结构–OP(O)O22-、–RoOP(O)O22-、–OP(O)(ORq)O–或–RoOP(O)(ORp)O–，其中Ro、Rp和Rq各自独立地可以是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或氢。如本文所用的术语“硫化物”是指结构–RqS–，其中Rq可以是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基。硫化物可以是环状的，例如，形成3至12元环。如本文所用的术语“烷基硫化物”是指与硫原子连接的烷基基团。如本文所用的术语“亚磺酰基”是指结构–S(O)O–、–RrS(O)O–、–RrS(O)ORs–或–S(O)ORs–，其中Rr和Rs可以是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基。示例性亚磺酰基基团包括但不限于烷基亚磺酰基，其中Rr或Rs中的至少一个是烷基、烯基或炔基。如本文所用的术语“磺酰胺”是指结构–(Rt)–N–S(O)2–Rv–或–Rt(Ru)N–S(O)2–Rv，其中Rt、Ru和Rv可以是例如氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环基。示例性磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中Rv是烷基)、芳基磺酰胺(例如，其中Rv是芳基)、环烷基磺酰胺(例如，其中Rv是环烷基)和杂环基磺酰胺(例如，其中Rv是杂环基)。如本文所用的术语“磺酸盐/酯”是指磺酸的盐或酯。术语“磺酸”是指RwSO3H，其中Rw是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或杂环基(例如，烷基磺酰基)。如本文所用的术语“磺酰基”是指结构RxSO2–，其中Rx可以是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环基(例如，烷基磺酰基)。如本文所用的术语“烷基磺酰基”是指与磺酰基基团连接的烷基基团。“烷基磺酰基”基团可任选地含有烯基或炔基基团。如本文所用的术语“磺酸根”是指RwSO3-，其中Rw是烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基中的每一者任选被取代。非限制性实例包括三氟甲磺酸根(也称为三氟甲烷磺酸根，CF3SO3-)、苯磺酸根、甲苯磺酸根(tosylate)(也称为甲苯磺酸根(toluenesulfonate))等。术语“硫酮”是指结构–Ry–C(S)–Rz–。酮可通过Ry或Rz与另一基团连接。Ry或Rz可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或者Ry或Rz可连接形成环，例如3至12元环。上述基团中的每一者可任选是取代的。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基，“可允许的”是就本领域普通技术人员已知的价态的化学规则而言的。要理解的是，“取代的”还包括取代产生稳定的化合物，例如其不会自发地经历转化，如通过重排、环化、消除等进行转化。在一些情况下，“取代的”通常可以指用如本文所述的取代基置换氢。然而，如本文所用的“取代的”不涵盖置换和/或改变识别分子的官能团，例如使得“取代的”官能团通过取代变成不同的官能团。例如，“取代的苯基基团”必须仍然包含苯基部分，并且在此定义中不能通过取代被改性而变成例如吡啶环。在广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。例示性取代基包括例如本文中描述的那些。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个，并且是相同或不同的。为了本教导的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子的价态的有机化合物的任何可允许的取代基。在各种实施方案中，取代基选自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸根、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，其每一者任选地被一个或多个合适的取代基取代。在一些实施方案中，取代基选自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸根、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮，其中烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸根、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮中的每一者可进一步被一个或多个合适的取代基取代。取代基的实例包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、硫酮、酯、杂环基、–CN、芳基、芳基氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧酰氨基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、羧酰氨基烷基芳基、羧酰氨基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基、氨基羧酰氨基烷基、氰基、烷氧基烷基、全卤代烷基、芳基烷基氧基烷基等。在一些实施方案中，取代基选自氰基、卤素、羟基和硝基。作为非限制性实例，在各种实施方案中，在本文中被称为胺或氨基的NRaRbRb’中的Ra、Rb和Rb’之一选自烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基时，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基中的每一者独立地可任选被一个或多个各自独立地选自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸根、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮的取代基取代，其中所述烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、酮、磷酸根、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮中的每一者可进一步被一个或多个合适的取代基取代。一些实施方案中，当胺是烷基胺或环烷基胺时，烷基或环烷基可被一个或多个各自独立地选自烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸根、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮的取代基取代。在某些实施方案中，当胺是烷基胺或环烷基胺时的，烷基或环烷基可被一个或多个各自独立地选自氨基、羧基、氰基和羟基的取代基取代。例如，烷基胺或环烷基胺中的烷基或环烷基用氨基基团取代，形成二胺。如本文所用，“合适的取代基”是指不使本发明的化合物或适用于制备它们的中间体的合成或药学功用失效的基团。合适取代基的实例包括但不限于：(C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基、烯基或炔基；(C6-C22)、(C6-C18)、(C6-C14)或(C6-C10)芳基；(C2-C21)、(C2-C17)、(C2-C13)或(C2-C9)杂芳基；(C3-C22)、(C3-C12)或(C3-C8)环烷基；(C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷氧基；(C6-C22)、(C6-C18)、(C6-C14)或(C6-C10)芳基氧基；–CN；–OH；氧代；卤代；羧基；氨基，如–NH((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)、–N((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)2、–NH((C6)芳基)或–N((C6-C10)芳基)2；甲酰基；酮，如–CO((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)、–CO(((C6-C10)芳基)酯，如–CO2((C1-C22)、(C1-C8)、(C1-C6)或(C1-C4)烷基)和–CO2((C6-C10)芳基)。本领域技术人员基于本发明的化合物的稳定性和药理学及合成活性可以很容易地选择合适的取代基。术语“药学上可接受的抗衡离子”是指药学上可接受的阴离子或阳离子。在各种实施方案中，药学上可接受的抗衡离子是药学上可接受的离子。例如，药学上可接受的抗衡离子选自柠檬酸根、苹果酸根、乙酸根、草酸根、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、异烟酸根、乙酸根、乳酸根、水杨酸根、酒石酸根、油酸根、鞣酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、龙胆酸根、富马酸根、葡糖酸根、葡糖醛酸根、糖酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根和双羟萘酸根(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸根))。在一些实施方案中，药学上可接受的抗衡离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、柠檬酸根、苹果酸根、乙酸根、草酸根、乙酸根和乳酸根。在特定的实施方案中，药学上可接受的抗衡离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根和磷酸根。术语“药学上可接受的盐”是指可存在于本教导所使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。包括在本教导中性质为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，这些盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包括在本教导中的包括氨基部分的化合物除了与上面提到的酸之外还可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。包括在本教导中的性质为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。此外，如果以酸加成盐形式得到本文所述的化合物，则可通过碱化酸盐的溶液得到游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可按由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理溶液来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将会意识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。可由选自以下的酸得到药学上可接受的盐：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capricacid/decanoicacid)、己酸(caproicacid/hexanoicacid)、辛酸(caprylicacid/octanoicacid)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸。除另有规定外，否则化学基团包括其相应的一价、二价、三价和四价基团。例如，甲基包括一价甲基(–CH3)、二价甲基(–CH2–，亚甲基(methylyl))、三价甲基和四价甲基除另有规定外，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、反应条件及其它性质或参数的所有数值要被理解为在所有情况下均是由术语“约”修饰的。因此，除另指出外，应当理解的是，以下说明书及所附权利要求中列出的数值参数是近似值。最起码且不试图限制与权利要求的范围等同的原则的应用，数值参数的读取应根据报告的有效数字的数目并应用普通的舍入技术来进行。例如，术语“约”可涵盖术语“约”修饰的数字的数值的±10％、±5％、±2％、±1％、±0.5％或±0.1％的变化。在各种实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±5％、±2％、±1％或±0.5％的变化。在一些实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±5％、±2％或±1％的变化。在某些实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±5％的变化。在某些实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±2％的变化。在某些实施方案中，术语“约”涵盖数字的数值的±1％的变化。本文的所有数值范围包括所叙述的数值范围内的所有数值和所有数值的范围。作为非限制性实例，(C1-C6)烷基还包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、(C1-C2)、(C1-C3)、(C1-C4)、(C1-C5)、(C2-C3)、(C2-C4)、(C2-C5)、(C2-C6)、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C4-C5)、(C4-C6)和(C5-C6)烷基中的任一者。进一步地，虽然给出本公开的宽范围的数值范围和参数是如上所讨论的近似值，但实施例部分中列出的数值则是尽可能精确地报道的。然而，应当理解的是，这类数值固有性地含有由测量设备和/或测量技术导致的某些误差。本教导通常提供Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物、组合物以及使用所述化合物、缀合物或组合物的方法。化合物在本文提供的各种实施方案中，铂(IV)(Pt(IV))化合物包含用于与可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物上的官能团反应的合适反应基团。反应基团具有蛋白质缀合性质，即其与蛋白质共价结合。例如，可通过反应基团与铂之间的连接体引入反应基团。在各种实施方案中，铂的轴向位置之一或两个轴向位置各自包含一个或多个反应基团。在一些实施方案中，蛋白质是白蛋白和/或其衍生物/类似物/模拟物。在一些实施方案中，反应基团是迈克尔受体，如马来酰亚胺。在一些实施方案中，本教导的化合物具有式I：或其药学上可接受的盐，其中：X和Y独立地选自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2连接形成草酸盐；R3是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂环基中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代；R4和R5各自是H或者一起构成环己基环；Z可选择地不存在或者是烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代；且R6是用于与氨基基团、羟基基团或硫醇基团反应的合适反应基团，形成与可以能够识别选定的靶细胞群的蛋白质、工程化蛋白质、抗体、抗体片段、肽、激动剂、拮抗剂、适体或配体和/或其衍生物/类似物/模拟物的缀合物，且其中R6选自以下基团中的任一者：其中R7是Cl、Br、F、甲磺酸根、甲苯磺酸根、O-(4-硝基苯基)、O-五氟苯基。反应基团也可以是活化的二硫化物基团、乙烯基羰基基团、乙烯基乙炔基团、环氧化物、氮丙啶基团或乙炔基团。在适当的情况下所述基团可以是取代的。本发明的一个实施方案是化合物或其药学上可接受的盐，其中X与R3一起选自：在一些实施方案中，反应基团可包含马来酰亚胺。这类化合物在本文中可以被称为“单马来酰亚胺化合物”，即Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物。如本文所用，“单马来酰亚胺化合物”是具有单个马来酰亚氨基团的化合物。单马来酰亚胺化合物具有式II：或其药学上可接受的盐，其中：X和Y独立地选自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2连接形成草酸盐；R3是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂环基中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代；R4和R5各自是H或一起构成环己基环；且Z可选择地不存在或者是烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代。不希望受任何理论的束缚，Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物的不对称性质允许调节铂药物释放。本发明的另一实施方案是马来酰亚胺化合物或其药学上可接受的盐，其中Y与Z一起和马来酰亚胺选自：本发明的另一实施方案是具有式IIa的马来酰亚胺化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X和Y独立地选自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2连接形成草酸盐；R3是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂环基中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代；且Z可选择地不存在或者是烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代。本发明的另一实施方案是具有式IIb的马来酰亚胺化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X和Y独立地选自NH、烷基和芳基；R1和R2各自是Cl，或者R1和R2连接形成草酸盐；R3是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂环基中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代；且Z可选择地不存在或者是烷基、芳基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼的基团取代，其中所述羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或亚烷基肼中的每一者任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基甲酰基、醚、烷氧基、芳氧基、氨基、酰胺、氨基甲酸酯基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基的基团取代。本发明的Pt(IV)M化合物的非限制性实例是选自以下所列化合物的化合物：本发明的Pt(IV)M化合物的另一非限制性实例是选自以下所列化合物的化合物：如本文所述，本教导的一些化合物可以作为包含带电的铂络合物和抗衡离子的盐提供，所述抗衡离子包括药学上可接受的抗衡离子。抗衡离子可以是电荷为(-1)、(-2)、(-3)、(+1)、(+2)、(+3)等的弱或非亲核性稳定化离子。在一些实施方案中，抗衡离子的电荷为(-1)。在其它实施方案中，抗衡离子的电荷为(-2)。在一些实施方案中，抗衡离子的电荷为(+1)。在其它实施方案中，抗衡离子的电荷为(+2)。本教导进一步包括各自包含一种或多种如本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物(包括药物组合物)。制剂、递送、施用和给药在一些实施方案中，对人、人患者或受试者施用组合物。为了本公开的目的，短语“活性成分”通常是指如本文所述的要递送的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物。虽然本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合对人施用的药物组合物，但技术人员将会理解的是，这类组合物通常适合对任何其它动物施用，例如对非人动物(例如非人哺乳动物)施用。将适合对人施用的药物组合物进行改变，以便使得组合物适合对各种动物施用，这是很好理解的，并且具有普通技术的兽医药理师仅采用普通的(如果有的话)实验便可以设计和/或进行这种改变。预期施用药物组合物的受试者包括但不限于人和/或其它灵长类动物；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、猫、犬、小鼠和/或大鼠；和/或鸟，包括商业上相关的鸟，如家禽、鸡、鸭、鹅和/或火鸡。可通过药理学领域中已知或今后会开发出来的任何方法制备本文所述的药物组合物的制剂。一般来说，这类制备方法包括这样的步骤，即使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其它辅助成分结合，然后如果有必要和/或需要的话，将产物分开、成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。可以按批量、以单一单位剂量和/或以多个单一单位剂量制备、包装和/或出售根据本发明的药物组合物。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将对受试者施用的活性成分的剂量和/或这种剂量的便利分数，例如这种剂量的一半或三分之一。根据本发明的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何另外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、身材大小和/或病状以及进一步根据要施用组合物的途径而有所变化。举例来说，组合物可包含0.1％与100％之间，例如.5％与50％之间、1-30％之间、5-80％之间、至少80％(w/w)的活性成分。本发明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物可使用一种或多种赋形剂配制以：(1)提高稳定性；(2)允许持续或延迟释放(例如，自Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的储药制剂(depotformulation))；(3)改变生物分布(例如，将Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物靶向到特定的组织或细胞类型)；(4)改变体内Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的释放曲线。赋形剂的非限制性实例包括任何及所有的溶剂、分散介质、稀释剂或其它液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂，和防腐剂。本发明的赋形剂还可包括但不限于类脂质、脂质体、脂质纳米颗粒、聚合物、脂质复合物(lipoplexes)、核-壳纳米颗粒、肽、蛋白质、透明质酸酶、纳米颗粒模拟物以及它们的组合。因此，本发明的制剂可包括一种或多种赋形剂，其各自的量一起提高Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的稳定性。在一些实施方案中，药物组合物的pH值为约4至约7、4至6、4至5、约4、约5、约6或约7。赋形剂药物制剂可另外包含药学上可接受的赋形剂，如本文所用，其包括适合于所需特定剂型的任何及所有的溶剂、分散介质、稀释剂或其它液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿药物科学与实践(Remington'sTheScienceandPracticeofPharmacy)，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott，Williams&Wilkins，Baltimore，MD，2006；其以全文引用的方式并入本文)公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及其制备的已知技术。除非任何常规的赋形剂介质达到与物质或其衍生物不相容的程度，如会产生任何不良的生物学影响或以其它有害的方式与药物组合物的任何其它组分相互作用，否则其使用预期是在本发明的范围内的。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂纯度为至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施方案中，赋形剂经批准用于人和用于兽医用途。在一些实施方案中，赋形剂经美国食品和药品管理局批准。在一些实施方案中，赋形剂是药物级的。在一些实施方案中，赋形剂满足美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。用于制造药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散和/或粒化剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。可任选将这类赋形剂包括在药物组合物中。示例性稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等和/或它们的组合。示例性粒化剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联甲羧纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝月桂基硫酸钠、季铵化合物等和/或它们的组合。示例性表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶态粘土(例如、膨润土[硅酸铝]和[硅酸铝镁])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯[20]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇[60]、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯[80]、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯[40]、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯[60]、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯[65]、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯[80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[30])、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、F68、188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠等和/或它们的组合。示例性粘合剂包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然及合成树胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰苔藓的提取物、潘瓦尔树胶(panwargum)、印度树胶、依莎贝果壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝和落叶松阿拉伯半乳聚糖)；藻酸盐；聚环氧乙烷；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；等等；以及它们的组合。示例性防腐剂可包括但不限于抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和/或其它防腐剂。示例性抗氧化剂包括但不限于α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和/或亚硫酸钠。示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和/或依地酸三钠。示例性抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基硝酸汞、丙二醇和/或硫柳汞。示例性抗真菌防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和/或山梨酸。示例性醇防腐剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和/或苯基乙醇。示例性酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和/或植酸。其它防腐剂包括但不限于生育酚、生育酚乙酸酯、去肟甲磺酸酯(deteroximemesylate)、西曲溴铵、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、GLYDANT对羟基苯甲酸甲酯、115、II、NEOLONETM、KATHONTM和/或示例性缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、氢氧化磷酸钙(calciumhydroxidephosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等和/或它们的组合。示例性润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等以及它们的组合。示例性油包括但不限于扁桃仁、杏核、鳄梨、巴巴苏、香柠檬、黑加仑籽、琉璃苣、杜松、甘菊、卡诺拉、香菜、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、海索草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴、夏威夷核果、杂熏衣草、熏衣草、柠檬、山苍子、澳大利亚坚果、锦葵、芒果籽、白芒花籽、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、大西洋胄胸鲷、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花、香薄荷、沙棘、芝麻、乳油木果脂、硅酮、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿、香根草、胡桃和麦胚油。示例性油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和/或它们的组合。根据配药师的判断，组合物中可存在赋形剂，如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和/或芳香剂。施用可通过导致治疗有效结果的任何途径施用本发明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物。这些包括但不限于经肠、经胃肠、硬膜外、口服、透皮、硬膜外(epidural/peridural)、大脑内(进入大脑)、脑室内(进入脑室)、表皮(施加到皮肤上)、皮内(进入皮肤本身)、皮下(皮肤下)、经鼻施用(通过鼻)、静脉内(进入静脉)、动脉内(进入动脉)、肌肉内(进入肌肉)、心内(进入心脏)、骨内输注(进入骨髓)、鞘内(进入椎管)、腹膜内(输注或注入腹膜)、膀胱内输注、玻璃体内(通过眼睛)、海绵窦内注射(进入阴茎的基部)、阴道内施用、子宫内、羊膜外施用、透皮(通过完整的皮肤扩散，用于全身分布)、经粘膜(通过粘膜扩散)、吹入(鼻吸)、舌下、唇下、灌肠剂、滴眼剂(到结膜上)或滴耳剂。在具体的实施方案中，可以按允许组合物穿过血脑屏障、血管屏障或其它上皮屏障的方式施用组合物。给药本发明提供包括对有需要的受试者施用Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的方法。可采用对疾病、病症和/或病状(例如，与工作记忆缺陷有关的疾病、病症和/或病状)预防或治疗或成像有效的任何施用量及任何施用途径对受试者施用如本文所述的Pt(IV)M化合物。所需的确切量将根据受试者而有所变化，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、疾病的严重程度、特定的组合物、其施用模式、其活性模式等。通常以易于施用且剂量均匀的剂量单位形式配制根据本发明的组合物。然而要理解的是，可以由主治医生在合理的医学判断范围内决定本发明的组合物的每日总用量。对任何特定患者的具体治疗有效、预防有效或适当成像的剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的时间、施用的途径和所使用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。在一些实施方案中，可以一天一次或多次地按足以递送每天约0.0001mg/kg至约100mg/kg、约0.001mg/kg至约0.05mg/kg、约0.005mg/kg至约0.05mg/kg、约0.001mg/kg至约0.005mg/kg、约0.05mg/kg至约0.5mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg或约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平施用根据本发明的组合物，以获得所需的治疗、诊断、预防或成像效果。可一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送所需的剂量。在一些实施方案中，可采用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)递送所需的剂量。当采用多次施用时，可采用诸如本文所述的那些分次给药方案。如本文所用，“分次剂量”是将单一单位剂量或总日剂量分成两个或多个剂量，例如两次或多次施用单一单位剂量。如本文所用，“单一单位剂量”是以一个剂量/按一次/单一途径/单点接触即单一施用事件施用的任何治疗的剂量。如本文所用，“总日剂量”是在24小时期间给予或开出的量。其可以作为单一单位剂量施用。在一个实施方案中，以分次剂量对受试者施用本发明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物。可以将Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物仅配制在缓冲液中或者配制在本文所述的制剂中。剂型可以将本文所述的药物组合物配制成本文所述的剂型，如局部、鼻内、气管内或可注射(例如，静脉内、眼内、玻璃体内、肌肉内、心内、腹膜内、皮下)剂型。液体剂型用于肠胃外施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和/或酏剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中通常使用的惰性稀释剂，包括但不限于水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。在用于肠胃外施用的某些实施方案中，可以将组合物与增溶剂混合，所述增溶剂如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物和/或它们的组合。可注射物可根据已知技术配制可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液，并且可包括合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂。无菌可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂和/或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液和/或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括但不限于水、林格氏溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。无菌不挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。在可注射物的制剂中可以使用脂肪酸，如油酸。可以例如通过经截留细菌的过滤器过滤和/或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来对可注射制剂灭菌，可在使用之前将所述无菌固体组合物溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。为了延长活性成分的效果，可取的是减慢来自皮下或肌肉内注射的活性成分的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的悬浮液体来实现。Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的吸收速度则取决于其溶解速度，后者又可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，可以通过将单马来酰亚胺溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外施用的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中形成Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的微胶囊基质制成可注射的储药形式。根据Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物释放的速度。其它可生物降解的聚合物的实例包括但不限于聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可通过将Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储药可注射制剂。肺本文描述为适用于肺部递送的制剂也可用于药物组合物的鼻内递送。适合鼻内施用的另一种制剂可以是包含活性成分并具有约0.2um至500um的平均颗粒的粗粉。可以按其中吸鼻烟的方式施用这种制剂，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子把持的粉末的容器中快速吸入。适合鼻部施用的制剂可例如包含约少至0.1％(w/w)和多达100％(w/w)的活性成分，并且可包含一种或多种本文所述的另外的成分。可以按适合经颊施用的制剂形式制备、包装和/或出售药物组合物。这类制剂可例如是采用常规方法制成的片剂和/或锭剂的形式，并且可例如含有约0.1％至20％(w/w)的活性成分，其中余者可包含口服可溶解和/或可降解的组合物以及任选一种或多种本文所述的另外的成分。或者，适合经颊施用的制剂可含有包含活性成分的粉末和/或气溶胶化和/或雾化溶液和/或悬浮液。这类粉状、气溶胶化和/或气溶胶化制剂当被分散时可具有约0.1nm至约200nm范围内的平均颗粒和/或微滴尺寸，并且可进一步包含一种或多种本文所述的任何另外的成分。配制和/或制造药剂时的一般性考虑可见于例如雷明顿：药物科学与实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)第21版，LippincottWilliams&Wilkins，2005(以全文引用的方式并入本文)。包衣或壳片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制成有包衣和壳，如肠溶包衣及药物配制领域中公知的其它包衣。它们可任选地包含遮光剂，并且组成可以使它们仅仅或优先在肠道的某一部分任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。相似类型的固体组合物可用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填料。药物组合物及使用方法本教导的实施方案还涉及根据本文所述的任何技术和组合物及组合物的组合治疗过度增殖性病症、癌症和/或肿瘤。在各种实施方案中，提供治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括对患有癌症、疑似患有癌症或易患癌症的受试者施用治疗有效量的如本文所述的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物。根据本发明，癌症包括以不受控制的细胞增殖(例如，过度增殖)为特征的任何疾病或病患。癌症可以是以肿瘤为特征，例如实体肿瘤或任何赘生物。在一些实施方案中，受试者可能在其它方面没有用Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物治疗的适应症。在一些实施方案中，方法包括使用癌细胞，包括但不限于哺乳动物癌细胞。在一些情况下，哺乳动物癌细胞是人癌细胞。在一些实施方案中，已发现本教导的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物抑制癌症和/或肿瘤生长。它们还可以减少细胞增殖、侵袭和/或转移，从而使它们适用于治疗癌症。在一些实施方案中，本教导的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物可用于预防肿瘤或癌症的生长和/或预防肿瘤或癌症的转移。在一些实施方案中，本教导的组合物可用于使癌症萎缩或消除癌症。在一些实施方案中，本文提供的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物适用于抑制癌细胞的增殖。在一些实施方案中，本文提供的化合物适用于抑制细胞增殖，例如抑制细胞增殖的速度、预防细胞增殖和/或诱导细胞死亡。一般来说，如本文所述的化合物可抑制癌细胞的细胞增殖或者抑制癌细胞的增殖和/或诱导癌细胞的细胞死亡。可通过本教导的方法治疗的癌症通常发生在哺乳动物中。哺乳动物包括例如人、非人灵长类动物、犬、猫、大鼠、小鼠、兔、雪貂、豚鼠、马、猪、绵羊、山羊和牛。在各种实施方案中，癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌)、乳腺癌、非BRCA相关的乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、白血病、中枢神经系统癌症、骨髓瘤、黑素瘤、间皮瘤、胃癌、直肠癌、大肠癌、小肠癌、食管癌、子宫癌、头颈癌、子宫内膜癌、眼癌、甲状腺癌、睾丸癌、胆管癌、肝癌、肾脏癌、垂体癌、淋巴瘤、脑癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、皮肤基底细胞癌、肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软骨肉瘤和纤维肉瘤。在一些实施方案中，癌症是肺癌。在某些实施方案中，癌症是人肺癌、卵巢癌、胰腺癌或结肠直肠癌，包括这些癌症的突变体BRCA1和/或突变体BRCA2或非BRCA相关形式。在一些实施方案中，可以对具有以下突变的癌细胞施用本教导的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物：BRCA1突变、BRCA2突变、ERCC1或ERCC2突变、范科尼贫血基因、MLH1、MSH2、PTEN中的突变、编码参与DNA修复的蛋白质的基因中的突变、编码参与非同源DNA修复的蛋白质的基因中的突变、编码参与核苷酸切除修复的蛋白质的基因中的突变、编码参与DNA错配修复的蛋白质的基因中的突变、识别在DNA修复中具有缺陷的肿瘤的基因测试、参与DNA修复的基因(如ERCC1或ERCC2)的表达的改变等。突变可以是种系或体细胞的。在另一方面，可以对白蛋白吸收增加的细胞施用本教导的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物，例如但不限于具有增加微胞饮的突变的细胞、具有有丝分裂原活化的激酶通路突变的细胞、具有KRAS突变的细胞、具有BRAF突变的细胞、具有RAC突变的细胞、具有RAS过表达的细胞、具有RAC1活化的细胞或具有CDC42活化的细胞。在一些实施方案中，可以用成像技术识别白蛋白更新增加的细胞。例如，对患者施用造影剂并用成像技术测量造影剂在肿瘤部位的积累水平。成像技术可以是超声、X射线、单光子发射断层扫描/计算机断层扫描(SPECT/CT)、正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)、磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)、单光子发射断层扫描(SPECT)、荧光断层扫描和荧光光谱。在又一方面，可以对具有高水平的增强渗透性和保留(EPR)效应的肿瘤施用本教导的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物。在一些实施方案中，可以用成像技术识别具有高水平的增强渗透性和保留效应的肿瘤。作为非限制性实例，可以对患者施用氧化铁纳米颗粒磁共振成像并测量EPR效应。在一些实施方案中，可以对用WO2015017506中公开的方法选择的受试者施用本教导的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物，该文献的内容以全文引用的方式并入本文，该方法包括：(a)对受试者施用造影剂；(b)测量造影剂在至少一个预期治疗部位的积累水平；以及(c)基于造影剂的积累水平选择受试者；其中预期治疗部位是肿瘤。药剂盒及装置本发明提供用于方便和/或有效地实施本发明的方法的多种药剂盒及装置。典型的药剂盒将包含足够量和/或数量的组分以允许使用者进行受试者的多种治疗和/或进行多个实验。在一个实施方案中，本发明提供用于在体外或体内抑制肿瘤细胞生长的药剂盒，其包含本发明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物或本发明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的组合，任选地与任何其它活性剂组合。药剂盒可进一步包括用以形成制剂组合物的包装和说明书和/或递送剂。递送剂可包括盐水、缓冲溶液或本文公开的任何递送剂。可以改变每种组分的量以实现一致可重复的较高浓度盐水或简单缓冲制剂。也可以改变组分，以便提高缓冲溶液中的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物经一段时间和/或在多种条件下的稳定性。本发明提供可掺入本发明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的装置。这些装置含有可供立即递送给诸如人患者的有需要的受试者的稳定制剂。在一些实施方案中，受试者患有癌症。装置的非限制性实例包括泵、导管、针、透皮贴片、加压嗅觉递送装置、离子电渗装置、多层微流体装置。装置可用于根据单次、多次或分次给药方案递送本发明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物。装置可用于穿过生物组织、皮内、皮下或肌肉内递送本发明的Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物。适合递送Pt(IV)M化合物和/或Pt(IV)M缀合物的装置的更多实例包括但不限于国际公布WO2014036555中公开的用于膀胱内药物递送的医疗装置、第20080108697号美国公布中公开的由I型玻璃制成的玻璃瓶、如第20140308336号美国公布中公开的包括由可降解聚合物制成的膜和活性剂的药物洗脱装置、如第5716988号美国专利中公开的具有注射微量泵或容纳活性剂的药学上稳定的制剂的容器的输注装置、如国际公布WO2015023557中公开的包括储药器和与储药器流体连通的带通道元件的可植入装置、如第20090220612号美国公布中公开的具有一个或多个层的基于中空纤维的生物相容性药物递送装置、如国际公布WO2013170069中公开的包括具有限定出容纳固体或半固体形式的药物的储药器的壳体的细长柔性装置的用于药物递送的可植入装置、第7326421号美国专利中公开的生物可再吸收的植入装置，上述文献中的每一者的内容以全文引用的方式并入本文。要理解的是，以下实施例旨在说明而不是限制本发明。在阅读本公开之后，在不背离本发明的实质和范围的情况下，前述描述和实例的各种其它实施例及修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且旨在将所有这类实施例或修改包括在所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物和专利特此以全文引用的方式并入。实施例实施例1：HPLC分析方法的描述通过C18反相HPLC分析产物(方法A)在SunFireTMC18反相柱(4.6x50mm，3.5μm)(WatersCorp.，Millford，MA)上进行HPLC分析，其中流动相由水+0.01％TFA(溶剂A)和乙腈+0.01％三氟乙酸(TFA)(溶剂B)组成，流速为2.0mL/分钟且柱温为50℃。注射体积为10μL且使用UV在220和254nm下检测分析物。初始梯度为5％溶剂B，在1.4分钟内增加至95％溶剂B，然后在95％溶剂B下保持1.6分钟。所有溶剂均为HPLC级。通过C18反相HPLC(RPHPLC)分析产物(方法B)。在EclipseXDB-C18反相柱(4.6x100mm，3.5μm，AgilentPN：961967-902，AgilentTechnologies，SantaClara，CA)上进行RPHPLC分析，其中流动相由水+0.1％TFA(溶剂A)和乙腈+0.1％TFA(溶剂B)组成，流速为1.5mL/分钟且柱温为35℃。注射体积为10μL且使用UV在220和254nm下检测分析物。初始梯度为5％溶剂B，在6分钟内增加至95％溶剂B，并在95％溶剂B下保持2分钟，然后返回至5％溶剂B并保持2分钟。实施例2：乙酸6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸奥沙利铂的合成将羟基(乙酰氧基)奥沙利铂(150mg，0.317mmol，1.0当量)、6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸(73.6mg，0.349mmol，1.10当量)和1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(149mg，0.349mmol，1.10当量)混合在二甲基甲酰胺(DMF)(6.3mL)中并添加N-甲基吗啉(38μL，0.349mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应物浓缩至干，并将残余物直接加载到C18柱(30g)上，用0-30％MeCN/H2O梯度液经15分钟洗脱。将含有产物的级分在旋转蒸发器上浓缩，之后将残余物在CH2Cl2和甲基叔丁基醚TBME中研磨，得到黄色固体。使用硅胶柱(4g)将产物再次进行纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度液经15分钟洗脱。将含有产物的级分合并、浓缩、用MeCN/H2O稀释并冻干，得到呈白色固体的产物(24.0mg，11％产率，97％纯度)；1HNMR(500MHz,D2O)δ8.92-8.37(m,4H),7.01(s,2H),3.46-3.41(m,2H),2.92-2.80(m,2H),2.37-2.29(m,2H),2.27-2.21(m,2H),1.94(s,3H),1.67-1.56(m,4H),1.55-1.45(m,4H),1.33-1.26(m,2H),1.26-1.20(m,2H)；HPLC-MS97％。C20H29N3O10Pt的m/z[(M+1)+]＝667.3。实施例3：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物2的合成步骤1：将奥沙利铂(300mg，0.76mmol，1.0当量)悬浮于甲氧基乙酸(3.40g，37.8mmol，50当量)中，然后添加过氧化氢(在水中30％w/w，0.13mL，3.8mmol，5.0当量)并将溶液搅拌1小时。添加乙醚，并将所得沉淀物过滤并干燥，得到白色固体(400mg)。步骤2：将6-马来酰亚氨基己酸(126mg，0.596mmol，1.0当量)悬浮于四氢呋喃(THF)(5mL)中，然后添加4-甲基吗啉(65μL，0.596mmol，1.0当量)，接着是氯甲酸异丁酯(77μL，0.596mmol，1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后添加水(10mL)和EtOAc(10mL)并将层分离。将有机层在旋转蒸发器上浓缩至干。将甲氧基乙酸羟基奥沙利铂(300mg，0.596mmol，1.00当量)溶解在DMF(1mL)中，然后添加活化的酯并将溶液在室温下搅拌2小时。将粗产物通过反相色谱法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)纯化，得到所需产物，将其冻干，得到冻干粉末(115mg，28％产率)。HPLC/MS(方法A)：1.333分钟，M+H＝696.2,697.2,698.3。实施例4：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物3的合成本文教导的化合物的另一实例的合成以奥沙利铂(1.0g，2.52mmol，1当量)开始，将其溶解在乙酸(6mL，100mmol，40当量)中，并与30％H2O2(1mL，12.6mmol，5当量)反应。将反应混合物用铝箔覆盖并在室温下搅拌24小时。此反应过后添加更多的乙酸(3mL，50mmol，20当量)和30％H2O2(1mL，12.6mmol，5当量)并将反应混合物再搅拌24小时。将悬浮液过滤并将白色固体残余物用乙醚(Et2O)洗涤，得到羟基(乙酰氧基)奥沙利铂(878mg，74％产率，70％纯度)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.42(brs,2H),8.93(m,1H),8.39(brs,1H),7.96(brs,1H),7.26(brs,1H),2.91-2.80(m,2H),2.31-2.22(m,2H),1.98(s,3H),1.89(s,3H),1.73-1.49(m,4H),1.34-1.21(m,2H)；HPLC-MS91％，C10H18N2O7Pt的m/z[(M+H)+]＝474.2。将羟基(乙酰氧基)奥沙利铂(200mg，0.422mmol，1.0当量)和DMF(1.10mL)装到圆底烧瓶中。在室温下，一次性添加在DMF(1.0mL)中的异氰酸酯(176mg，0.845mmol，2.0当量)并将反应在室温下搅拌2小时。HPLC迹线表明反应进行到完全，由于起始材料中存在双羟基奥沙利铂的原因，也产生～30％的双加成产物。将水(8.0mL)添加到反应混合物中，并将溶液直接加载到C18柱(60g)上。使用0-40％MeCN/H2O梯度液经12个柱体积纯化反应混合物。化合物以26％MeCN/H2O洗脱。合并纯级分并冻干，得到为白色固体的产物(157.6mg，55％)；1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.10(s,1H),8.92–8.63(m,2H),8.35(s,1H),7.07(t,J＝5.6Hz,1H),7.01(s,2H),3.44(t,J＝7.2Hz,2H),3.09–2.95(m,2H),2.90–2.84(m,2H),2.33(t,J＝11.4Hz,2H),1.94(s,3H),1.67–1.14(m,12H)；HPLC-MS98.6％。C20H30N4O10Pt的m/z[(M+1)+]＝682.3。实施例5：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物4的合成将甲氧基乙酸(42mg，0.464mmol，1.00当量)悬浮于THF(3mL)中，然后添加4-甲基吗啉(51μL，0.464mmol，1.00当量)，接着是氯甲酸异丁酯(60μL，0.464mmol，1.00当量)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后添加水(5mL)和EtOAc(5mL)并将层分离。将有机层在旋转蒸发器上浓缩至干。将二羟基奥沙利铂(200mg，0.464mmol，1.00当量)悬浮于DMSO(4mL)中，然后添加活化的酯并将溶液在室温下搅拌3天。将剩下的固体过滤，然后向滤液中添加乙醚(10mL)并搅拌5分钟，之后将层分离。将丙酮添加(20mL)到DMSO层中，这导致固体沉淀。搅拌5分钟后，将固体过滤，用丙酮洗涤并在真空下干燥，得到灰白色固体(105mg)。将2-甲氧基乙酸羟基奥沙利铂(105mg，0.21mmol，1.0当量)溶解在DMF(1mL)中，然后添加1-(5-异氰酸根合戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮(65mg，0.31mmol，1.5当量)并将溶液在室温下搅拌16小时。将粗产物通过反相色谱法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)纯化，得到呈冻干粉末的所需产物(67mg)。HPLC/MS(方法A)：1.203分钟，M+H＝711.2,712.2,713.3。实施例6：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物5的合成将6-马来酰亚氨基己酸(844mg，4.0mmol，2.0当量)和二环己基碳二亚胺(DCC)(822mg，4.0mmol，2.0当量)装入小瓶并溶解在DMF(10mL)中。将溶液搅拌30分钟，此时已形成沉淀物。过滤固体，向悬浮于DMF(10mL)中的二羟基奥沙利铂(862mg，2.0mmol，1.0当量)添加滤液，并将溶液在室温下搅拌4小时。过滤悬浮液，然后向滤液中添加异氰酸乙酯(EtNCO)(206mL，4.0mmol，2.0当量)并将溶液在室温下搅拌30分钟。然后蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上(2-7％MeOH/DCM(二氯甲烷))纯化。将浓缩的纯级分溶于MeOH(2mL)中并添加到TBME(50mL)中，得到白色沉淀物，将其过滤并干燥。得到呈白色固体的所需产物(340mg)。HPLC/MS(方法B)：3.81分钟，M+H＝695,696,697。实施例7：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物6的合成将羟基(乙酰氧基)(DACH)PtCl2:(DACH)PtCl2(1.00g，2.63mmol，1.0当量)和脲过氧化氢(UHP)(1.24g，13.15mmol，5.0当量)装到圆底烧瓶中。添加AcOH(13mL)和H2O(13mL)并将反应在室温下搅拌过夜。然后将黄色溶液反应混合物浓缩至干。我们注意到，根据HPLC-MS迹线仍然存在起始材料。将得到的粗固体悬浮于约10mL的MeOH中，并缓慢添加DCM以得到悬浮液。搅拌30分钟后，经布氏漏斗(Büchnerfunnel)过滤固体，得到呈灰白色固体的所需化合物(410mg，34.2％)。HPLC-MS93％，C8H18Cl2N2O3Pt的m/z[(M+1)+]＝457.2。将羟基(乙酰氧基)(DACH)PtCl2(200mg，0.438mmol，1.0当量)和DMF(3.0mL)装到圆底烧瓶中。在室温下，一次性添加)在DMF(1.40mL)中的1-(5-异氰酸根合戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮(273mg，1.31mmol，3.0当量并将反应在室温下搅拌过夜。第二天，HPLC迹线表明反应进行到完全。将反应混合物直接加载到C18柱(60g)上，并使用0-60％MeCN/H2O梯度液经15个柱体积纯化。化合物以32％MeCN/H2O洗脱。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的产物(182mg，63％)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.94(s,1H),9.74(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),7.05(t,J＝6.0Hz,1H),7.03–7.00(m,2H),3.47–3.42(m,2H),3.10–2.94(m,2H),2.90–2.80(m,1H),2.44–2.30(m,2H),1.93(s,3H),1.69–1.37(m,9H),1.37–1.15(m,4H)；HPLC-MS95.4％，C18H30Cl2N4O6Pt的m/z[(M+1)+]＝665.2。实施例8：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物7的合成将6-马来酰亚氨基己酸(285mg，1.35mmol，1.00当量)悬浮于THF(10mL)中，然后添加4-甲基吗啉(148μL，1.35mmol，1.00当量)，接着是氯甲酸异丁酯(175μL，1.35mmol，1.00当量)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后添加水(20mL)和EtOAc(20mL)并将层分离。将二羟基顺铂(450mg，1.35mmol，1.00当量)悬浮于DMSO(8mL)中，然后添加活化的酯，并将溶液在室温下搅拌3天。以在DMF(2mL)中的溶液添加异氰酸乙酯(500μL，9.7mmol，7.0当量)，并将溶液在室温下搅拌1小时。通过反相色谱法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)纯化产物，得到呈冻干粉末的所需产物(160mg)。HPLC/MS(方法A)：1.473分钟，M+H＝597.1,598.1599.1。实施例9：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物8的合成通过将顺铂(5.0g，16.7mmol，1.0当量)悬浮于乙酸(40mL，667mmol，40当量)中并用30％H2O2(6.5mL，83.5mmol，5当量)处理来合成羟基(乙酰氧基)顺铂。将反应混合物用铝箔覆盖并在室温下搅拌24小时，得到黄色固体，将其过滤并用Et2O洗涤，得到2.86g羟基(乙酰氧基)顺铂乙酸络合物(37％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ6.57-6.10(m,6H),2.33(s,3H),2.29(s,3H)；HPLC-MS100％，C2H10Cl2N2O3Pt的m/z[(M+H)+]＝377.0。将羟基(乙酰氧基)顺铂乙酸络合物(100mg，0.229mmol，1.00当量)和DMF(1.0mL)装到圆底烧瓶中。然后在室温下一次性添加在DMF(0.8mL)中的1-(5-异氰酸根合戊基)-1H-吡咯-2,5-二酮(111mg，0.532mmol，2.32当量)，并将反应在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水(4.0mL)并将溶液直接加载到C18柱(60g)上。使用0-80％MeCN/H2O梯度液经15个柱体积纯化反应混合物。化合物以30％MeCN/H2O洗脱。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物8(117.0mg，87％产率)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ7.19–6.75(m,9H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.04–2.95(m,2H),1.90(s,3H),1.59–1.50(m,2H),1.49–1.37(m,2H),1.34–1.20(m,2H)；HPLC-MS96.7％。C12H22Cl2N4O6Pt的m/z[(M+H)+]＝585.2。实施例10：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物9的合成步骤1：将顺铂(300mg，1.00mmol，1.00当量)悬浮于甲氧基乙酸(4.5g，50mmol，50当量)中，然后添加过氧化氢(在水中30％w/w，0.57mL，5mmol，5.0当量)并将溶液搅拌2天。然后添加乙醚，并将所得沉淀物过滤并干燥，得到二甲氧基乙酸顺铂和甲氧基乙酸羟基顺铂(1.5:1)的混合物。将白色固体(400mg)悬浮于DMF(10mL)中并用于后续步骤。为制备活化的酯，将6-马来酰亚氨基己酸(316mg，1.5mmol，1.0当量)悬浮于THF(10mL)中，然后添加4-甲基吗啉(165μL，1.5mmol，1.0当量)，接着是氯甲酸异丁酯(194μL，1.5mmol，1.0当量)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后添加水(20mL)和EtOAc(20mL)并将层分离。将有机层在旋转蒸发器上浓缩至干。将所得活化的酯溶于DMF(2mL)中，添加到甲氧基乙酸羟基顺铂溶液中并在室温下搅拌2小时，然后通过反相色谱法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)纯化，得到呈冻干粉末的所需产物(115mg)。HPLC/MS(方法A)：1.199分钟，M+H＝599.0,600.0,601.1。实施例11：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物10的合成步骤1：将顺铂(250mg，0.83mmol，1.00当量)悬浮于甲氧基乙酸(3.75g，41.7mmol，50.0当量)中，然后添加过氧化氢(在水中30％w/w，0.47mL，4.17mmol，5.0当量)并将溶液搅拌2天。添加乙醚，并将所得沉淀物过滤并干燥，得到二甲氧基乙酸顺铂和甲氧基乙酸羟基顺铂(1.5:1)的混合物。将白色固体(350mg)溶解在DMF(1mL)中，然后添加异氰酸酯(260mg，1.25mmol，1.50当量)并将溶液在室温下搅拌2小时。通过反相色谱法(MeCN/H2O，0.2％AcOH)纯化粗产物，得到呈冻干粉末的所需产物(139mg)。HPLC/MS(方法A)：1.184分钟，M+H＝614.1,615.1,616.1。实施例12：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物11的合成对悬浮于DMF(0.035M，15mL)中的羟基(乙酰氧基)顺铂乙酸络合物(200mg，0.459mmol，1.00当量)添加6-马来酰亚氨基己酸(130mg，0.61mmol，1.33当量)，接着是N-甲基吗啉(67μL，0.61mmol，1.33当量)和COMU肽偶联试剂(263mg，0.61mmol，1.33当量)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将所得澄清黄色溶液在减压下浓缩。将所得残余物在水(20mL)中稀释并用甲基叔丁基醚(MTBE)(2×15mL)洗涤两次。将水层在减压下浓缩至大约5mL的残余体积。将含有产物的此溶液注射到预填充的C-18柱(30g)上，并在反相系统上用15-50％(MeCN/水)15分钟梯度液洗脱。合并收集的纯级分并在减压下浓缩，并通过冻干除去残余的水，得到呈灰白色固体的化合物11(119mg，46％)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ(ppm):7.02(s,2H),7.03-6.67(m,6H),3.44(t,J＝7.3Hz,2H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),1.90(s,3H),1.57-1.46(m,4H),1.31-1.23(m,2H)。HPLC-MS99％，C12H21Cl2N3O6Pt的m/z[(M+H)+]＝570.2。实施例13：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物12的合成羟基(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸)顺铂的合成。将顺铂(200mg，0.67mmol，1.00当量)悬浮于乙醇(1mL)中并添加6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酸(703mg，3.33mmol，5.00当量)，接着是30％H2O2(160μL，2.01mmol，3.00当量)。将反应混合物用铝箔覆盖并在室温下搅拌60小时。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，溶解在DMF中，直接加载到C18柱(30g)上并用0-40％MeCN/H2O梯度液经15分钟洗脱。合并纯级分并冻干，得到呈黄色固体的羟基(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸)顺铂(90.4mg)；HPLC-MSC10H19Cl2N3O5Pt的m/z[(M+H)+]＝528.2。2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸顺铂的合成：将羟基(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酸)顺铂(140mg，0.265mmol，1.00当量)、3,6-二氧杂庚酸(39.0mg，0.292mmol，1.10当量)和COMU(125mg，0.292mmol，1.10当量)混合在DMF(5mL)中，接着添加N-甲基吗啉(32μL，0.29mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用水稀释并用MTBE洗涤水层。将水层浓缩至干，溶解在水中，直接加载到C18柱(30g)上并使用0-30％MeCN/H2O梯度液经15分钟洗脱。将含有产物的级分在旋转蒸发器上浓缩至干。将残余物吸附在硅胶上并使用硅胶柱(24g)纯化，使用97-70％MeCN/H2O梯度液经15分钟洗脱。将含有产物的级分浓缩，将残余物吸附在硅胶上并使用硅胶柱(4g)纯化，使用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度液经15分钟洗脱。将含有产物的级分浓缩，并将残余物用MeCN/H2O稀释并冻干，得到呈黄色固体的产物化合物12(31.8mg，19％产率)。1HNMR(500MHz,D2O)δ6.85(s,2H),4.26(s,2H),3.75-3.72(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.40(s,3H),2.45-2.38(m,2H),1.62-1.55(m,4H),1.35-1.25(m,2H)；HPLC-MS97％。C15H27Cl2N3O8Pt的m/z[(M+H)+]＝644.2。实施例14：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物13的合成将奥沙利铂(2.05g，5.00mmol，1.00当量)悬浮于2-甲氧基乙氧基乙酸(22.7mL，200mmol，40.0当量)中，然后添加过氧化氢(在水中30％w/w，0.775mL，25mmol，5.0当量)并将溶液搅拌16小时。添加MTBE(175mL)并将滤液轻轻倾出。将胶状残余物溶解在DMF(5mL)中并滴加在EtOAc(125mL)上面。将所得沉淀物过滤，用EtOAc(3×20mL)冲洗并在真空下干燥，得到白色固体(1.75g)。HPLC/MS(方法B)：2.29分钟，M+H＝547,548,549和2.81分钟，M+H＝663,664,665。固体由所需产物和双酰化产物的1:1混合物组成，并以该组成用于下一步。将2-羟乙基马来酰亚胺(120mg，0.85mmol，2.00当量)悬浮于THF(4.0mL)中，然后添加N-甲基吗啉(93μL，0.85mmol，2.0当量)，接着是琥珀酸酐(85mg，0.85mmol，2.0当量)。将溶液在室温下搅拌16小时，然后添加N-甲基吗啉(93μL，0.85mmol，2.0当量)，接着是氯甲酸异丁酯(110μL，0.85mmol，2.0当量)，并将溶液在室温下搅拌45分钟。添加水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)并将层分离。然后将溶剂蒸发，然后将活化的酯溶解在DMF中，添加羟基(2-甲基乙氧基乙酰氧基)奥沙利铂(IV)(233mg，0.43mmol，1.0当量)并将溶液在50℃下搅拌18小时。自该混合物蒸发溶剂并将粗产物在硅胶(0-8％MeOH/DCM梯度液)上纯化，得到具有残余MeOH的所需产物。将残余物溶解在MeOH(2mL)中，并将所得溶液添加到TBME(50mL)中，得到白色沉淀物(化合物13)，将其过滤并在真空下干燥。得到呈灰白色固体的化合物13(131mg，40％产率)。HPLC/MS(方法B)：3.41分钟，M+H＝771。实施例15：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物14的合成将2-羟乙基马来酰亚胺(120mg，0.85mmol，2.3当量)悬浮于THF(4.0mL)中，然后添加N-甲基吗啉(93μL，0.85mmol，2.3当量)，随之添加琥珀酸酐(85mg，0.85mmol，2.3当量)。将溶液在室温下搅拌16小时，然后添加N-甲基吗啉(93μL，0.85mmol，2.3当量)，接着是氯甲酸异丁酯(110μL，0.85mmol，2.3当量)，并将溶液在室温下搅拌45分钟。添加水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)并将层分离。蒸发溶剂，然后将活化的酯溶解在DMF中，添加羟基(乙酰氧基)顺铂(IV)乙酸络合物(160mg，0.367mmol，1.00当量)并将溶液在50℃下搅拌18小时。蒸发溶剂并将粗物质在硅胶(3-8％MeOH/DCM梯度液)上纯化，得到具有残余MeOH的所需产物。将残余物溶解在MeOH(1mL)中，并将溶液添加到TBME(50mL)中，得到白色沉淀物，将其过滤并在真空下干燥。得到呈灰白色固体的化合物14(83mg，38％产率)。HPLC/MS(方法B)：3.21分钟，M+H＝600。实施例16：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物15的合成乙酰氧基奥沙利铂(4-乙酰基苯基)羧酸酯：将乙酰氧基(羟基)奥沙利铂(409mg，0.86mmol，1.00当量)、4-乙酰基苯甲酸(170mg，1.03mmol，1.20当量)和COMU(444mg，1.03mmol，1.20当量)悬浮于DMF(0.1M，8mL)中，并在室温下添加N-甲基吗啉(114μL，1.03mmol，1.20当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，将残余物悬浮在硅胶上并通过正相色谱法使用硅胶柱(40g)纯化，用5-20％MeOH/CH2Cl2梯度液经15分钟洗脱。合并纯级分并在真空中浓缩，得到呈灰白色固体的产物(328mg，61％，94.8％纯度)。HPLC-MS94.8％，C19H24N2O9Pt的m/z[(M+H)+]＝620.2。使用乙酰氧基奥沙利铂(4-乙酰基苯基)羧酸酯(328mg，0.529mmol，1.00当量)合成乙酸4-(1-(2-(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酰基)亚肼基)乙基)苯甲酸奥沙利铂，将所述乙酰氧基奥沙利铂(4-乙酰基苯基)羧酸酯溶解在DMF(0.05M，10mL)中，并用6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己烷酰肼TFA盐(359mg，1.05mmol，2.00当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将MTBE添加到反应混合物中，直到形成胶状物，并将溶剂轻轻倾出。对胶状残余物添加更多的MTBE并将混合物在超声浴中孵育，直到胶状物变成黄色固体。将固体过滤并用MTBE冲洗，得到化合物15(126mg，29％，93.2％纯度)；1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.50(s,0.4H),10.42(s,0.6H),8.95-8.44(m,4H),7.92-7.88(m,4H),7.03(s,0.8H),7.02(s,1.2H),3.62-3.35(m,6H),2.46-2.33(m,5H),1.98(s,3H),1.78-1.50(m,8H),1.43-1.22(m,4H)；HPLC-MS93.2％，C29H37N5O11Pt的m/z[(M+H)+]＝828.3实施例17：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物16的合成首先使用溶解在DMF(0.1M，5mL)中的乙酰氧基(羟基)奥沙利铂(243mg，0.51mmol，1.00当量)和4-乙酰基苯基异氰酸酯(124mg，0.77mmol，1.50当量)合成乙酰氧基奥沙利铂(4-乙酰基苯基)氨基甲酸酯。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并在硅胶上浸渍。将粗产物通过正相色谱法使用硅胶柱(40g)纯化，用5-20％MeOH/CH2Cl2梯度液经15分钟洗脱。合并纯级分并在真空下浓缩，得到呈黄色固体的产物(241mg，74％，83％纯度)。HPLC-MS83.1％，C19H25N3O9Pt的m/z[(M+H)+]＝635.2。乙酸4-(1-(2-(6-(2,5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)己酰基)亚肼基)乙基)苯基氨基甲酸酯奥沙利铂的合成：将乙酰氧基奥沙利铂(4-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(228mg，0.36mmol，1.00当量)溶解在DMF(0.05M，7mL)中并用6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己烷酰肼TFA盐(158mg，0.47mmol，1.30当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残余物与乙腈一起研磨以沉淀呈黄色粉末的产物。将此粉末首先与异丙醇(iPrOH)然后与DCM一起研磨，得到所需产物(70mg，23％，93.5％纯度)。HPLC-MS93.5％，C29H38N6O11Pt的m/z[(M+H)+]＝842.3。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.34-10.15(m,1H),9.91-9.66(m,1H),9.37-9.24(m,1H),8.88-8.66(m,2H),8.59-8.48(m,1H),7.80-7.73(m,2H),7.61-7.53(m,2H),7.04-6.98(m,2H),3.50-3.43(m,2H),3.14-3.02(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.43-2.25(m,6H),2.01-1.92(m,3H),1.74-1.53(m,9H),1.42-1.24(m,4H)。实施例18：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物17的合成乙酰氧基顺铂(4-乙酰基苯基)羧酸酯：在室温下将羟基(乙酰氧基)顺铂乙酸络合物(500mg，1.15mmol，1.0当量)、4-乙酰基苯甲酸(240mg，1.46mmol，1.27当量)和COMU(625mg，1.46mmol，1.27当量)悬浮于DMF(0.05M，25mL)接着是N-甲基吗啉(160μL，1.46mmol，1.27当量)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，且悬浮液缓慢地变成黄色溶液。HPLC-MS显示转化不完全，并且添加更多的COMU(205mg，0.478mmol，0.42当量)和N-甲基吗啉(160uL，1.46mmol，1.27当量)。然后将反应混合物再搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物溶解在水中并通过反相色谱法使用预填充C1860g柱纯化，用0-30％MeCN/H2O梯度液经15分钟洗脱。合并纯级分并冻干，得到呈黄色固体的产物(236mg，34％，80％纯度)。将固体在MTBE中研磨，得到乙酰氧基顺铂(4-乙酰基苯基)羧酸酯(180mg，30％产率)。HPLC-MS100％，C11H16Cl2N2O5Pt的m/z[(M+H)+]＝523.1。将乙酰氧基顺铂(4-乙酰基苯基)羧酸酯(178mg，0.341mmol，1当量)溶解在DMF(0.05M，6.8mL)中并用6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己烷酰肼TFA盐(139mg，0.409mmol，1.2当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将MTBE添加到反应混合物中直至得到悬浮液，并过滤黄色固体，得到化合物17(159mg，64％，97％纯度)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.48(s,0.3H),10.40(s,0.6H),7.97-7.92(m,2H),7.91-7.86(m,2H),7.24-6.77(m,6H),7.02(s,2H),3.50-3.44(m,2H),2.77-2.72(m,1.4H),2.44-2.38(m,0.6H),2.40(s,2H),2.37(s,1H),1.94(s,3H),1.73-1.64(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.42-1.29(m,2H)；HPLC-MS98％，C21H29Cl2N5O7Pt的m/z[(M+H)+]＝730.2。实施例19：Pt(IV)M单马来酰亚胺，化合物18的合成乙酰氧基顺铂(4-乙酰基苯基)氨基甲酸酯的合成：将羟基(乙酰氧基)顺铂乙酸络合物(300mg，0.688mmol，1.00当量)悬浮于DMF(0.05M，16mL)中并且之后在室温下添加4-异氰酸根合苯乙酮(257mg，1.60mmol，2.33当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天早上将反应混合物浓缩至干，并将残余物在水和甲醇混合物中研磨。过滤悬浮液，并得到含有产物和18％的4-乙酰基苯基副产物的340mg黄色固体。将固体溶解在DMF中，并通过反相色谱法使用预填充C1860g柱纯化，用0-30％MeCN/H2O梯度液经15分钟洗脱。合并纯级分并冻干，得到呈黄色固体的产物(218mg，59％产率)。HPLC-MS100％，C11H17Cl2N3O5Pt的m/z[(M+H)+]＝538.1。在室温下将乙酰氧基顺铂(4-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(215mg，0.400mmol，1.0当量)溶解在DMF(0.05M，8mL)中并用6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己烷酰肼TFA盐(163mg，0.480mmol，1.2当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将二氯甲烷添加到反应混合物中并过滤悬浮液，得到黄色固体(230mg，77％产率，90.9％纯度)。将得到的残余物与MeCN一起研磨，得到呈黄色固体的化合物18(144mg，48％产率，97.3％纯度)。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ10.28(s,0.4H),10.15(s,0.6H),9.74(brs,1H),7.79-7.72(m,2H),7.61-7.54(m,2H),7.22-6.81(m,6H),7.02(s,2H),3.50-3.44(m,2H),2.74-2.70(m,1.2H),2.40-2.35(m,0.8H),2.33(s,2H),2.29(s,1H),1.93(s,3H),1.72-1.63(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.42-1.29(m,2H)；HPLC-MS97％，C21H30Cl2N6O7Pt的m/z[(M+H)+]＝745.2。实施例20：通过Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物体外抑制细胞增殖将人癌细胞系涂铺在96孔板(Costar)中，并且24小时以后用化合物处理48-72小时。具体地，以每孔1,500个细胞的浓度涂铺H460细胞(ATCC)并且进行化合物处理48小时。化合物起始剂量为20μM，并且对于总共十个点进行三倍连续稀释。使用试剂采用标准方案(Promega)和多重+检测系统(Promega)测量细胞增殖的抑制。使用下式计算增殖抑制百分比：抑制％＝(对照-处理)/对照*100。对照定义为单独的媒介物。采用GraphPadPrism6利用非线性回归分析(四参数)产生IC50曲线。本教导的选定化合物各自具有介于0.0001μM与50μM之间的IC50。例如，如表1中所示，化合物的一些实施例比顺铂活性低，并且具有大于10μM的IC50值。表1化合物H460IC50(μM)顺铂2.0418.95>500740.6914.2这些数据表明，对于在这些实验的条件下在癌细胞中诱导细胞死亡来说，与顺铂相比，本文所述的一些Pt(IV)M化合物是弱有效的。实施例21：Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物对肿瘤生长的影响尽管与顺铂相比，对细胞增殖的体外功效弱，但申请人评估了体内Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物的活性。在这些实验中，测试了化合物影响人Calu-6NSCLC(非小细胞肺癌)、A2780(卵巢)、MIAPaca-2(胰腺)和BxPC-3(胰腺)异种移植物的生长的能力。根据关于人护理和使用实验室动物的OLAW公共卫生服务政策(OLAWPublicHealthServicePolicyonHumanCareandUseofLaboratoryAnimalsandtheILARfortheCareandUseofLaboratoryAnimals)以及护理和使用实验室动物的ILAR指南(ILARGuildfortheCareandUseofLaboratoryAnimals)处理所有小鼠，并且在CharlesRiver实验室(CharlesRiverLaboratories，Morrisville，NC)进行。按照由CharlesRiver机构动物护理和使用委员会(CharlesRiverInstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批准的方案进行所有的体内研究。在TD2(Scottsdale，AZ)进行MX-1研究，并且在翻译药物开发机构动物护理和使用委员会(TranslationalDrugDevelopmentInstiutionalAnimalCareandUseCommittee)的机构指导下进行所有的程序。对于A2780体内研究，用1:1RPMI1640(Invitrogen，Carlsbad，CA)/(BDBiosciences，SanJose，CA)的1000万个细胞皮下接种到10周龄的雌性NCR裸小鼠右侧腹。对于Calu-6体内研究，用1:1RPMI1640/Matrigel的500万个细胞皮下接种到10周龄的雌性NCR裸小鼠右侧腹。对于MIAPaca-2、BxPC-3体内研究，通过在雌性裸NCR裸小鼠中的连续移植保持肿瘤物质。为引发肿瘤生长，将1mm3片段皮下植入每只测试动物的右侧腹中。对于BxPC-3和MIAPaca-2模型在研究开始之时动物分别为9和10-11周龄。对于MX-1体内研究，通过在无胸腺裸小鼠中的连续移植保持肿瘤物质。为引发肿瘤生长，将3x3mm片皮下植入每只测试动物的右侧腹中。在植入之时动物为5周龄。使用游标卡尺每周两次进行肿瘤测量。使用下式计算肿瘤体积：V＝0.5×宽度×宽度×长度。当肿瘤接近100mm3的体积时，将小鼠随机分成三个组，每组十只动物。用媒介物对照(盐水中的10％HS15)、以10mg/kg用化合物3或4、以20mg/kg用化合物2、7、8、11、14或用30mg/kg化合物13处理小鼠；对于A2780和Calu-6研究，通过静脉内注射以30mg/kg给予化合物5。对于BxPC-3和MIAPaca-2研究，化合物5以15mg/kg给药。在研究持续期间对小鼠每周给药两次。对于MX-1研究，化合物8以10mg/kg和15mg/kg给药，动物每周两次给药达总共四个剂量。在最终剂量后二十四小时再次测量肿瘤体积以计算肿瘤生长抑制。使用6.00版的GraphPadPRISM.RTM进行所有的统计分析。采用方差的单向分析和Tukey多重比较检验(Tukeymultiplecomparisontest)分析最终的肿瘤体积。A2780模型中的八种化合物的功效数据示于图1-3。表2显示在本研究中对于八种化合物和作为比较物的顺铂和奥沙利铂观测到的肿瘤生长抑制百分比。在此模型中，与顺铂和奥沙利铂相比，所有测试的化合物的肿瘤生长的抑制增加。表2A2780模型中的化合物5的功效数据示于图4。表3显示在本研究中对于化合物5和作为比较物的顺铂和奥沙利铂观测到的肿瘤生长抑制百分比(TGI％)。表3Calu-6模型中的化合物5的功效数据示于图5。表4显示在本研究中对于化合物5和作为比较物的顺铂和奥沙利铂观测到的肿瘤生长抑制百分比(TGI％)。表4-1BxPC-3模型中的化合物5的功效数据示于图15。表4-2显示在本研究中对于化合物5和作为比较物的奥沙利铂观测到的肿瘤生长抑制百分比(TGI％)。此胰腺模型对于KRAS是野生型的，并且将这些数据的结果直接与表4-3、图16中所示的结果相比较。表4-2MIAPaca-2模型中的化合物5的功效数据示于图15。表6显示在本研究中对于化合物5和作为比较物的奥沙利铂观测到的肿瘤生长抑制百分比(TGI％)。这些数据表明，在KRAS突变胰腺模型MIAPaca-2中，化合物5显著抑制肿瘤生长。奥沙利铂在此模型中也表现出肿瘤生长抑制，但程度较小。奥沙利铂与化合物5的活性之间的差异是统计学显著的(P<0.05)。结果是在体内环境中在KRAS突变的存在下白蛋白结合前药对比非白蛋白结合药物表现出更大的功效。此数据支持体外白蛋白吸收数据，图13。表4-3这些数据表明，尽管在体外化合物显示出对细胞增殖的弱抑制，但意外的是，化合物在异种移植物中显示出等于或大于奥沙利铂和顺铂情况的对肿瘤生长的抑制。还注意到，虽然奥沙利铂在测试的两个模型中表现出显著不同的抑制量，但化合物5在两个模型中都高度有效地抑制肿瘤生长。实施例22：Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物的肿瘤积累申请人先前公开了两种铂-马来酰亚胺化合物(参见USSN61/922,274)。两种马来酰亚胺化合物的功效数据先前公开了它们在A2780模型中类似于顺铂和奥沙利铂，在Calu-6模型中介于奥沙利铂与顺铂中间(图6和7)，且与本申请中公开的分子相比在肿瘤生长抑制方面较差。下表显示在这些研究中对于化合物19和20以及作为比较物的顺铂和奥沙利铂观测到的肿瘤生长抑制百分比(TGI％)。表5：A2780异种移植物表6：Calu-6异种移植物实施例23：在用Pt(IV)M化合物给药的携带肿瘤的裸小鼠中的肿瘤铂水平为检验本文公开的化合物在肿瘤中积累的能力，使用鼠癌症模型。经由皮下注射将5x105个H460小细胞肺癌细胞接种到动物的侧腹。允许肿瘤达到～500mm3的近似体积。然后将动物随机分成每个时间点3只动物的处理组，并以4mg/kg给药。将24小时时间点用作化合物之间的基准。通过电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定肿瘤铂水平。将肿瘤自动物切除并溶解在发烟硝酸(60％w/w)中，其通过对1份肿瘤w/w加四份硝酸并在60℃下加热过夜。将所得消化液以1:10稀释在ICP-MS分析缓冲液(1％硝酸，2％X-100)中，并通过蠕动泵直接引入到ICP-MS装置里。引入至ICP-MS的样品的最终稀释因子为50x。图8分别显示对于本教导的8种示例性化合物加上用于比较的顺铂和奥沙利铂的肿瘤中的铂水平。这些数据表明，比起顺铂和奥沙利铂，这些化合物在肿瘤中显示出更高的铂水平。此外，这些数据显示了测定Pt(IV)M化合物向肿瘤递送铂的能力的方法。表7：用Pt(IV)M化合物给药的携带肿瘤的裸小鼠中的肿瘤铂水平实施例24：化合物5和8与白蛋白或血清的反应无需提出特定的机制，据信Pt(IV)M化合物的有效递送与化合物同与白蛋白(例如，人血清白蛋白；HSA)的共价连接有关。据估计Pt(IV)M化合物与完整白蛋白上的氨基酸34(半胱氨酸)结合。白蛋白在血液中的循环量高，并且预期与Pt(IV)M化合物的共价键合发生在血液中。化合物-白蛋白键在肿瘤部位裂解，产生活性铂化合物，例如Pt(II)化合物。为确认Pt(IV)M化合物与白蛋白共价结合的能力以及反应可在血液中发生，使用其中HPLC系统与ICP-MS系统耦合的测定系统来测量白蛋白反应的铂化合物的含铂痕量。用梯度色谱法运行300埃孔径C18柱以实现分离。弱缓冲液是10mMpH5甲酸铵。强缓冲液是90％乙腈和10mM甲酸铵。梯度为经9分钟从0％强缓冲液到100％强缓冲液。注射体积为5μL样品。将含白蛋白的样品不用进行稀释、萃取或其它预处理而直接注射到LC-ICPMS系统上。如下制备化合物5与白蛋白缀合的真实样品。使用来自LeeSolutions的20％HSA溶液(#R8447)。用PBS将白蛋白稀释到浓度为5％(50mg/mL)。如下完成化合物5的缀合：将9mg的5溶于甲醇中并添加到20mL白蛋白溶液(浓度＝50mg/mL)中。反应在37摄氏度下进行1小时。1小时后，通过使用10KD膜截止过滤器(SpectrumLabs)的切向过滤以注射用水(WFI)将反应混合物洗涤25倍。收集到500mL洗涤的滤液后，将最终的白蛋白:化合物5缀合物溶液浓缩至16mL。向浓缩物中添加1.77mL的10XPBS，得到1XPBS中的白蛋白缀合物溶液。将混合物无菌过滤(0.22微米MilliporeSteriflip)。最终溶液中白蛋白的浓度经测定为53.17mg/mL。将溶液储存在4摄氏度下。通过在DMF中加标990μL鼠血清与10μL化合物5进行化合物5与血清的反应。所得反应混合物是药物的1:100稀释液，其中仅1％的溶剂存在于生物样品中。反应在37℃下进行30分钟，之后将样品提交到LC-ICPMS分析队列。使对照样品反应以测定各种含铂种类物质的滞留时间。这些包括化合物5和与白蛋白反应的化合物5。在滞留时间的色谱法表征之后，使大鼠血清与化合物5反应以确定与白蛋白反应的程度和白蛋白反应的特异性。未反应的化合物5具有3.65分钟的滞留时间(图9)。与化合物5反应的商业人血清白蛋白具有4.35分钟的滞留时间(图10)。当将浓度为300μM的化合物5在鼠血清中孵育时，所得LC-ICPMS色谱图显示观测到96％的铂信号是白蛋白结合的(图11A)。将化合物8与白蛋白胰蛋白酶肽T3混合并进行LCMS/MS分析。分析结果示于图11B。观测到T3内源缀合物和T3-化合物8缀合物的信号，并且这是化合物8与T3结合的证据。实施例25：KRAS突变细胞对白蛋白的吸收和用化合物5处理KRAS突变肿瘤细胞在BxPC3、NCI-H520、HT-29野生型KRAS表达细胞系中以及在MiaPaCa-2、NCI-H441、HCT-116和LoVoKRAS突变表达细胞系中测量白蛋白吸收。如本文所用，“KRAS突变体”是存有至少一种KRAS突变的细胞、细胞系或肿瘤。图13显示与不存有KRAS突变的细胞相比，白蛋白吸收在KRAS突变细胞中高得多，LoVo细胞除外。大胞饮的抑制剂减少白蛋白吸收。使用荧光标记的白蛋白作为显像剂进行白蛋白吸收测量的实例示于图14。荧光标记的白蛋白在KRAS突变体胰腺MiaPaCa-2细胞中比在KRASWT胰腺BxPC3细胞中积累地更多。放射标记的白蛋白可在人中用作显像剂。采用与实施例21-23中所述相同的方法测试Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物对KRAS突变体和野生型表达细胞的生长的影响。化合物5的功效数据示于图12、图15和图16中。与KRAS野生型细胞系BxPC-3相比，化合物5在KRAS突变体细胞系Miapaca-2和Calu-6中表现出比奥沙利铂更大的肿瘤生长的抑制。化合物5对于抑制KRAS突变体模型Calu-6和Miapaca-2中的肿瘤生长是高度有效的。实施例26：合成化合物8的改进方法下面给出了采用改进程序制备化合物8。异氰酸酯合成：合成化合物8的改进程序的描述阶段1制备羟基(乙酰氧基)顺铂乙酸络合物(化合物1')在氮气氛下将顺铂(4.93g，16.4mmol，1.00)装入到反应器里。添加乙酸(40.0mL，699mmol，42.6当量)并搅拌所得混合物以产生悬浮液。添加过氧化氢30％Wt/Wt水溶液(7.15g，63.1mmol，3.85当量)并在23-30℃之间的温度下继续搅拌约4h(放热反应)。通过反相HPLC监测反应并在20-25℃下继续搅拌。添加过氧化氢后约24h过滤悬浮液。用异丙醇(3×6mL)然后用MTBE(3×6mL)洗涤滤饼。在20-23℃下将所得固体真空干燥至恒重。分离出呈白色至灰白色粉末的羟基(乙酰氧基)顺铂乙酸络合物(2.66g，37％产率)。基于HPLC的纯度>＝98％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ6.57-6.10(m,6H),2.33(s,3H),2.29(s,3H)；HPLC-MS98％，C2H10Cl2N2O3Pt的m/z[(M+H)+]＝377.0。阶段2制备化合物8在氮气氛下将羟基(乙酰氧基)顺铂乙酸络合物(2.00g，4.59mmol，1.00当量)装入反应器中。添加无水THF(20mL)。将所得混合物在20-25℃下搅拌以产生悬浮液。添加作为在无水THF(16mL)中的溶液的化合物2'(异氰酸酯，2.22g，10.7mmol，2.33当量)并将反应混合物在20-25℃下搅拌，直到起始材料完全消耗(如通过反相HPLC确定，反应在14h内完全)。将粗混合物立即用于下一步(沉淀/最终分离)。化合物8沉淀/最终分离在氮气氛下将MTBE(120mL)装入到反应器里并在20-25℃下搅拌。过滤来自前面步骤的粗化合物8混合物并将过滤的溶液滴加到含有MTBE的反应器中。当粗化合物8混合物与MTBE发生接触时很容易地形成了沉淀物。用无水THF(2×2mL)冲洗设备。将悬浮液在20-25℃下搅拌约1h。在氮气氛下过滤固体并用MTBE(3×5mL)洗涤滤饼。将滤饼均化并将所得粉末在20-25℃下真空干燥。分离出呈白色至灰白色细粉末的化合物8(2.58g，96％产率)。HPLC纯度>＝95％。1HNMR(500MHz,DMF-d7)δ7.19–6.75(m,9H),3.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.04–2.95(m,2H),1.90(s,3H),1.59–1.50(m,2H),1.49–1.37(m,2H),1.34–1.20(m,2H)；HPLC-MS96.7％。C12H22Cl2N4O6Pt的m/z[(M+H)+]＝585.2。制备化合物2'(异氰酸酯)反应1在氮气氛下将6-马来酰亚氨基己酸(4.22g，20.0mmol，1.00当量)装入到反应器里。添加无水甲苯(200mL)并将所得混合物在20-25℃下搅拌，得到悬浮液。添加无水三乙胺(3.36mL，24.0mmol，1.20当量)。将所得混合物在20-25℃下搅拌，直至得到均匀的溶液，此时添加DPPA(4.76mL，22.0mmol，1.10当量)，同时将温度保持在20-25℃。在20-25℃下继续搅拌约5h。添加NaHCO310％Wt/Wt水溶液(200mL)。将所得混合物搅拌5分钟，然后在10分钟内将层分离。将有机层真空浓缩，同时保持温度<35℃，直到甲苯(90mL)已蒸馏出。向所得溶液中添加无水甲苯(90mL)。反应2在氮气氛下将自前面步骤得到的溶液加热到95-105℃，持续<14h。真空除去挥发物，同时保持温度<35℃。分离出呈黄色油状物的粗异氰酸酯(4.83g，产率＝116％)。该材料可直接用于制备化合物8。将一小部分(0.4g)通过硅胶色谱法纯化用于表征目的(纯化描述于以下段落)，并评价化合物8形成反应(阶段2，图1)中的纯化材料的性能。基于粗反应混合物的LC/MS分析，纯化的异氰酸酯产生更纯净的化合物8。化合物2'(异氰酸酯)的纯化硅胶纯化：将粗油(0.400g/4.83g)溶解在乙酸乙酯/正庚烷(1:19V/V，2mL)中并装载到Redisep柱(4g，1CV＝4.8mL)上。将柱用0-50％(v/v)的乙酸乙酯/正庚烷的梯度液经12分钟洗脱。目标化合物洗脱4.5-6.5分钟之间。流速：18mL/分钟。级分大小：4-6mL。通过LC/MS分析级分。合并含有作为单一组分的化合物2'的级分并真空除去挥发物，保持T<30℃。分离出呈无色油状物的化合物2'(0.180g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.69(s,2H),3.53(t,J＝7.3Hz,2H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H),1.67–1.57(m,4H),1.40–1.32(m,2H)；MS:M+1＝209。NMR谱和MS数据与化合物2'的结构一致。讨论实施例26中公开的程序具有两个阶段，以将顺铂转化成化合物8。其不涉及任何色谱法或冻干步骤。通过沉淀将化合物8纯化，其中纯度≥95％。沉淀提供更优的纯度(>＝95％，对比色谱法和/或冻干的<95％)和产率(85％，对比色谱法和/或冻干的51-75％)。通过沉淀将化合物8纯化是简单直接的，并且在以下条件下进行：吹扫出杂质；提供目标纯度>＝95％；防止化合物8降解；提供高产率(85％)。至于循环时间，通过沉淀将化合物8纯化相当于节省大量的时间：<1天沉淀一批化合物8，并且化合物8在这些条件下是稳定的；大幅度地减少了用于分析纯度的样品的数量。由于产率较高，通过经由沉淀的简单直接纯化使原材料成本最小化。也排除了色谱法成本。此外，合成安全性及患者的安全性得以提高。在阶段1，用IPA和MTBE洗液代替乙醚。这些溶剂的大规模使用是安全的。分离的化合物1'始终是>＝98％高纯度的，对产率没有负面影响。乙醚不适合扩大规模，因为其挥发性高，易燃性大，倾向于形成过氧化物且有镇静性质。发现用IPA和MTBE洗液代替乙醚有利于化合物1'的纯度和产率。纯化异氰酸酯化合物2'以除去DPPA和DPPA副产物。去除诸如DPPA和DPPA副产物的有毒杂质得到较高纯度的异氰酸酯化合物2'，提高了化合物8的质量并降低了患者的风险。结论实施例26的方法代表了合成和/或纯化化合物8(目标规模为约0.1-约1Kg)的新途径，因为其提供了：1)化合物8的更优的总体纯度和产率，2)扩大规模的较小风险(化合物8在纯化条件下更稳定)，3)较短的循环时间(化合物8不是通过柱色谱法也不是通过冻干纯化的，4)较低的原材料成本，因为总产率提高/去除了色谱法纯化，5)通过用IPA和MTBE洗液代替乙醚洗液而更安全，6)通过防止诸如DPPA和DPPA副产物的杂质进入产生化合物8的反应/过程而使患者更安全。实施例27：与顺铂和奥沙利铂相比，Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物显示出肿瘤生长抑制提高针对在A2780模型(卵巢癌)中的肿瘤生长抑制(TGI％)体内筛选Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物(化合物1、3、8和11)以及包含两个马来酰亚胺基团的化合物(双马来酰亚胺化合物19、28、29和30)。也测试了顺铂和奥沙利铂。图17中的结果显示Pt(IV)M单马来酰亚胺具有优于顺铂和奥沙利铂的TGI％。不希望受任何理论的束缚，双马来酰亚胺化合物中的第二个马来酰亚胺具有与其它半胱氨酸共价联接并导致交联或毒性的可能性。实施例28：与顺铂相比，铂积累增加和DNA铂化导致肿瘤生长抑制增加在肺癌模型NCI-H460中测量在以10mg/kg给予单剂量的化合物8后24小时在血浆和肿瘤中的铂水平。在肺癌模型NCI-H520中测量在以10mg/kg给予两个剂量的化合物8(在第1天和第4天给药)后第5天在血浆和肿瘤中的铂水平。也测试了顺铂。图18和图19中的结果显示，在单剂量和两个剂量的研究中，化合物8在血浆和肿瘤中均比顺铂产生更高的铂积累。肿瘤铂增加导致DNA铂加合物的水平更高。针对用20mg/kg的化合物8和顺铂进行处理，在卵巢癌模型A2780中测量肿瘤生长抑制。结果示于图20。也跟踪了研究后铂水平并示于图21。用化合物8处理的A2780异种移植肿瘤组织中铂的浓度比顺铂高14倍。因此，Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物8在肿瘤组织中比顺铂提供更高的铂浓度，并且在肿瘤抑制中具有优于顺铂的功效。实施例29：Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物向肿瘤递送持续量的铂在肺癌(NSCLC)模型NCI-H520中，在多个剂量的化合物8(在第0、3、7和10天给药)处理后的32天过程当中跟踪肿瘤体积和铂水平。化合物8以15mg/kg给药。顺铂用作比较并且以3mg/kg给药。结果示于图22和图23。在第10天的最后剂量后的16天在肿瘤中观测到类似的高铂水平。铂的持续释放导致肿瘤生长抑制优于顺铂。用免疫组织化学(IHC)和TUNEL染色研究细胞去分化和细胞凋亡。来自NCI-H520模型的第10天的代表性图像示于图24和图25中。用化合物8处理的肿瘤显示出细胞凋亡和去分化的显著且持续的增加。这些结果与化合物8同顺铂相比更优的功效和铂浓度一致。实施例30：Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物的药代动力学和分布分别在100小时和400小时的过程中测量大鼠(n＝3)和犬(n＝3)中的铂浓度。也测试了顺铂作为比较。结果示于图26和27。计算化合物8在大鼠和犬中的半衰期并示于下表8。白蛋白用作对照。化合物8的铂暴露比顺铂高15-18倍。化合物8的半衰期与白蛋白相当。因此，Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物提供铂的持续释放并克服了目前可用的铂药物的快速清除。表8-1：化合物8和白蛋白在大鼠和犬中的半衰期半衰期大鼠(h)犬(h)化合物844174白蛋白55211研究RBC分配和蛋白质分配。在用化合物8处理后测量在RBC中和在蛋白质中的铂。图28中的结果显示，化合物8在红血细胞中不螯合，并且98％的化合物8与血浆中的蛋白质结合。使用化合物19直接输注和与白蛋白预缀合的化合物19进行大鼠PK研究(N＝3只大鼠)。图29中的剂量归一化数据显示对化合物19与白蛋白预缀合的药代动力学的影响最小。表8-2：化合物19直接输注和与大鼠白蛋白预缀合的化合物19的大鼠PK参数参数单位直接输注与大鼠白蛋白预缀合剂量mg/kg2.002.00半衰期hr26.827.3Cmaxumol/L29.329.2清除mL/kg/min0.090.13DNAUCumol/L*hr426407VssmL/kg165187实施例31：BRCA1/2突变体模型对Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物是超敏的用顺铂和Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物进行体内MX-1人乳腺癌异种移植物研究。对于主要研究组，在第1天、第5天、第8天和第12天以15mg/kg给予化合物8的多个静脉内剂量(每周两次，持续两周)后测量小鼠中的MX-1诱导的异种移植物的肿瘤体积。也用相同的给药天数测试了10mg/kg的化合物8和3mg/kg的顺铂。MX-1细胞系是雌激素受体阴性和Her2正常的。其是BRCA1和BRCA2突变体：BRCA1截短突变(3363delGAAA)和BRCA2突变(16864A>C、Asn289His和22184A>G、Asn991Asp)。在第9天收集卫星组(n＝5)用于铂肿瘤测量。肿瘤中的平均肿瘤体积和铂水平示于图30中。在用化合物8处理后第12天肿瘤消失。另外，对于15mg/kg组在研究结束时即第75天没有观测到肿瘤再生长，这种情况在顺铂处理组中也被观察到。只有一个来自10mg/kg组的肿瘤在第71天开始重新生长，在研究结束时即第75天体积为39mm3。与顺铂相比，化合物8还向肿瘤递送更高浓度的铂。表10：在第12天的TGI％实施例32：Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物的大鼠毒理学研究在大鼠毒理学研究中评价化合物8。肾小管坏死值示于表11中。肌酸酐和脲氮水平示于图31中。与在较高铂剂量下的顺铂相比，血液标记物及组织病理学显示出肾毒性的改善。没有观测到化合物8的其它组织病理学发现。表11：顺铂及化合物8的肾组织病理学剂量(umol/kg)肾小管坏死顺铂232.3化合物8170化合物8341.3实施例33：Pt(IV)M单马来酰亚胺化合物对体外和体内结肠直肠肿瘤生长的影响将结肠直肠癌细胞系例如HCT-15、LoVo、SW48、SW480、HCT116、HT115、HT29、HCA-7等涂铺在96孔板(Costar)中，并且24小时以后用化合物5处理48-72小时。化合物5起始剂量为20μM并且对于总共十个点进行三倍连续稀释。使用试剂采用标准方案(Promega)和多重+检测系统(Promega)测量细胞增殖的抑制。使用下式计算增殖抑制百分比：抑制％＝(对照-处理)/对照*100。对照定义为单独的媒介物。测试化合物5影响人结肠直肠癌和结肠直肠癌异种移植物的生长的能力。根据关于人护理和使用实验室动物的OLAW公共卫生服务政策以及护理和使用实验室动物的ILAR指南处理所有小鼠。按照由CharlesRiver机构动物护理和使用委员会批准的方案进行所有的体内研究。在10周龄小鼠中诱导结肠直肠癌。当肿瘤接近100mm3的体积时，将小鼠随机分成三组，每组十只动物。用媒介物对照(在盐水中的10％HS15)或化合物5以10mg/kg–30mg/kg的剂量通过静脉内注射处理小鼠。在研究持续期间对小鼠每周给药两次。在最终剂量后二十四小时再次测量肿瘤体积以计算肿瘤生长抑制。使用6.00版的GraphPadPRISM.RTM进行所有的统计分析。采用方差的单向分析和Tukey多重比较检验分析最终的肿瘤体积。观测到化合物5抑制肿瘤生长。等效方案和范围虽然本文已经描述和说明了本教导的若干实施方案，但本领域普通技术人员将会很容易地设想出用于执行本文所述的功能和/或得到本文所述的结果和/或一种或多种优点的多种其它装置和/或结构，并且这类变化和/或修改中的每一者被认为是属于本教导的范围以内。更一般地，本领域技术人员将理解的是，本文所述的所有参数、尺寸、材料和构造旨在为示例性的，实际的参数、尺寸、材料和/或构造将取决于采用本教导的教导内容的具体应用。本领域技术人员仅采用常规实验便会意识到或确定出本文所述的本教导的具体实施方案的许多等效方案。因此要理解的是，前述实施方案是仅以举例的方式给出的，在所附权利要求及其等效方案的范围内，可以按不同于具体描述和要求保护的方式实施本教导。本教导涉及本文所述的每个单独的特征和/或方法。此外，两个或更多个这类特征和/或方法的任意组合包括在本教导的范围内，如果这类特征和/或方法不相互矛盾的话。本发明的范围不旨在限于以上的描述，而是如所附权利要求中给出。在权利要求中，除有相反的指示或从上下文看明显不然外，冠词如“一个(种)”(a/an)和“所述”(the)可表示一个(种)或不止一个(种)。除有相反的指示或从上下文看明显不然外，在一组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述被视为满足一个、不止一个或所有的组成员存在于、使用于或以其它方式相关于给定的产物或过程的设想。本发明包括其中刚好一个组成员存在于、使用于或以其它方式相关于给定的产物或过程的实施方案。本发明包括其中不止一个或所有的组成员存在于、使用于或以其它方式相关于给定的产物或过程的实施方案。还要注意的是，术语“包含”旨在为开放式的，允许但不要求内含另外的元件或步骤。当术语“包含”用在本文中时，也涵盖和公开了术语“由...组成”。在给出范围的情况下，端点是被包括在内的。此外，要理解的是，除另有指示或从上下文和本领域普通技术人员的理解来看明显不然外，否则表示为范围的值在本发明的不同实施方案中可取所述范围内的任何特定的值或子范围，精确到所述范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。此外，要理解的是，可从任一项或多项权利要求中明确地排除属于现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案。因为这类实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使本文中没有明确阐述排除，它们也可以被排除在外。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在有关，可以从任一项或多项权利要求中排除本发明的组合物的任何特定的实施方案。本文引用的所有引用来源，例如参考文献、出版物、数据库、数据库条目以及技术，均以引用的方式并入本申请，即使在引用中没有明确说明。在引用来源与本申请的陈述冲突的情况下，以本申请的陈述为准。章节及表格标题不旨在为限制性的。当前第1页1 2 3