氨基三唑衍生物的制作方法

专利名称：氨基三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的新颖氨基三唑衍生物及其作为医药的用途。本发明亦涉及包 括用于制备该化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的药物组合物及尤其其作为ALX 受体激动剂的用途的相关方面。
背景技术：
ALXR(别名脂氧素(Lipoxin)A4受体，FPRLl ；作为核苷酸序列SEQ ID NO 1披 露于W02003/082314中)为G蛋白偶合受体家族的成员。已发现ALXR响应于高浓度的甲 酰基-甲硫胺酸-白胺酰基_苯基丙胺酸肽介导钙动员。此外，发现脂质代谢物脂氧素 A4 (LXA4)及其类似物在经ALXR转染的细胞中以高亲和力结合ALXR且增加花生四烯酸产 生及G蛋白活化(Chiang等人，Pharmacol. Rev.，2006，58，463-487)。已在各种动物疾病模 型中评估LXA4的作用；且证明LXA4具有有效消炎及促消退(pro-resolution)活性。LXA4 或衍生物或稳定类似物展示活体内活性的疾病模型为(例如)皮肤炎症、背气囊、局部缺血 /再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增生性肾炎、胸膜炎、哮喘、囊肿性纤维化、脓毒病、角 膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱导的痛觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD) (Serhan 及Chiang，Br. J. Pharmacol.，2007，1-16)。ALXR亦经鉴别为各种数目的肽的功能性受体， 该肽包括朊病毒蛋白的片段、源自人类免疫缺陷病毒(HIV)-Iui菌株的gpl20的肽及类淀 粉-β 1-42 (Ab42)(关于综述，参见 Le 等人，Protein Pept Lett.，2007，14，846-853)，且 已表明AL XR以数种关键途径参与阿兹海默氏症(Alzheimer' s Disease) (AD)的发病机 制(Yazawa等人，FASEB J.，2001，15，2454-2462)。巨噬细胞及小神经胶质细胞上ALXR的 活化引发G蛋白介导的信号转导级联，此增加定向细胞迁移、吞噬作用及介体释放。此等事 件可解释单核细胞向过度产生Ab42且发生累积的AD大脑的患病区域中的老年斑附近的 募集。尽管可认为白血球在组织损伤部位的累积为旨在清除毒性剂的先天性宿主反应，但 经活化单核吞噬细胞亦释放各种对神经元可能具有毒性的物质(例如超氧化物阴离子)。 因此，ALXR可介导由Ab42在AD大脑中所引发的促发炎反应且使疾病进展加剧。亦报导 Humanin(HN)( 一种具有神经保护能力的肽)与单核吞噬细胞及神经元细胞株上的Ab42共 同占有人类ALXR，且已表明HN的神经保护活性可归因于其对ALXR的竞争性占有(Ying等 人，J. Immunol.，2004，172，7078—7085)。ALXR激动剂的生物特性包括(但不限于)单核细胞/巨噬细胞/小神经胶质细胞 迁移/活化、嗜中性白血球迁移/活化、淋巴细胞活化、增生及分化的调节、发炎的调节、细 胞激素产生及/或释放的调节、促发炎介体产生及/或释放的调节、免疫应答的调节。

发明内容
本发明提供氨基三唑衍生物，其为人类ALX受体的非肽激动剂。该化合物适用于 预防或治疗对ALX受体的调节起反应的疾病，例如发炎疾病、呼吸道阻塞疾病、过敏性病 状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及类淀粉介导的病症(尤其阿兹海默氏症)；另外，其适用于预防或治疗自体免疫疾病且适 用于调节免疫应答(尤其那些由疫苗接种引发的免疫应答)。下文呈现本发明的各种实施方式1)本发明涉及式(I)的氨基三唑衍生物 其中A表示苯基或杂环基，其中两个取代基呈1，3-排列；或A表示丙烷-1，3- 二基；E 表示 (C1-C4)烷基-0-、-CH = CH-或 其中星号指示与R1键联的键；Q 表示 0或 S;R3表示氢、(C1-C4)烷基、环丙基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基、苄基或-CH2CH2C(O) OtBu ；R1表示吡啶基或芳基，该基团未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取 代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、 二 -[(C1-C3)烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-CO-(C1-C3)烷基、-CF2-(C1-C3)烷基或-SO2-(C1-C3)烷基。根据实施方式1)的式(I)化合物可含有一或多个立体形成或不对称中心，例如一 或多个不对称碳原子。除非另外指示，否则双键处的取代基可以(Z)或(E)构型存在。因 此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物形式或优选以纯立体异构体形式存在。可以本 领域技术人员已知的方式来分离立体异构体的混合物。在E表示-CH = CH-的情况下，该 双键可以(Z)或(E)构型存在，优选地其以(E)构型存在。以下段落提供关于本发明的化合物的各种化学部分的定义，且除非另外明确阐述 的定义提供更宽或更窄定义，否则上述定义意欲一致地应用于整个说明书及申请专利范围 中。单独或组合使用的术语"烷基"指含有一至四个碳原子的直链或支链烷基。术 语〃(Cx-Cy)烧基〃(X及y各自为整数)指如以上所定义且含有X至y个碳原子的烷基。 举例而言，(C1-C4)烷基含有一至四个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为(C1-C3)烷基，例如甲基、乙基、正丙基及 异丙基。更优选为(C1-C3)烷基，例如甲基及乙基。最优选为甲基。如表示-CO-(C1-C3)烷基、-CF2-(C1-C3)烷基或-SO2-(C1-C3)烷基的R2中所用的(C1-C3)烷基的实例为甲基。在如表示^(C1-C4)烷基-0-的E中所用的桥接(C1-C4)烷基中，氧原子及剩余R1 优选地被连接至桥接(C1-C4)烷基的同一碳原子。该桥接(C1-C4)烷基的实例为亚甲基。单独或组合使用的术语"烷氧基"指烷基-0-基团，其中烷基如以上所定义。术 语〃(Cx-Cy)烷氧基〃(X及y各自为整数)指如以上所定义且含有X至y个碳原子的烷氧 基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有一至四个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为乙氧基及甲 氧基。最优选为甲氧基。术语"氟烷基"指如以上所定义且含有一至四个(优选为一至三个)碳原子的烷 基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语〃(Cx-Cy)氟烷基〃(X及y各 自为整数)指如以上所定义且含有χ至y个碳原子的氟烷基。举例而言，(C1-C3)氟烷基含 有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已经氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基 及2，2，2_三氟乙基。优选为(C1)氟烷基，例如三氟甲基及二氟甲基。最优选为三氟甲基。术语"氟烷氧基"指如以上所定义且含有一至四个(优选为一至三个)碳原子的 烷氧基，其中一或多个(且可能所有)氢原子已经氟置换。术语"(Cx-Cy)氟烷氧基"(χ 及y各自为整数)指如以上所定义且含有χ至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，(C1-C3) 氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已经氟置换。氟烷氧基的代表性实例 包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2，2，2_三氟乙氧基。优选为(C1)氟烷氧基，例如三氟甲氧 基及二氟甲氧基。最优选为三氟甲氧基。术语"羟基-(C1-C2)烷基"指如以上所定义且含有一或两个碳原子的烷基，其中 一个氢原子已经羟基置换。羟基-(C1-C2)烷基的实例为羟基-甲基及羟基-乙基。优选为 羟基-甲基及2-羟基-乙基。术语"(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基"指如以上所定义且含有一或两个碳原子的 烷基，其中一个氢原子已经如以上所定义的(C1-C4)烷氧基置换。(C1-C4)烷氧基-(C1-C2) 烷基的代表性实例包括甲氧基-甲基、甲氧基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)、乙氧基-甲 基、乙氧基-乙基(尤其2-乙氧基-乙基)、异丙氧基-甲基及异丙氧基-乙基(尤其2-异 丙氧基_乙基)；且优选地为甲氧基_甲基、甲氧基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)、乙氧 基_甲基及乙氧基-乙基(尤其2-乙氧基-乙基)。如R1中所用的(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基的优选实例为甲氧基-甲基、甲氧 基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)、乙氧基-甲基、乙氧基-乙基(尤其2-乙氧基-乙基)、 异丙氧基_甲基及异丙氧基-乙基(尤其2-异丙氧基-乙基)。最优选为甲氧基_甲基及 甲氧基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)。如R3中所用的(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基的优选实例为甲氧基-甲基及甲氧 基-乙基(尤其2-甲氧基-乙基)。最优选为甲氧基-甲基。术语"二-[(C1-C3)烷基]_氨基"指经两个如以上所定义的(C1-C3)烷基取代的 氨基，其中该两个(C1-C3)烷基可为相同或不同。二-[(C1-C3)烷基]-氨基的代表性实例包 括(但不限于)二甲氨基、甲基-乙基-氨基及二乙氨基。优选为二甲氨基。术语卤素表示氟、氯、溴或碘，优选地为氟、氯或溴且最优选为氟或氯。单独或组合形式的术语"芳基"表示苯基(优选)或萘基。该芳基未经取代、经单取代、经二取代或经三取代(优选地为未经取代、经单取代或经二取代，且最优选为未经取 代或经单取代)，其中取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷 基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3)烷基]_氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基，且优选为 选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及(C1-C4)氟烷氧基。实例为苯基、 2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲 基苯基、4-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-甲基 苯基、3-甲氧基甲基-苯基、3-甲氧基乙基-苯基、3-二甲氨基-苯基、2-三氟甲基-苯 基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基及3-三氟甲氧基苯基。其它实例为3-异丙氧基甲 基-苯基及3-(2-异丙氧基-乙基)-苯基。优选实例为苯基、3-甲氧基苯基及4-三氟甲 基本基。单独或组合形式的术语"杂环基"表示含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的 杂原子的5或6元单环芳环。该杂环基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩 基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基 及吡嗪基。优选实例为呋喃基(尤其呋喃-2，5-二基)、噻吩基(尤其噻吩_2，4-二基及 噻吩-2，5-二基)、噻唑基(尤其噻唑-2，4-二基)及吡啶基(尤其吡啶-2，4-二基及吡 啶-2，6- 二基)。另一优选实例为噁唑基(尤其噁唑_2，4- 二基及噁唑-2，5- 二基)。更 优选实例为呋喃_2，5- 二基、噁唑-2，4- 二基、噁唑-2，5- 二基、噻吩-2，5- 二基及噻唑_2， 4- 二基。最优选实例为呋喃_2，5- 二基及噻吩-2，5- 二基且尤其为呋喃-2，5- 二基。如对"A"的说明中所用的术语"1，3_排列"表示分别被连接至三唑-甲基部分 及残基R2的苯基或杂环基的两个原子彼此由一个原子所隔开；例如若"A"表示苯基，则 取代基的排列如下图所示 在此专利申请中，虚线展示所示基团的连接点。举例而言，以下所示基团为2-甲 基-噁唑-4，5-二基 2)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)的氨基三唑衍生物，其中A表示苯基或杂环基，其中两个取代基呈1，3-排列；或A表示丙烷-1，3_ 二基；E 表示 *-CH2-0-、-CH = CH-或 其中星号指示与R1键联的键；
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Q 表示 0 或 S ；R3表示氢、(C1-C4)烷基、环丙基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；R1表示芳基，该基团未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立 地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-CO- (C1-C3)烷基、-CF2- (C1-C3)烷基或-SO2- (C1-C3)烷基。3)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)的氨基三唑衍生物，其中A表示苯基或杂环基，其中两个取代基呈1，3-排列；或A表示丙烷-1，3_ 二基； 其中星号指示与R1键联的键；Q 表示 0或 S;R3表示氢、(C1-C4)烷基或环丙基；R1表示芳基，该基团未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立 地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-CO- (C1-C3)烷基、-CF2- (C1-C3)烷基或-SO2- (C1-C3)烷基。4)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)或2)中的任一个的氨基三唑衍生 物，其中A表示苯基-1，3- 二基、呋喃-2，5- 二基、噁唑_2，4_ 二基、噁唑_2，5_ 二基、噻 吩-2，4- 二基、噻吩-2，5- 二基、噻唑-2，4- 二基、噻唑-2，5- 二基、吡啶-2，4- 二基、吡 啶-2，6-二基或丙烷-1，3-二基； 其中星号指示与R1键联的键；R3表示氢、(C1-C4)烷基、环丙基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；R1表示芳基，该基团未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立 地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-CO- (C1-C3)烷基、-CF2- (C1-C3)烷基或-SO2- (C1-C3)烷基。5)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)中的任一个的氨基三唑衍生 物，其中存在以下特征中的至少一个、优选为全部A表示苯基-1，3- 二基、呋喃-2，5- 二基、噻吩_2，4- 二基、噻吩-2，5_ 二基、噻 唑-2，4- 二基、吡啶-2，4- 二基、吡啶-2，6- 二基或丙烷-1，3- 二基；
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E 表示 *-CH2-0-、-CH = CH-或 其中星号指示与R1键联的键；R3表示氢、(C1-C4)烷基或环丙基；R1表示芳基，该基团未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立 地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基；且R2 表示-co- (C1-C3)烷基、-CF2- (C1-C3)烷基或-SO2- (C1-C3)烷基。6)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)中的任一个的氨基三唑衍生 物，其中A表示呋喃-2，5- 二基、噁唑-2，4- 二基、噁唑_2，5_ 二基、噻吩_2，5_ 二基或噻 唑-2，4-二基；E 表示 *-CH2-0-、-CH = CH-或 其中星号指示与R1键联的键；R3表示氢、甲基、乙基或环丙基；R1表示苯基，该基团未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自卤 素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲氨基；且R2 表示-CO-CH3。7)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至6)中的任一个的氨基三唑衍生 物，其中存在以下特征中的至少一个、优选为全部A表示呋喃-2，5- 二基或噻吩-2，5- 二基(尤其呋喃_2，5_ 二基)；E 表示 其中星号指示与R1键联的键；R3表示氢或甲基；R1表示苯基，该基团未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自卤 素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲氨基；且R2 表示-CO-CH3。8)本发明的另一实施方式涉及亦为以下式(Ip)化合物的式(I)化合物 其中E 表示 (C1-C4)烷基-0-、-CH = CH-或 其中星号指示与R1键联的键；R3表示氢或(C1-C4)烷基；R1表示芳基，其未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选 自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及(C1-C4)氟烷氧基；且R2 表示-CO- (C1-C3)烷基。9)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)中的任一个的氨基三唑衍生 物，其中A表示杂环基，其中两个取代基呈1，3_排列。10)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)中的任一个的氨基三唑衍 生物，其中A表示苯基-1，3-二基、呋喃-2，5-二基、噁唑-2，4-二基、噁唑-2，5-二基(尤其 其中R2被连接在2位)、噻吩-2，4- 二基、噻吩-2，5- 二基、噻唑-2，4- 二基(尤其其中R2 被连接在4位)、噻唑-2，5- 二基、吡啶-2，4- 二基、吡啶-2，6- 二基或丙烷_1，3_ 二基。11)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至5)或10)中的任一个的氨基 三唑衍生物，其中A表示苯基-1，3- 二基、呋喃-2，5- 二基、噻吩-2，4- 二基(其中R2被连接在2 位)、噻吩-2，5- 二基、噻唑-2，4- 二基(其中R2被连接在4位)、吡啶-2，4- 二基、吡啶-2， 6_ 二基或丙烷-1，3-二基。12)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)、6)、9)或10)中的任一个 的氨基三唑衍生物，其中A表示呋喃-2，5- 二基、R2被连接在2位的噁唑_2，4_ 二基、R2被连接在4位的噁 唑-2，4- 二基、R2被连接在2位的噁唑-2，5- 二基、噻吩-2，5- 二基或R2被连接在4位的 噻唑-2，4-二基。13)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至12)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中A表示呋喃-2，5- 二基或噻吩-2，5- 二基。14)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至6)或9)至12)中的任一个的氨基三唑衍生物，其中A表示噻唑-2，4- 二基(其中R2被连接在4位)。15)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至13)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中A表示噻吩-2，5-二基。16)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至13)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中A表示呋喃-2，5-二基。17)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)、6)、9)、10)或12)中的任 一个的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被连接在2位的噁唑-2，4- 二基或R2被连接在4位的噁唑_2，4_ 二基。18)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)、6)、9)、10)或12)中的任 一个的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被连接在2位的噁唑-2，4- 二基。19)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)、6)、9)、10)或12)中的任 一个的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被连接在4位的噁唑-2，4- 二基。20)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)、6)、9)或10)中的任一个 的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被连接在2位的噁唑-2，5- 二基或R2被连接在5位的噁唑_2，5_ 二基。21)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至4)、6)、9)、10)或12)中的任 一个的氨基三唑衍生物，其中A表示R2被连接在2位的噁唑-2，5- 二基。22)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至5)、10)或11)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中A表示苯基-1，3-二基。23)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至5)、10)或11)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中A表示丙烷-1，3-二基。24)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至6)或8)至23)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中E 表示 (C1-C4)烷基-0-(优选地为 *-CH2-0-)或-CH = CH-,其中星号指示与R1键联的键。25)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至6)或8)至24)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中E 表示 (C1-C4)烷基-0-(优选为 *-CH2-0-)，其中星号指示与R1键联的键；26)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至6)或8)至24)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中
E 表示-CH = CH-。27)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至23)中的任一个的氨基三唑衍 生物，其中E表示R3"^I、、其中星号指示与R1键联的键；
* 528)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)、9)至23)或27)中的任 一个的氨基三唑衍生物，其中R3表示氢、(C1-C4)烷基、环丙基、甲氧基_甲基或2-甲氧基-乙基。29)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至23)或27)中的任一个的氨基 三唑衍生物，其中R3表示氢或甲基。30)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)或9)至23)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中Q 表示 0。31)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至5)或9)至30)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中R1表示苯基，其未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自卤素、 (C1-C4)烷基(尤其甲基K(C1-C4)烷氧基(尤其甲氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲氨基。32)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至31)中的任一个的氨基三唑衍 生物，其中R1表示未经取代或经单取代的苯基，其中取代基选自卤素、(C1-C4)烷氧基(尤 其甲氧基)及三氟甲基。33)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)或9)至30)中的任一个的氨基 三唑衍生物，其中R1表示吡啶基，其未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地 选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、二-[(C1-C3) 烷基]-氨基及(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基。34)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)或9)至30)中的任一个的氨基 三唑衍生物，其中R1表示吡啶基，其经(C1-C4)氟烷基(尤其三氟甲基)单取代。35)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至5)或9)至34)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基(尤其-CO-CH3)或-CF2-(C1-C3)烷基(尤 其-CF2-CH3)。36)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至5)或9)至35)中的任一个的 氨基三唑衍生物，其中R2表示-CF2-(C1-C3)烷基(尤其-CF2-CH3)。37)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至35)中的任一个的氨基三唑衍 生物，其中R2表示-CO-(C1-C3)烷基(尤其-CO-CH3)。38)如实施方式1)所定义的优选的式⑴化合物选自
5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺(优选为(E)-N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺)；5-(3-甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄其中以上列举中所列的丙烯酰胺衍生物的双键可呈(E)或(Z)构型(优选地为呈 (E)构型)。39)如实施方式1)所定义的其它优选的式(I)化合物选自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-氧-己基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(4_ 氯-苯 基)_丙烯酰胺)(优选为(E)-N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3-(4-氯-苯基)-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(2_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺(优选为(E)-N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (2-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺)；N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2H_ [ 1，2，3]三唑_4_基]_3_ (3_三氟甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺(优选为(E)-N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三唑_4_基]_3_邻-甲 苯基-丙烯酰胺(优选为(E)-N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3-邻-甲苯基-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2Η_[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (2-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰胺(优选为(E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基 甲基)-2Η- [1，2，3]三唑-4-基]-3- (2-氯_4_氟-苯基)-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2Η_[1，2，3]三唑_4_基]_3_间-甲 苯基-丙烯酰胺(优选为(Ε)-Ν-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3-间-甲苯基-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2Η_[1，2，3]三唑_4_基]_3_对-甲 苯基-丙烯酰胺(优选为(Ε)-Ν-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3-对-甲苯基-丙烯酰胺)；N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_ (4_ 甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺(优选为(Ε)-Ν-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺)；5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噁唑_4_甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5- (3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5_乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-邻-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-环丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3-乙酰基-苄基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺；
[2-(3-乙酰基-苄基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄酯；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5，5-二氟-己基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_甲烷磺酰基-呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (5_乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；[2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄 [2- (4-乙酰基-吡啶-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(6_乙酰基-吡啶-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3_甲氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噻唑_4_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-吡啶-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙酰基-吡啶-4-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；[2- (2-乙酰基-吡啶-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_3_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；及2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；其中以上列举中所列的丙烯酰胺衍生物的双键可呈(E)或(Z)构型(优选地为呈 (E)构型)。40)如实施方式1)所定义的其它优选的式(I)化合物选自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3_乙酰基-异噁唑_5_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3_异丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-[3-(2-异丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2_ (5_乙酰基-呋喃_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2!1-[1， 唑-4-基]-酰胺；
5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲 2H-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三 基]-酰胺；
2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲 2H-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5_ (3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2H-[ 1， 三唑-4-基]-酰胺；
5_ (3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基 -2H-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
5-(3_三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲 2H-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；
5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1， 三唑-4-基]-酰胺；
5_ (3-氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3] 4_基]-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噻唑-5-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 基]-酰胺；三唑_4_基]-氨基甲酸2-氯-苄
N- [2- (2-乙酰基-噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲


三 基]-酰胺；三唑_4_基]-氨基甲酸2-氯-苄5-苯基-噁唑-4-弓3 酸[2--(4-乙酰基-噻吩-2-基弓P基)-2H-[1，2，3]P坐-4-基]__酰胺；
5-苯基-噁唑-4-弓3 酸[2--(5-乙酰基-噻唑-2-基弓P基)-2H-[1，2，3]唑-4-基]-酰胺；N-[2-(5-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)_2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (4_乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；N-[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(4_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；N-[2-(4-乙酰基-噻唑_2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_ (3_三氟甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噁唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5_乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_ [1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；
2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-异丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；N-[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-3_(2_三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；2-苄基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；3- {4- [2- (5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1，2，3]三唑_4_基胺甲酰基]_5_苯 基-噁唑-2-基}-丙酸叔丁酯；5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙酰基-噁唑_5_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙酰基-噁唑_5_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)_2!1-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙酰基-噁唑_5_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (2-乙酰基-噁唑-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄 酯；及5-(6_三氟甲基-吡啶-2-基)_噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；其中以上列举中所列的丙烯酰胺衍生物的双键可呈(E)或(Z)构型(优选地为呈 (E)构型)。在适当且便利时，上文或下文对式(I)化合物的任何提及之处应被理解为亦提及 该式(I)化合物的盐、尤其药学上可接受的盐。术语"药学上可接受的盐"指无毒性、无机或有机酸及/或碱加成盐，相关文献 例如〃 Salt selection for basicdrugs" , Int. J. Pharm. (1986)，33，201—217。若将对化合物、盐、药物组合物、疾病及其类似者使用复数形式，则此意欲亦表示 单一化合物、盐或其类似者。根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐适用 作药剂。具体而言，式(I)化合物调节ALX受体，即其充当ALX受体激动剂且适用于预防或 治疗对ALX受体的活化起反应的疾病，例如发炎疾病、呼吸道阻塞疾病、过敏性病状、HIV介 导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及类淀粉 介导的病症(尤其阿兹海默氏症)；另外，其适用于调节免疫应答(尤其那些由疫苗接种引发的免疫应答)。特定而言，式(I)化合物适用于预防或治疗例如以下的疾病发炎疾病、 呼吸道阻塞疾病、过敏性病状、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病 及类淀粉介导的病症(尤其阿兹海默氏症)。详言之，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的 盐适用于预防或治疗选自发炎疾病、呼吸道阻塞疾病及过敏性病状的疾病。发炎疾病、呼吸道阻塞疾病及过敏性病状包括(但不限于)以下疾病及病症群中 的一个、数个或全部1)急性肺损伤(ALI)；成年/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；慢性阻塞性肺部、气管 或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；肺气肿；以及由 其它药物疗法、尤其其它吸入式药物疗法而引起的气管过度反应的加剧。特定而言，发炎疾 病、呼吸道阻塞疾病及过敏性病状包括COPD、COAD及COLD。2)其它发炎疾病、呼吸道阻塞疾病及过敏性病状包括任何类型或起源的支气管 炎。3)其它发炎疾病、呼吸道阻塞疾病及过敏性病状包括任何类型或起源的支气管扩 张及月市尘埃沉着病(pneumoconiosis)。4)其它发炎疾病、呼吸道阻塞疾病及过敏性病状包括任何类型或起源的哮喘，包 括内源性(非过敏性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气 管炎性哮喘、运动诱导性哮喘、职业性哮喘及继细菌感染后诱导的哮喘。5)在另一实施方式中，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药 学上可接受的盐尤其适用于预防或治疗发炎疾病。发炎疾病包括以下疾病及病症群中的一 个、数个或全部5a)详言之，发炎疾病指嗜中性白血球相关病症，尤其嗜中性白血球相关的气管病 症，包括过度嗜中性球增多，此系由于其影响气管及/或肺。其它嗜中性白血球相关病症亦 包括牙周炎、丝球体肾炎及囊肿性纤维化。5b)其它发炎疾病包括皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、疱疹样皮 炎、硬皮病、过敏性血管炎、荨痳疹、红斑性狼疮及表皮松解。5c)其它发炎疾病亦涉及具有发炎性组分的疾病或病状。具有发炎性组分的 疾病或病状包括(但不限于)影响眼睛的疾病及病状，例如结膜炎、干躁性角膜结膜 炎及春季结膜炎；影响鼻的疾病，包括过敏性鼻炎；及牵涉自体免疫性反应或具有自体 免疫性组分或病原的发炎性疾病，例如全身性红斑性狼疮症、多软骨炎、硬皮病、韦格 纳(Wegener)肉牙肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-琼森综合症 (Stevens-Johnsonsyndrome)、特发性脂肪泻、自体免疫性发炎性肠道疾病(例如溃疡性结 肠炎及克罗恩氏病(Crohn' s disease))、内分泌性眼病、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性 肝硬化症、干躁性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及丝球 体肾炎。5d)牵涉自体免疫性反应或具有自体免疫性组分或病原的其它发炎疾病包括类风 湿性关节炎、桥本氏甲状腺(hishimoto' s thyroid)及I型或II型糖尿病。另外，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 适用于预防或治疗HIV介导的逆转录病毒感染。
HIV介导的逆转录病毒感染包括(但不限于)由HIV-I及HIV-2病毒株所引起 的疾病及病症群中的一个、数个或全部，该HIV-I病毒株及该HIV-2病毒株例如GUN-4v、 ⑶N-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104 及 HCM309。另外，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 适用于预防或治疗心血管病症。心血管病症指心血管树(包括心脏)的一或多种疾病病况及依赖性器官的疾病。 心血管树的疾病病况及依赖性器官的疾病包括(但不限于)心肌病症(心肌病或心肌炎)， 例如特发性心肌病、包括糖尿病性心肌病的代谢性心肌病、酒精性心肌病、药物诱导性心肌 病、缺血性心肌病及高血压性心肌病；重要血管的动脉粥样化症(大血管疾病)，该重要血 管例如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、肠骨动脉、股动脉及胭动脉；中毒 性、药物诱导性及代谢性(包括高血压性及/或糖尿病性)小血管病症(微血管疾病)，该 小血管例如视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管、心脏小动脉以及眼睛、肾脏、心脏 及中枢与周边神经系统的相关毛细管床；以及重要血管的动脉粥样化病变的斑块破裂，该 重要血管例如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、肠骨动脉、股动脉及胭动脉。另外，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 适用于预防或治疗神经发炎。神经发炎指细胞信号转导分子产生、神经胶质或神经胶质活 化途径及反应的活化、促发炎细胞激素或趋化激素、星形胶质细胞或星形胶质细胞活化途 径及反应的活化、小神经胶质或小神经胶质活化途径及反应的活化、氧化压力相关的反应 (例如氧化氮合成酶产生及氧化氮累积)、急性期蛋白、突触体素(synaptophysin)及突触 后致密物质-95蛋白(PSD-95)的损失、补体级联的组分、突触功能的损失或降低、蛋白激酶 活性(例如死亡相关蛋白激酶活性)、行为缺陷、细胞损伤(例如神经元细胞损伤)、细胞死 亡(例如神经元细胞死亡)及/或类淀粉斑块的类淀粉β沉积。另外，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 适用于预防或治疗神经病症。详言之，神经病症包括(但不限于)癫痫症、中风、大脑局部缺血、大脑性麻痹、复 发性多发性硬化症、进行性多发性硬化症、阿尔珀斯氏症(Alpers' disease)、肌萎缩性侧 索硬化(ALS)、老年性痴呆症、路易(Lewy)体痴呆、雷特综合症(Rhett syndrome)、脊髓创 伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔氏麻痹(Bell' spalsy)、重症肌无力、肌 肉萎缩症、进行性肌肉萎缩症、进行性延髓性遗传肌肉萎缩症、椎间盘突出、破裂或脱垂综 合症、颈椎病(cervical spondylosis)、丛的病症、胸廓出口破坏综合症、周边神经病、轻度 认知下降、认知下降、阿兹海默氏症、帕金森氏症(Parkinson' sdisease)及亨廷顿氏舞蹈 病(Huntington' s chorea)。另外，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 适用于预防或治疗疼痛。疼痛包括(但不限于)以例如以下的病状例示的神经病变性疼痛 糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、疼痛性糖尿病多神经病、中风后疼痛、截 肢后疼痛、骨髓病性或神经根病性疼痛、非典型性面痛及灼痛样综合症。另外，根据实施方式1)至40)中的任一个的式⑴化合物或其药学上 可接受的盐适用于预防或治疗朊病毒介导的疾病。亦称为传染性海绵状脑病 (TSE)的朊病毒介导的疾病包括(但不限于)库鲁症(kuru)、格-斯二氏综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, GSS)、致死性家族性失眠症 (FFI)及库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease, CJD)。另外，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 适用于治疗类淀粉介导的病症。类淀粉介导的病症被定义为由类淀粉或类淀粉样蛋白所引 起或与的相关的疾病及病症。由类淀粉或类淀粉样蛋白所引起或与的相关的疾病及病症包 括(但不限于)阿兹海默氏症(AD)，包括特征在于认知记忆容量的损失的疾病或病状，例如 轻度认知障碍(MCI)；路易体痴呆；唐氏综合症(Down' s syndrome)；伴有淀粉样变性的脑 出血。在另一实施方式中，由类淀粉或类淀粉样蛋白所引起或与的相关的疾病及病症包括 进行性核上麻痹、多发性硬化症、库贾氏病、帕金森氏症、HIV相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬 化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年发作糖尿病及老年心脏淀粉样变性。另外，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 适用于调节免疫应答。免疫应答的调节包括(但不限于)基于向受检者施用至少一种抗原及至少一种根 据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物的方法。 在某些情况下，首先施用含有抗原的组合物，接着施用至少一种根据实施方式1)至40)中 的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在其它情况下，最后施用含有 抗原的组合物。可同时、以接近的次序或分开的时间施用不同组合物。提供用于治疗性及 预防性免疫作用(即有意激发、增强、强化或调节适应性及/或先天性免疫应答)的那些方 法及组合物。特定优势可包括以下优势中的一或多者1)与仅施用抗原相比，在施用至少一种根据实施方式1)至40)中的任一个的式 (I)化合物或其药学上可接受的盐及抗原后免疫应答得以加速；2)对少量惯常不会诱导强烈免疫应答的抗原(例如毒素或病原体)的敏感性较 大；及3)抗肿瘤疗法更为有效。另外，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 适用于预防或治疗囊肿性纤维化、肺纤维化、肺循环血压过高、创伤愈合、糖尿病性肾病，适 用于减少移植组织的发炎，适用于预防或治疗由病原性生物所引起的发炎疾病。特定而言，根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐适用于预防或治疗选自以下疾病及病症群中的一个、数个或全部的疾病1)发炎疾病、呼吸道阻塞疾病及过敏性病状，例如急性肺损伤(ALI)；成年/急性 呼吸窘迫综合症(ARDS)；及任何类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘及外源 性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱导性哮喘、职业 性哮喘及继细菌感染后诱导的哮喘；2)发炎疾病，例如嗜中性白血球相关病症，尤其嗜中性白血球相关的气管病症， 包括过度嗜中性球增多(此系由于其影响气管及/或肺)；牙周炎；丝球体肾炎；囊肿性纤 维化；及皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、疱疹样皮炎、硬皮病、过敏性血管 炎、荨痳疹、红斑性狼疮及表皮松解；3)具有发炎性组分的疾病，例如影响眼睛的疾病及病状，例如结膜炎、干躁性角膜 结膜炎及春季结膜炎；牵涉自体免疫性反应或具有自体免疫性组分或病原的发炎性疾病；及自体免疫性发炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)；4)HIV介导的逆转录病毒感染，例如由HIV-I及HIV-2病毒株所引起的疾病及病 症，该病毒株例如 GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD 104 及 HCM309 ；5)神经发炎，其指细胞信号转导分子产生、神经胶质或神经胶质活化途径及反应 的活化、促发炎细胞激素或趋化激素、星形胶质细胞或星形胶质细胞活化途径及反应的活 化、小神经胶质或小神经胶质活化途径及反应的活化、氧化压力相关的反应(例如类淀粉 斑块的类淀粉β沉积)；6)神经病症，例如中风、大脑局部缺血、阿兹海默氏症及帕金森氏症；7)亦称为传染性海绵状脑病(TSE)的朊病毒介导的疾病，例如库鲁症、格-斯二氏 综合症(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及库贾氏病(CJD)；8)类淀粉介导的病症；9)囊肿性纤维化、创伤愈合及发炎疾病(由病原性生物所引起)。本发明亦涉及根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物的用途，其用于 制备用以治疗及/或预防上述疾病的药物组合物。本发明亦涉及根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物的药学上可接 受的盐及药物组合物与制剂。本发明的药物组合物含有至少一种根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I) 化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性剂，且任选地含有载体及/或稀释剂及/或佐 剂。根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用 作药剂，(例如)呈适于肠内或肠胃外施用的药物组合物形式。可以任何本领域技术人员所熟悉的方式(参见，例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy,第 21 (2005 ^ ), H 5 ^ 分， "Pharmaceutical Manufacturing"[由 Lippincott Williams & Wilkins 出版])，通过使任选地与其它治疗 上有用的物质组合的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐与适当、无毒性、惰性、治疗 上相容的固体或液体载体材料及(若需要时)常见医药佐剂一起形成盖伦制剂施用形式来 实现药物组合物的制备。本发明亦涉及一种用于预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，其包含向对 象施用医药学活性量的根据实施方式1)至40)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可 接受的盐。除非关于温度使用，否则放置在数值〃 X"前的术语〃约〃在本申请中指自X减 去X的10%扩展至X加上X的10%的区间，且优选指自X减去X的5%扩展至X加上X的 5%的区间。在关于温度的特定情况下，放置在温度"Y"的前的术语"约"在本申请中指 自温度Y减去10°c扩展至Y加上10°C的区间，且优选指自Y减去5°C扩展至Y加上5°C的 区间。此外，如本文中所用的术语"室温“(rt)指约25°C的温度。可通过下文所给的方法，通过实例中所给的方法或通过类似方法来制造式(I)化 合物。最优选反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但该条件可由本领域技术 人员根据常规优化程序来确定。
若未另外指示，则通用基团A、E、Q、R1、R2及R3如对于式⑴所定义。在实验部分 中定义所用的其它缩写。如以下结构4b、4c及7中所用的通用基团Ru表示氢或(C1-C3)烷 基。如以下结构4及6中所用的通用基团Rx表示(C1-C2)烷基或两个Rx—起形成乙烷-1， 2_ 二基桥。如以下结构4及6中所用的通用基团Ry表示(C1-C3)烷基。如以下路线图4中 所用的通用基团Rz表示(C1-C4)烷基。如在以下路线图及实验部分的通用程序中(例如) 结构3或5中所用的通用羧基保护基R表示(C1-C4)烷基，优选地为甲基或乙基。如以下结 构4c及7中所用的通用基团Sire表示适当硅烷基保护基，例如TMS、TIPS、TBDMS或TBDPS， 优选地为TBDMS。视所用反应条件而定，醇与甲烷磺酰基氯的反应可导致个别氯化物或个别甲磺酸 酯衍生物形成；在本领域已熟知，该反应条件的微小变化对该反应的结果会具有影响；应 了解氯化物与甲磺酸酯两种试剂在以下所述的反应中通常可适用作亲电体。在某些情况下，通用基团A、E、Q、R1、R2及R3可能与以下路线图所说明的组 合体不一致且因此将需要使用保护基(PG)。保护基的用途在本领域已被人熟知(参 见，例如“Protective Groups in Organic Synthesis " , Τ. W. Greene, P. G. Μ. Wuts, ffiley-Interscience, 1999)。出于此论述的目的起见，将假定该保护基在有必要时存在于 适当位置上。A.最终产物的合成下文的部分A. a)至A. d)描述用于制备式(I)化合物的通用方法。A. a)可通过与适当氯甲酸酯R1-E-COCl (Ε表示(C1-C4)烷基_0_)在约室温的温 度下或与式R1-E-COCl (Ε表示如式(I)所定义的噁唑或噻唑基团，或-CH = CH-)的适当羧 酸氯化物在约室温的温度下在例如CH2Cl2的适当溶剂中在例如Et3N或DIPEA的碱存在下反 应，由结构1的胺制备式(I)化合物。若不可购得，则可在约室温的温度下通过与碳酰氯在 例如CH2Cl2的适当溶剂中在例如Et3N的碱存在下反应由相应醇制备适当氯甲酸酯。若不可 购得，则可在约室温的温度下通过与例如乙二酰氯的试剂在DMF存在下在例如甲苯的适当 溶剂中反应由相应羧酸制备适当羧酸氯化物。或者，可使用例如EDC/HOBt/DMAP、TBTU、HBTU 或PyBOP的标准酰胺偶合条件在例如DIPEA或Et3N的碱存在下在约室温的温度下在例如 CH2Cl2的适当溶剂中使结构1的胺与式R1-E-COOH的相应羧酸偶合。在E表示*-(C1-C4)烷 基-0-的情况下，可通过(例如)以氯甲酸4-硝基苯酯在例如AcCN的适当溶剂中在例如 Et3N或DIPEA的碱存在下活化结构1的化合物，或者通过用(例如)碳酰氯在例如CH2Cl2 的适当溶剂中在例如Et3N或DIPEA的碱存在下由R1-EKE表示*-(C1-C4)烷基_0_)原位 形成氯甲酸酯，使结构1的胺与式R1-E-H的相应醇偶合。
结构1结构2可通过在例如Pd/C、Pt/C或PtO2的金属催化剂存在下在约室温的温度下在例如
MeOH或EtOH的适当溶剂中进行氢化来还原硝基，或通过用例如铁的金属在例如H20/Et0H的溶剂混合物中在氯化铵存在下在室温至95°C范围内的温度下进行还原，由结构2的化合 物获得结构1的化合物。A. b)或者，可通过包含以下项的程序来制备R2表示-CO-(C1-C3)烷基的式(I)化 合物■在标准还原条件下使用例如NaBH4的试剂在例如MeOH的溶剂中在约室温的温 度下，或者使用例如DiBAL的试剂在例如THF的溶剂中在约_78°C至室温范围内的温度下将 结构3的酯还原成相应醇；■在标准氧化条件下使用例如MnO2、氯铬酸吡锭或ΝΜ0/ΤΡΑΡ的试剂在例如AcCN 或CH2Cl2的溶剂中在约室温的温度下将醇氧化成相应醛；■在低于室温(优选地为约-78°C )的温度下在例如THF的溶剂中添加烷基格林 纳(Grignard)试剂，或者在约0°C的温度下在例如CH2Cl2的溶剂中添加三烷基铝试剂，得 到相应仲醇；及■在标准氧化条件下使用例如ΤΡΑΡ/ΝΜ0或MnO2的试剂在例如CH2Cl2或AcCN的 溶剂中在约室温的温度下来氧化醇以提供式(I)的化合物。
结构3A. c)或者，可通过使用如下标准条件将结构4的缩酮去保护来制备式(I)化合 物■在例如THF的溶剂中在约室温的温度下使用例如稀HCl水溶液的酸；或■在例如MeOH的溶剂中使用SCX硅胶；或■在例如MeOH的溶剂中使用例如对甲苯磺酸的硅胶结合的酸；或■在例如水的溶剂中在约0°C至约50°C范围内的温度下使用例如甲酸的酸。 A. d)或者，可通过以下程序制备R2表示-CO-(C1-C3)烷基的式(I)化合物■在标准氧化条件下使用例如ΤΡΑΡ/ΝΜ0或MnO2的试剂在例如CH2Cl2或AcCN的 溶剂中在约室温的温度下氧化结构4b (Ru表示(C1-C3)烷基)的醇；
或■自结构4b (Ru表示氢)的醇开始执行在A. b)下后三个步骤中所述的氧化_添
加-氧化程序。 B.中间物的合成可按照如以上部分A. b)中所述的程序由结构5的化合物或按照如以上部分A. c) 中所述的程序由结构6的化合物制备R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构2的化合物。可由 R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构2的化合物与例如(二乙氨基)硫三氟化物或(双(2-甲 氧基乙基)胺基)硫三氟化物的氟化剂在例如甲苯的溶剂中在约60°C的温度下制备R2表 示-CF2-(C1-C3)烷基的结构2的化合物。可通过使甲烷磺酸4-乙酰基-噁唑-2-基甲酯与4-硝基-2H_[1，2，3]三唑在例 如K2CO3或Cs2CO3的碱存在下在例如丙酮或AcCN的溶剂中在约室温或80°C的温度下(在 添加或不添加四丁基溴化铵的情况下)反应来制备A表示噁唑-2，4- 二基的结构2的化合 物。或者，可在例如DIPEA的碱存在下在例如DMF、丙酮或两者的混合物的溶剂中在约室温 或50°C的温度下进行反应。可通过使1-(5_氯甲基-异噁唑-3-基)_乙酮与4-硝基-2H_[1，2，3]三唑在例 如K2CO3或Cs2CO3的碱存在下在例如丙酮或AcCN的溶剂中在约室温或80°C的温度下(在 添加或不添加四丁基溴化铵的情况下)反应来制备A表示异噁唑-2，4- 二基的结构2的化 合物。或者，可在例如DIPEA的碱存在下在例如DMF、丙酮或两者的混合物的溶剂中在约室 温或50°C的温度下进行反应。以更通用方式，可通过使 Ms-O-CH2-A-C (0) - (C「C3)烷基或 Cl-CH2-A-C (0) - (C「C3) 烷基(尤其1-(5-氯甲基-异噁唑-3-基)-乙酮或甲烷磺酸4-乙酰基-噁唑-2-基甲 酯)与4-硝基-2H-[1，2，3]三唑在例如K2CO3或Cs2CO3的碱存在下在例如丙酮或AcCN的 溶剂中在约室温或80°C的温度下(在添加或不添加四丁基溴化铵的情况下)反应来制备结 构2的化合物。或者，可在例如DIPEA的碱存在下在例如DMF、丙酮或两者的混合物的溶剂 中在约室温或50°C的温度下进行反应。可通过使 4-硝基-2H_[1，2，3]三唑(Τ· E. Eagles 等人，Organic preparations and procedures 2(2)，117-119，1970 ；P.N.Neuman J. Heterocycl. Chem. 8，51-56，1971)在 例如K2CO3或Cs2CO3的碱存在下(在添加或不添加四丁基溴化铵的情况下)在例如丙酮 或AcCN的溶剂中在约室温或80°C的温度下与Cl-CH2-A-SO2-(C1-C3)烷基(尤其2-氯甲 基-5-甲烷磺酰基_呋喃)反应来制备R2表示-SO2-(C1-C3)烷基的结构2的化合物。或 者，可在例如DIPEA的碱存在下在例如DMF、丙酮或两者的混合物的溶剂中在约室温或50°C的温度下进行反应。可与部分A. a)中所述的程序类似分别由结构5及6的化合物制备结构3及4的 化合物。 可自结构3的个别化合物开始通过A.b)下所述的程序的第一步骤(Ru表示氢)或 前三个步骤(Ru表示(C1-C3)烷基)制备结构4b的化合物。或者，可自结构4c的个别化合物开始，在如THF的溶剂中使用TBAF通过硅烷基去
保护反应来制备结构4b的化合物。 可与部分A. a)中所述的程序类似由以下结构7的化合物制备结构4c的化合物 可通过使4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(Τ· E. Eagles 等人，Organic preparations and procedures 2(2)，117—119，1970 ；P.N.Neuman J. Heterocycl. Chem. 8，51—56，1971)与 (例如)市售5-氯甲基-呋喃-2-甲酸酯(A表示呋喃-2，5- 二基)或市售5-溴-戊酸酯 (A表示丙烷-1，3-二基)或4-氯甲基-噻唑-2-甲酸酯(A表示噻唑-2，4-二基)反应来 制备结构5的化合物。若适当，则该反应可在例如K2CO3或Cs2CO3的碱存在下在例如丙酮或 AcCN的溶剂中在约室温或80°C的温度下在添加四丁基溴化铵的情况下进行。或者，该反应 可在例如DIPEA的碱存在下在例如DMF、丙酮或两者的混合物的溶剂中在约室温或50°C的 温度下进行。可与那些结构5的化合物类似使用以下各物来制备结构6的化合物在A表示呋喃-2，5- 二基的情况下，适当受保护的呋喃衍生物，例如2- (5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲 基-[1，3] 二氧戊环；或在A表示丙烷-1，3- 二基的情况下，适当受保护的4-溴-丁基酮衍 生物，例如2- (4-溴-丁基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环；或在A表示噻吩-2，5- 二基的情况 下，适当受保护的噻吩衍生物，例如2-(5_氯甲基-噻吩-2-基)-2_甲基-[1，3] 二氧戊环； 或在A表示苯基-1，3-二基的情况下，适当受保护的苯基衍生物，例如甲烷磺酸3-(2_甲 基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-苄酯；或在A表示吡啶-2，6- 二基的情况下，适当受保护的吡 啶衍生物，例如甲烷磺酸6- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶-2-基甲酯；或在A表 示吡啶-2，4-二基的情况下，适当受保护的吡啶衍生物，例如甲烷磺酸4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_吡啶-2-基甲酯或甲烷磺酸2- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡 啶-4-基甲酯；或在A表示噻唑-2，4- 二基的情况下，适当受保护的噻唑衍生物，例如甲烷 磺酸4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯或4-氯甲基-2-(2-甲基-[1， 3] 二氧戊环-2-基)_噻唑；或在A表示噻吩-2，4- 二基的情况下，适当受保护的噻吩衍 生物，例如2-(4_氯甲基-噻吩-2-基)-2_甲基-[1，3] 二氧戊环或2-(5_氯甲基-噻 吩-3-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环；或在A表示噻唑-2，5- 二基的情况下，适当受保护的 噻唑衍生物，例如甲烷磺酸5- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯或5-氯 甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑；或在A表示噁唑-2，5-二基的情况下， 适当受保护的噁唑衍生物，例如2-氯甲基-5- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噁唑，或 式 Ms-O-CH2-A-C(ORx)2-(C1-C3)烷基或 Cl-CH2-A-C(ORx)2-(C1-C3)烷基的另一适当试剂。亦可使用例如乙二醇的试剂在例如TsOH的试剂存在下在例如甲苯的溶剂中在 约110°C的温度下由R2表示-CO-(C1-C3)烷基的结构2的化合物获得结构6的化合物；或 使用例如LiBF4及原甲酸三甲酯的试剂在例如乙二醇的溶剂中在约95°C的温度下由R2表 示-CO-(C1-C3)烷基的结构2的化合物获得结构6的化合物。或者，可与部分A.b)中所述的程序类似，接着使用例如乙二醇的试剂在例如TsOH 的试剂存在下在例如甲苯的溶剂中在约110°c的温度下将酮基官能团保护，由结构5的化 合物合成结构6的化合物。或者，可使用例如LiBF4&原甲酸三甲酯的试剂在例如乙二醇 的溶剂中在约95°C的温度下执行缩酮形成。可与那些结构5的化合物类似使用以下各物在A表示噁唑-2，5- 二基的情况下， 噁唑衍生物，例如2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-5-氯甲基-噁唑；或在A 表示噁唑-2，4- 二基的情况下，适当受保护的噁唑衍生物，例如甲烷磺酸2-(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基甲酯，由市售4-硝基-2H- [ 1，2，3]三唑(Τ. E. Eagles等人， Organic preparations and procedures 2(2),117-119,1970,P. N. Neuman J. Heterocycl. Chem. 8，51-56，1971)制备结构7的化合物。可使用以下程序制备2- (5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环a) 在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化剂存在下在例如乙二醇的溶剂中在约95°C的温度下 保护市售1-呋喃-2-基-乙酮；b)以例如正丁基锂的有机锂试剂在例如THF的溶剂中在 约-78°C的温度下进行锂化且随后添加DMF ；c)以例如NaBH4的还原剂在例如MeOH的溶剂 中在约0°C的温度下进行还原；及d)使用(例如)甲烷磺酰基氯在例如Et3N及DMAP的碱 存在下在例如CH2Cl2的溶剂中在约0°C的温度下将醇氯化。可使用以下程序制备1-(5-氯甲基-异噁唑-3-基)_乙酮a)使用(例如)叔丁基二甲基硅烷基氯在例如咪唑的碱存在下在例如T HF的溶剂中保护5-羟基甲基-异噁 唑-3-甲酸乙酯；b)以例如DiBAL的还原剂在例如THF的溶剂中在低于室温的温度下进行 还原；c)在标准氧化条件下使用例如MnO2的试剂在例如AcCN的溶剂中在约室温的温度下 将醇氧化；d)在约0°C的温度下在例如CH2Cl2的溶剂中添加三甲基铝；e)在标准氧化条件 下使用例如MnO2的试剂在例如AcCN的溶剂中在约室温的温度下将醇氧化；f)在原甲酸三 甲酯及例如LiBF4的催化剂存在下在例如乙二醇的溶剂中在约95°C的温度下将硅烷基保护 基去保护；g)使用(例如)甲烷磺酰基氯在例如Et3N及DMAP的碱存在下在例如CH2Cl2的 溶剂中在约0°C的温度下将醇氯化。可使用以下程序制备2-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环a) 以例如正丁基锂的有机锂试剂在N，N，N'，N'-四甲基-乙二胺存在下在例如THF的溶 剂中在约_78°C的温度下使市售2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3] 二氧戊环锂化且随后添加 DMF ；b)以例如NaBH4的还原剂在例如MeOH的溶剂中在约0°C的温度下进行还原；c)使用 (例如)甲烷磺酰基氯在例如Et3N及DMAP的碱存在下在例如CH2Cl2的溶剂中在约0°C的 温度下将醇氯化。可通过以下程序制备甲烷磺酸6- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_2_基 甲酯a)使市售2，6_ 二溴吡啶与例如正丁基锂的有机锂试剂在例如乙醚的溶剂中在 约-78°C的温度下反应且随后以N，N-二甲基乙酰胺在-78°C至室温范围内的温度下乙酰 化；b)在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化剂存在下在例如乙二醇的溶剂中在约95°C的温 度下执行缩酮形成；c)以例如正丁基锂的有机锂试剂在例如乙醚的溶剂中在约_78°C的温 度下进行锂化且随后以DMF甲酰化；d)以例如NaBH4的还原剂在例如MeOH的溶剂中在约室 温的温度下进行还原；e)使用例如甲烷磺酰基氯的试剂在例如CH2Cl2W溶剂中在例如Et3N 及DMAP的碱存在下在约0°C的温度下进行甲磺酰化。可通过以下程序制备甲烷磺酸2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_4_基 甲酯a)使市售2，4_ 二溴吡啶与例如正丁基锂的有机锂试剂在例如乙醚的溶剂中在 约-78°C的温度下反应且随后以N，N-二甲基-甲酰胺在_78°C至室温范围内的温度下乙 酰化；b)以例如NaBH4W还原剂在例如MeOH的溶剂中在约室温的温度下进行还原；c)使用 叔丁基二甲基硅烷基氯在例如咪唑的碱存在下在例如二氯甲烷的溶剂中保护醇；d)使受 保护醇与例如正丁基锂的有机锂试剂在例如乙醚的溶剂中在约_78°C的温度下反应且随后 以N，N-二甲基乙酰胺在_78°C至室温范围内的温度下乙酰化；e)在原甲酸三甲酯及例如 LiBF4的催化剂存在下在例如乙二醇的溶剂中在约95°C的温度下执行缩酮形成；f)在例如 TBAF的标准条件下在例如THF的溶剂中在约室温或0°C的温度下将硅烷基保护基去保护； g)使用例如甲烷磺酰基氯的试剂在例如CH2Cl2的溶剂中在例如Et3N及DMAP的碱存在下在 约0°C的温度下进行甲磺酰化。可通过使市售1-甲基环戊醇与溴在例如K2CO3的碱存在下在例如氯仿的溶剂 中在约0°C的温度下反应，接着在例如TsOH的催化剂存在下以乙二醇保护，从而制备 2-(4-溴-丁基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环。可如对于甲烷磺酸6-(2_甲基_[1，3] 二氧戊环-2-基)_吡啶_2_基甲酯所述， 但以市售1，3- 二溴苯为起始来制备甲烷磺酸3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-苄酯。可如对于甲烷磺酸6-(2-甲基-[1,3] 二氧戊环_2_基)_吡啶_2_基甲酯所述，
33但以市售2，4- 二溴吡啶为起始来制备甲烷磺酸4-(2-甲基_[1，3] 二氧戊环-2-基)_吡 啶-2-基甲酯。可通过以下程序制备甲烷磺酸2-乙酰基-吡啶-4-基甲酯a)使市售2，4_ 二溴 吡啶与例如正丁基锂的有机锂试剂在例如乙醚的溶剂中在约-78°C的温度下反应且随后以 N，N- 二甲基甲酰胺甲酰化；b)以例如NaBH4的还原剂在例如MeOH的溶剂中在约室温的温 度下进行还原；c)在例如叔丁基二甲基硅烷基氯的硅烷基保护剂存在下在例如CH2Cl2的溶 剂中在例如咪唑的碱存在下进行保护；d)以例如正丁基锂的有机锂试剂在例如乙醚的溶 剂中在约_78°C的温度下进行锂化且随后以N，N- 二甲基乙酰胺乙酰化；e)使用例如TBAF 的氟化剂在例如THF的溶剂中在约室温的温度下将硅烷基醚衍生物去保护；及f)使用例如 甲烷磺酰基氯的试剂在例如CH2Cl2的溶剂中在例如Et3N及DMAP的碱存在下在约0°C的温 度下进行甲磺酰化。可如对于甲烷磺酸2- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_4_基甲酯所述，但 以市售2，4- 二溴-噻唑为起始来制备甲烷磺酸4- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻 唑-2-基甲酯。可如对于2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环所述，但以市售 1- (4-溴-2-噻吩基)-乙-1-酮为起始来制备2- (4-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1， 3] 二氧戊环。可通过以下程序制备4-氯甲基_噻唑-2-甲酸乙酯a)使市售草胺酸乙酯与劳 森试剂(Lawesson' s reagent)在例如甲苯的溶剂中在约80°C的温度下反应；及b)以1， 3_ 二氯丙酮在例如甲苯的溶剂中在约110°C的温度下环化。可通过A. b)下所述的程序，接着在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化剂存在下在 例如乙二醇的溶剂中在约90°C的温度下执行缩酮形成，从而由4-氯-甲基-噻唑-2-甲酸 乙酯制备4-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑。可通过以下程序制备2-氯甲基-5-甲烷磺酰基_呋喃a)使市售5-硝基_呋 喃-2-甲酸乙酯与甲硫醇钠在例如DMSO的溶剂中在约100°C的温度下反应；b)以例如 m-CPBA的氧化剂在例如CH2Cl2的溶剂中在约室温的温度下进行氧化；c)以例如DiBAL的还 原剂在例如THF的溶剂中在低于室温的温度下进行还原；及d)使用例如甲烷磺酰基氯的试 剂在例如二氯甲烷的溶剂中在例如Et3N及DMAP的碱存在下在约0°C的温度下进行氯化。可通过以下程序制备甲烷磺酸5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲酯a)使市售2-溴-噻唑-5-甲醛与三甲基铝在例如二氯甲烷的溶剂中在约0°C的温度 下反应；b)以例如MnO2的氧化剂在例如乙腈的溶剂中在约室温的温度下进行氧化；c)在原 甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化剂存在下在例如乙二醇的溶剂中在约95°C的温度下执行缩 酮形成；d)以例如正丁基锂的有机锂试剂在例如乙醚的溶剂中在约_78°C的温度下进行锂 化且随后以N，N- 二甲基甲酰胺甲酰化；e)以例如NaBH4的还原剂在例如MeOH的溶剂中在 约室温的温度下进行还原；f)使用例如甲烷磺酰基氯的试剂在例如CH2Cl2W溶剂中在例如 Et3N及DMAP的碱存在下在约0°C的温度下进行甲磺酰化。可通过以下程序制备5-氯甲基-2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑a) 以例如NaBH4的还原剂在例如MeOH的溶剂中在约室温的温度下还原市售2-溴-噻唑-5-甲 醛；b)使用叔丁基二甲基硅烷基氯在例如CH2Cl2的溶剂中在例如咪唑的碱存在下保护醇；c)以例如正丁基锂的有机锂试剂在例如乙醚的溶剂中在约_78°C的温度下进行锂化且随 后以N，N-二甲基乙酰胺乙酰化；d)在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化剂存在下在例如乙 二醇的溶剂中在约95°C的温度下执行缩酮形成；e)使用例如TBAF的氟化剂在例如THF的 溶剂中在约室温的温度下将硅烷基醚衍生物去保护；及f)使用例如甲烷磺酰基氯的试剂 在例如CH2Cl2的溶剂中在例如Et3N及DMAP的碱存在下在约0°C的温度下进行氯化。可如对于5-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑所述，但以市售 4-溴-噻吩-2-甲醛为起始来制备2-(5-氯甲基-噻吩-3-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊 环。可通过以下程序制备甲烷磺酸4-乙酰基-噁唑-2-基甲酯a)使市售3-苯基-丙 烯酰胺与3-溴-2-氧-丙酸乙酯在例如NaHCO3的碱存在下在例如THF的溶剂中在约60°C 的温度下进行噁唑形成反应；b)使用(例如)硅胶支撑的NaIO4及例如RuCl3水合物的金 属错合物在例如二氯甲烷的溶剂中在约室温的温度下进行氧化裂解；c)以例如NaBH4的还 原剂在例如EtOH的溶剂中在约0°C的温度下进行还原；d)使用叔丁基二甲基硅烷基氯在例 如CH2Cl2的溶剂中在例如咪唑的碱存在下保护醇；e)以例如DiBAL的还原剂在例如CH2Cl2 的溶剂中在约_78°C的温度下还原成醛；f)与三甲基铝在例如二氯甲烷的溶剂中在约0°C 的温度下反应；g)以例如MnO2的氧化剂在例如乙腈的溶剂中在约室温的温度下进行氧化； h)使用例如TBAF的氟化剂在例如THF的溶剂中在约室温的温度下将硅烷基醚衍生物去保 护；及i)使用例如甲烷磺酰基氯的试剂在例如CH2Cl2的溶剂中在例如Et3N及DMAP的碱存 在下在约0°C的温度下进行甲磺酰化。可通过以下程序制备甲烷磺酸2-(叔丁基_ 二甲基_硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基 甲酯a)使市售3-苯基-丙烯酰胺与3-溴-2-氧-丙酸乙酯在例如NaHCO3的碱存在下 在例如THF的溶剂中在约60°C的温度下进行噁唑形成反应；b)使用(例如)硅胶支撑的 NaIO4及例如RuCl3水合物的金属错合物在例如CH2Cl2的溶剂中在约室温的温度下进行氧 化裂解；c)以例如NaBH4的还原剂在例如EtOH的溶剂中在约0°C的温度下进行还原；d)使 用叔丁基二甲基硅烷基氯在例如CH2Cl2的溶剂中在例如咪唑的碱存在下保护醇；e)以例如 DiBAL的还原剂在例如THF的溶剂中在约0°C的温度下还原成醇；f)使用例如甲烷磺酰基 氯的试剂在例如CH2Cl2的溶剂中在例如Et3N及DMAP的碱存在下在约0°C的温度下进行甲 磺酰化。可使用以下程序制备2- [1-(叔丁基_ 二甲基_硅烷氧基)_乙基]-5-氯甲基-噁 唑a)使市售噁唑与例如氯化异丙基镁的有机镁试剂，在例如THF的溶剂中，在约-15°C的 温度下反应，随后以N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在_15°C至室温范围内的温度下乙酰化；b) 以例如NaBH4W还原剂在例如MeOH的溶剂中，在约室温的温度下进行还原；c)使用叔丁基 二甲基硅烷基氯，在例如咪唑的碱存在下，在例如THF的溶剂中保护醇；d)使受保护醇与例 如叔丁基锂的有机锂试剂在例如THF的溶剂中，在_78°C至_40°C范围内的温度下反应，且 随后以N，N- 二甲基-甲酰胺在_78°C至室温范围内的温度下甲酰化；e)以例如NaBH4的还 原剂，在例如MeOH的溶剂中，在约室温的温度下进行还原；g)使用例如甲烷磺酰基氯的试 剂，在例如CH2Cl2的溶剂中，在例如Et3N及DMAP的碱存在下，在约0°C的温度下进行氯化。可使用以下程序制备2-氯甲基-5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噁唑a) 以例如正丁基锂的有机锂试剂，在例如THF的溶剂中，在约-78V的温度下，使市售噁唑锂化，且随后添加DMF ；b)以例如NaBH4的还原剂，在例如MeOH的溶剂中，在约0°C的温度下进 行还原；c)使用叔丁基二甲基硅烷基氯，在例如咪唑的碱存在下，在例如THF的溶剂中保护 醇；d)以例如叔丁基锂的有机锂试剂，在例如THF的溶剂中，在_78°C至-40°C范围内的温 度下锂化，且随后以DMF，在-78°C至室温范围内的温度下甲酰化；e)与三甲基铝在例如二 氯甲烷的溶剂中，在约0°C的温度下反应；f)以例如MnO2的氧化剂，在例如乙腈的溶剂中， 在约室温的温度下进行氧化；g)在原甲酸三甲酯及例如LiBF4的催化剂存在下，在例如乙 二醇的溶剂中，在约95°C的温度下形成缩酮，且脱除硅烷基保护基；h)使用(例如)Ms-Cl 在例如Et3N及DMAP的碱存在下，在例如CH2Cl2的溶剂中，在约0°C的温度下将醇氯化。式R1-E-COCl的氯甲酸酯或酸氯化物或式R1-E-COOH的羧酸可购得或根据熟知方 法(例如)自市售苯甲酸、苯甲醛、苄醇或其杂环类似物合成。亦为结构8的化合物的式R1-E-COOH的酸在本领域熟知的或根据下文所述的方法
制备得到。
O入R1 结构8可如路线

图1中所述通过使3-氧-丙酸酯衍生物与亚硝酸钠的水溶液在例如冰 乙酸的酸存在下反应来制备R3表示Me的结构8的化合物。随后以乙酸酐在例如冰乙酸的 酸及催化量的例如氯化汞或氯化锌的金属氯化物及锌粉存在下使肟转化，接着在例如亚硫 酰氯的脱水条件下在氯仿中进行环化，接着使用本领域已知的方法使酯官能团皂化，该方 法例如以例如NaOH的碱在例如乙醇/水或THF的溶剂或溶剂混合物中处理，进而提供所要 的酸衍生物。个别3-氧-丙酸酯衍生物可购得或在本领域熟知。
路线图1:噁唑合成(1) 或者，可如路线图2中所述通过使3-氧-丙酸酯衍生物与4-乙酰胺基-苯磺酰 基迭氮化物及例如Et3N的碱的溶液反应来制备结构8的化合物。随后以羧酰胺衍生物及 例如肆(乙酸根基)二铑(II) 二水合物的催化剂处理，接着使用三苯基膦及碘在例如Et3N的碱存在下进行环化，进而提供个别酯衍生物。使用本领域已知的方法(例如以例如NaOH 的碱在例如乙醇/水或THF的溶剂或溶剂混合物中处理)使酯官能团皂化，进而提供所要 的酸衍生物。个别3-氧-丙酸酯衍生物可购得或在本领域熟知。

路线图2: 噁唑合成(2)或者，可如路线图2b中所述通过使式R1COOH的酸衍生物的溶液与异氰基乙酸甲 酯在例如碳酸钾倍半水合物或DIPEA的碱及DPPA存在下在例如DMF的溶剂中反应来制备 R3表示氢的结构8的化合物。使用本领域已知的方法(例如以例如NaOH的碱在例如乙醇 /水或THF的溶剂或溶剂混合物中处理)使酯官能团皂化，进而提供个别酸衍生物。个别酸 R1COOH可购得或在本领域熟知。
路线图2b: 噁唑合成(3)或者，可如路线图3中所述通过使用例如亚硫酰氯的试剂在例如MeOH的溶剂中在 约0°c的温度下使3-苯基丝胺酸衍生物酯化，接着使用例如H0Bt、DCC、N-甲基吗啉的标准 条件在例如CH2Cl2的溶剂中在约0°C的温度下与羧酸衍生物R3-COOH偶合来制备结构8的 化合物。以例如戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷的氧化剂在例如CH2Cl2的溶剂中氧化醇， 接着使用三苯基膦及碘在例如Et3N的碱存在下进行环化，进而提供个别噁唑衍生物。可通 过使用本领域已知的方法(例如以例如LiOH水溶液的碱在例如二噁烷的溶剂中处理)使
酯官能团皂化，从而获得所要的酸衍生物。
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路线图3: 噁唑合成(4)举例而言，可根据路线图4通过包含以下项的程序来获得R1为芳基(该基团经 (C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基取代)的结构8的化合物■使用本领域已知的方法(例如以例如LiOH水溶液的碱在例如THF的溶剂中处 理)使经羟基-(C1-C2)烷基取代的5-苯基-噁唑衍生物(根据路线图5或6制备)皂化；■以例如烷基碘的烷基卤化物在例如NaH的碱存在下在例如DMF的溶剂中使相应
醇烷基化；■使用本领域已知的方法(例如以例如NaOH的碱在例如乙醇/水或THF的溶剂 或溶剂混合物中处理)使所得酯皂化。 路线图4 经(C1-C4)烷氧基-(C1-C2)烷基取代的5-苯基-噁唑衍生物(Rz表示 (C1-C4)烷基且η表示1或2)的合成举例而言，可根据路线图5通过包含以下项的程序来获得经羟基-(C1-C2)烷基取 代的5-苯基-噁唑衍生物■类似于路线图2b所述的方法，通过使苯基_ 二羧酸单酯衍生物与异氰基乙酸甲 酯反应来形成噁唑；■使用本领域已知的任一方法选择性皂化苯基键结的酯基(例如通过以(例如) TFA使叔丁基酯发生酸催化裂解)；■以如硼烷的还原剂将所得酸还原成个别伯醇。 路线图5 经羟基-(C1-C2)烷基取代的5-苯基_噁唑衍生物的合成或者，可(例如)根据路线图6通过包含以下项的程序来获得经羟基-(C1-C2)烷 基取代的5-苯基-噁唑衍生物■通过类似于路线图2b所述的方法，使经羟基_ (C1-C2)烷基取代的苯甲酸衍生物 与异氰基乙酸甲酯反应来形成噁唑； 路线图6 经羟基-(C1-C2)烷基取代的5-苯基-噁唑衍生物(2)的合成 结构 9可通过首先使二氯乙酸甲酯与市售苯甲醛衍生物R1-CHO在例如KOt-Bu的碱存在 下在例如THF的溶剂中反应来制备结构9的化合物。如路线图7中所述，通过随后以个别 硫代酰胺在例如MeCN的溶剂中进行转化(环化)，接着使用本领域已知的方法(例如以例 如NaOH的碱在例如MeOH的溶剂中处理)使酯官能团皂化，从而获得R3表示(C1-C4)烷基 或环丙基的所要的结构9的化合物。个别苯甲醛R1-CHO可购得或在本领域熟知。硫代酰
胺可购得或可以劳森试剂由市售羧酰胺合成得到。 路线图7 噻唑合成(1)，其中R3表示(C1-C4)烷基或环丙基或者，如路线图8中所述，通过使二氯乙酸甲酯与市售苯甲醛衍生物R1-CHO在例 如KOt-Bu的碱存在下在例如THF的溶剂中反应来获得R3表示氢的所要的结构9的化合物。 随后以市售硫脲进行转化，接着以例如碳酸氢钠的碱处理，进而提供胺基-噻唑衍生物。使 用例如CuBr2的Cu(II)衍生物进行桑德迈尔(Sandmeyer)转化，接着在例如Pd/C、Pt/C或PtO2的金属催化剂存在下发生氢化，进而提供所要的酯。可使用本领域已知的方法(例如
以例如NaOH的碱在例如MeOH的溶剂中处理)进行酯官能团的皂化。
路线图8: 噻唑合成(2) 无论何时获得呈对映异构体混合物形式的式(I)化合物，可使用本领域技术人 员已知的方法来分离该对映异构体例如通过形成非对映体盐且进行分离或通过HPLC通 过例如 Regis Whelk-Ol (R, R) (IOym)柱、DaicelChiralCel OD-H(5-10 μ m)柱或 Daicel ChiralPak IA(IOym)或AD-H(Sym)柱的手性固定相来达成。手性HPLC的典型条件为流 速为0. 8至150mL/min的洗脱剂A(EtOH，在例如Et3N或二乙胺的胺存在或不存在的情况 下)与洗脱剂B(己烷)的等度混合物。
具体实施方式
实验部分
缩写(如本文及以上描述中所使用)
Ac乙酰基
AcCl乙酰基氯
AcCN乙腈
AcOH乙酸
aq.水溶液
atm大气压
Boc叔丁氧基羰基
BSA牛血清白蛋白
Bu 丁基
BuLi正丁基锂
ca.约
cat.催化
DCC N, N' - 二环己基碳化二亚胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DiBAL 二 -异丁基铝氢化物
DMAP 4-N，N-二甲氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜DPPA 二苯基磷酰基迭氮化物EA乙酸乙酯EIA酶免疫测定EDC N-(3- 二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳化二亚胺盐酸盐ELSD蒸发光散射检测eq.当量ES+电喷雾，正离子电离Et 乙基ether 乙醚Et3N 三乙胺EtOH 乙醇FC硅胶快速柱层析h 小时HBTU 0_(苯并三唑基)-N，N, N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸盐hept 庚烷HOBt羟基苯并三唑HPLC高效液相色谱LC-MS液相色谱-质谱m-CPBA间-氯过苯甲酸Me 甲基MeOH 甲醇min 分钟MPLC中压液相色谱MS 质谱Ms甲烷磺酰基匪0 N-甲基-吗啉-N-氧化物匪R核磁共振OAc乙酸盐org.有机ρ 对p-TsOH对-甲苯磺酸PG保护基PyBOP苯并三唑基-氧基-三-吡咯啶基-鳞-六氟-磷酸盐罗谢尔盐(Rochelle' s salt)酒石酸钾钠rf滞留因子rt 室温
sat.饱禾口SCX强阳离子交换剂sol.溶液TBA四-正丁基铵TBAF氟化四-正丁基铵TBDMS叔丁基-二甲基-硅烷基TBDPS叔丁基-二苯基-硅烷基TBTU 0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基脲四氟硼酸盐tBu 叔丁基TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TIPS三-异丙基-硅烷基TLC薄层层析TMS三甲基_硅烷基TPAP高钌酸四丙基铵tE滞留时间TsOH对甲苯磺酸单水合物UV紫外线Vis可见光I 化学总则所有温度以摄氏度CC )表示。除非另有所指，否则反应在室温下发生。作为SCX 材料，使用来自 Silicycle 的 SiliaBond SCX。以0. 2mm板Merck硅胶60 F254进行分析型薄层层析(TLC)。以0. 2或0. 5mm板 Merck硅胶 60 F254 进行制备型薄层层析(TLC)。以 UV 或以 KMnO4 (3g)、K2CO3(20g)、NaOH 5% (3mL) &H20(300mL)的溶液，随后加热来进行检测。使用硅胶60 Merck (0. 063-0. 200mm)或 Macherey-Nagel 硅胶(0. 063-0. 200mm) 进行快速柱层析(FC)及过滤；以EA、庚烷、CH2Cl2、CHCl3、MeOH或其混合物来洗脱。使用来自 International sorbent technology 的 Isolute SPE Flash SI II 柱 进行MPLC，以EA、庚烷、CH2Cl2, MeOH或其混合物来洗脱。LC-MS-条件01 (若未另外指示)分析具有AgilentllOO 二元泵及DAD的Thermo Finnigan MSQ SurveyorMS0 柱来自 Agilent Technologies 的 Zorbax SB-AQ 5 μ m, 4. 6X5(kim ID。洗脱剂A :H20+0. 04% TFA ;B :AcCN ；梯度经 1 分钟 5% B — 95% B。流 速4. 50mL/min。检测UV/Vis+MS，tE 以分钟给出。LC-MS-条件02 (若未另外指示)分析具有AgilentllOO 二元泵及DAD的 Thermo Finnig an MSQ Plus MS。柱来自 Agilent Technologies 的 Zorbax SB-AQ 5 μ m, 4. 6 X 50mm ID。洗脱剂=A :Η20+0· 04% TFA ；B =AcCN ；梯度经 1 分钟 5% B — 95% B。流速 4. 50mL/min。检测:UV/Vis 及 / 或 ELSD+MS，tE 以分钟给出。LC-MS-条件 05 (若未另外指示)分析Dionex GHP3200 二元泵，MS =Thermo MSQ Plus,DAD =Dionex PDA3000，ELSD Sedere Sedex 85。柱来自 Waters 的XbridgeC18 5 μ Μ,4. 6X 50mm ID，其已在 Dionex TCC-3200 隔室中恒温。洗脱剂:Α :Η20+0· 04% TFA ；B =AcCN0 方法梯度经1. 0分钟5% B — 95% B。流速4. 5mL/min。检测UV/Vis及/或ELSD及 MS, tE以分钟给出。LC-MS-条件 05b (若未另外指示)分析Dionex GHP3200 二元泵，MS :Thermo MSQ Plus, DAD =Dionex PDA3000, ELSD =Sedere Sedex 85。 fe 自 AgilentTechnologies 的 Zorbax Extend C18 1. 8 μ M，4. 6 X 20mm，其已在 Dionex TCC-3200 隔室中恒温。洗脱剂A H20+0. 04% TFA ；B =AcCN0 方法梯度经 1. O 分钟 5% B — 95% B。流速4. 5mL/min。检 测:UV/Vis及/或ELSD及MS, tE以分钟给出。制备型HPLC 来自 Waters 的 X-Bridge C18 5 μ m, 50 X 19mm ID。洗脱剂A H20+0. 5% NH4OH ；B =AcCN ；梯度经 5 分钟 10% B ^ 90% B0 流速40. OmL/min。检测=UV/ Vis 及 / 或 ELSD。手性分析型HPLC :a) Regis Whelk 柱，4. 6 X 250mm，10 μ m。洗脱剂 A :Et0H+0. 05% Et3N0 洗脱剂 B:己烷。流速lmL/min。b) ChiralPak AD，4. 6 X 250讓，5 μ m。洗脱剂 A: EtOH+O. 05% Et3N。洗脱剂 B:己烷。流速lmL/min。c) ChiralCel OD, 4. 6 X 250mm, 10 μ mD 洗脱剂A :Et0H+0. 1% Et3N0洗脱剂B 己烷。流速:0· 8mL/min。手性制备型HPLC :a) Regis Whelk Ol 柱，50 X 250mm。流速:100mL/min。b) ChiralPak AD，20X250mm。流速10mL/min。c)ChiralCel OD，20 μ m，50mmX250mm。流速 100mL/minoNMR Bruker Avance 400 (400MHz) ；VarianMercury 300 (300MHz)；相对于所用的 溶剂，化学位移以PP m给出；多重性s =单峰；d = 二重峰；t =三重峰；q =四重峰；ρ = 五重峰；hex =六重峰；h印t =七重峰；m =多重峰；br =宽峰；偶合常数以Hz给出。以下实例说明本发明但完全不限制其范畴。通用程序通用程序A 酰胺偶合在玻璃小瓶中，在惰性气氛(N2)下，向称重于玻璃小瓶中的酸(1. 5当量)中添加 氨基三唑(1. O当量)于CH2Cl2中的溶液(O. 1M)。添加HOBt (2. O当量),DMAP (O. 25当量) 及DIPEA (2. O当量)于CH2Cl2 (每mmol HOBt，IOmL)中的溶液，接着添加EDC (1. 5当量)。 将所得混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物倾倒于含有经IM HCl (每g Isolute , 1. OmL)处理的硅藻土(来自S印artis的Isolute HM_N)的注射器上。以CH2Cl2(3X ImL) 洗脱产物且在减压下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余物来提供所要化合物。通用程序B 二氧戊环去保护(1)在玻璃小瓶中，在惰性气氛(N2)下，以IN HCl (2. 7当量)处理二氧戊环(1. O当 量)于THF中的0.07M溶液且在室温下搅拌反应混合物直至完成。添加水且以EA将产物 萃取两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余 物来提供所要化合物。通用程序C 二氧戊环去保护(2):向含有二氧戊环于MeOH中的0. 05M溶液的玻璃小瓶中添加SCX硅胶(每0. 05mmol 二氧戊环，70mg)且将反应混合物在室温下搅拌18h。过滤混合物且在减压下移除溶剂。通 过FC或HPLC纯化残余物来提供所要化合物。
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通用程序D 胺基甲酸酯形成(1)步骤1 在玻璃小瓶中，在惰性气氛(N2)下，以碳酰氯(1. 3当量，于甲苯中的20%溶液)处 理醇(1.3当量)于CH2Cl2中的0.065M溶液。将所得混合物在室温下搅拌隔夜。接着，将 反应混合物倾倒于含有经IM NaOH(每gIsolute ，l. 25mL)处理的硅藻土(来自S印artis 的Isolute HM-N)的注射器上。以CH2Cl2 (3X ImL)洗脱产物且在减压下移除溶剂。步骤2:以适当氨基三唑衍生物(1.0当量)及DIPEA (2.0当量)于CH2Cl2 (每mmol氨基三 唑衍生物，20mL)中的溶液处理氯甲酸酯且将所得混合物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物 倾倒于含有经IM HCl (每g Isolute , 1. OmL)处理的硅藻土(来自S印artis的Isolute HM-N)的注射器上。以CH2Cl2(3XlmL)洗脱产物且在减压下移除溶剂。通过HPLC纯化残 余物来提供所要化合物。通用程序E 酯水解以IM NaOH水溶液(2. 0当量)处理个别羧酸酯(1. 0当量)于THF与例如MeOH 或EtOH的相应烷基醇的3 1混合物中的0.5M溶液。在搅拌3h后，形成白色悬浮液且在 减压下移除有机挥发物。将剩余混合物以水(THF与MeOH的3 1混合物的量的一半)稀 释，以冰浴冷却且通过添加IM HCl水溶液来酸化(pH = 3-4)。过滤悬浮液且以冷水洗涤残 余物以在干燥后提供所要的甲酸衍生物。通用程序F 2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸酯衍生物的合成 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将个别 3_氧-丙酸酯衍生物(1.0当量)于冰乙酸中的2. 5M溶液冷却至10°C且在该温度下添加 NaNO2(1. 16当量)于水中的8. 2M溶液。在添加完成(15min)后，使溶液升温至室温且搅拌 2h。接着，将溶液倾倒于水(冰乙酸的体积的5. 3倍)中且在数分钟后晶体开始出现。以 冰浴冷却此悬浮液且通过过滤收集晶体。以冷水将滤饼洗涤数次，且通过与甲苯在减压下 共沸蒸馏来移除水以提供个别2-羟基亚胺基-3-氧-丙酸酯衍生物，将其溶解于乙酸酐与 冰乙酸(对于1. Ommol个别3-氧-丙酸酯衍生物而言，0. 66mL)的1 1.3混合物中。向 该溶液中添加乙酸钠(0. 06当量)及HgCl2 (0. 002当量)。使混合物回流lh，接着冷却至 室温且过滤。以乙醚冲洗固体，将有机滤液回收，以水洗涤3次且以IM K2CO3水溶液洗涤一 次。将有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC纯化粗产物以提供所要的 2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸酯衍生物。通用程序G 环化(1): 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在冰/ NaCl浴中将个别2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸酯衍生物(1.0当量)于氯仿中的1.6M溶液 冷却至约0°C。将SOCl2 (1.4当量)添加至经搅拌溶液中且将温度保持在约0°C下达30分 钟。接着，将溶液在回流下搅拌1小时。添加另外0.25当量的SOCl2且使反应混合物再回 流1小时。以IM K2COyK溶液中止过量S0C12。将水层以乙醚萃取两次。将所合并的有机 相以水洗涤一次且经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂以提供所要噁唑衍生物。通用程序H:环化(2): 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 Et3N (4. 1当量)，接着个别2-(羰基-氨基)-3-氧-丙酸酯衍生物(1. 0当量)于CH2Cl2中 的0. IM溶液添加至三苯基膦(2.0当量)及碘(2.0当量)于CH2Cl2中的0.2M溶液中。在 室温下将反应混合物搅拌1. 5h。在减压下移除溶剂且通过F C纯化残余物以提供所要噁唑 衍生物。通用程序I :N插入 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，经1. 5h 将重氮基衍生物(1.0当量)于1，2_ 二氯乙烷中的0. 5M溶液添加至羧酰胺衍生物(1.0当 量)及乙酸铑(II)(肆(乙酸根基)二铑(II) 二水合物，0. 05当量)于1，2_二氯乙烷(每 mmol羧酰胺衍生物，3mL)中的回流溶液中。接着，在回流下将反应混合物搅拌1. 5h。在减 压下移除溶剂且通过F C纯化残余物以提供所要的2-(羰基-氨基)-3-氧-丙酸酯衍生 物。通用程序J 重氮化 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下，以4-乙酰胺基苯磺酰基迭氮化物(1. 0当量)、接着以Et3N(3. 0当量)处理3-氧-丙酸酯 衍生物(1.0当量)于AcCN中的0. 17M溶液。在室温下将反应混合物搅拌lh。在减压下移 除溶剂，在乙醚_石油醚中湿磨残余物且过滤。在减压下移除溶剂且通过FC纯化残余物以 提供所要重氮基衍生物。通用程序 K 克来森缩合(Claisen condensation) Α)在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温 下以数滴DMF、接着以乙二酰氯(1.3当量)处理酸衍生物(1.0当量)于1，2_ 二氯乙烷中 的1.3M溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h，接着在80°C下搅拌20min。在减压下移除溶 剂。B)在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在 10°C下以氯化镁(2.5当量)处理丙二酸单乙酯钾盐(2当量)于乙腈中的0.83M溶液且将 悬浮液在10°C下搅拌30min且在室温下搅拌3h。将反应混合物冷却至0°C且经15min以在 A下制备的酸氯化物的溶液、接着以Et3N(2当量)逐滴处理。在室温下将所得悬浮液搅拌 20h。在减压下移除溶剂且以甲苯汽提残余物。将残余物溶解于甲苯(每mmol丙二酸单乙 酯钾盐，1.5mL)中且在10°C下以与甲苯相同量的4M HCl处理。将有机层以4M HC1、水洗涤 两次，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC纯化残余物以提供所要衍生物。通用程序L 二氧戊环去保护(3)向含有二氧戊环于MeOH中的0. 05M溶液的玻璃小瓶中添加硅胶结合的对甲苯磺 酸(每0. 05mmol 二氧戊环，70mg，来自Silicycle的R60530B硅胶结合的对甲苯磺酸)，且 将反应混合物在室温下搅拌18h。过滤混合物。通过FC或HPLC纯化残余物来提供所要化 合物。通用程序M 环化(3): 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以碳酸钾倍半水合物或者DIPEA(1. 2当量至1. 5当量)、接着以异氰基乙酸甲酯(1. 5当量 至3. 2当量)于DMF中的2. OM溶液处理酸(1. 0当量)于DMF中的0. 5M溶液，且将混合物 在室温下搅拌5min。将反应混合物冷却至0°C且以DPPA(1. 1当量)于DMF中的0. 67M溶 液处理。将所得悬浮液在0°C下搅拌2h且在室温下搅拌15h。接着，将其倾倒于EA与甲苯 的1 1混合物中，且将有机层以水、10%柠檬酸、水及饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层 经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC纯化残余物以提供所要衍生物。通用程序N 二氧戊环去保护⑷在玻璃小瓶中，在惰性气氛(N2)下，以甲酸(与水相同的体积)处理二氧戊环(1. 0 当量)于水中的0. IM溶液，且在范围介于0°C与50°C之间的温度(优选为室温)下搅拌反
46应混合物。使用IN NaOH将pH值调整至8_9且以EA将产物萃取两次。将有机层经MgSO4 干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余物来提供所要化合物。通用程序0 胺基甲酸酯形成(2):在玻璃小瓶中，在惰性气氛(N2)下，向适当氨基三唑衍生物(1.0当量)于 AcCN(或CH2Cl2)中的溶液(0.05M溶液)中添加氯甲酸4-硝基苯酯(1. 1当量)及 DIPEAd. 0当量)。在惰性气氛下，将混合物搅拌30min，且随后将其转移至含有适当醇(1. 4 当量)的玻璃小瓶中。在添加DIPEA(1. 0当量)后，将混合物在60°C下搅拌12h。将反应 混合物倾倒于含有经IM NaOH(每g Isolute ，1. 25mL)处理的硅藻土(来自S印artis的 Isolute HM-N)的注射器上。以CH2Cl2 (3 X ImL)洗脱产物。在减压下移除溶剂。通过FC 或HPLC纯化残余物来提供所要化合物。通用程序P 格林纳加成在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下以适当环丙基或烷基溴化镁(4.0当量)处理醛(1.0当量)于THF中的0. IM溶液。将反 应混合物在_78°C下搅拌90min且在室温下搅拌45min，随后通过倾倒于饱和NH4Cl水溶液 中来中止，以EA萃取，且将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。 通过Fc纯化残余物来提供所要化合物。通用程序Q 醇氧化作用在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以NMO (3. 0当量)处理醇(1. 0当量)于CH2Cl2中的0. IM溶液且将反应混合物搅拌5min。 接着添加TPAP (0. 1当量)，且将反应混合物在室温下搅拌2h且随后在减压下移除溶剂。通 过Fc纯化残余物来提供所要化合物。通用程序R 缩合 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，将醛衍生物(1当量)于二氯-乙酸甲酯(1.0当量)中的溶液经Ih添加至KOt-Bu (1.0 当量)于THF中的1.45M悬浮液中。将反应混合物在_78°C下搅拌5h且在室温下搅拌隔 夜。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于EA中且以水洗涤。将有机层经MgSO4干燥且在 减压下浓缩以提供相应3-氯-2-氧-丙酸甲酯衍生物。通用程序S 环化(4) R3表示(C1-C4)烷基或环丙基。
在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将个别硫 代酰胺(1.0当量)于MeCN中的0. 5M溶液以及分子筛4人(每mmol硫代酰胺，91mg)添加 至个别3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物(1.0当量)于MeCN中的2. 2M溶液中。在室温下搅拌 5h后，以冰浴冷却混合物且过滤出所获沉淀物。将残余物以冷MeCN洗涤，加以干燥，溶解 于MeOH(如用于硫代酰胺的MeCN的量的1. 12倍)中且在50°C下搅拌6h。在减压下移除 溶剂以提供相应噻唑-4-甲酸酯衍生物。通用程序T 环化(5) 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 3_氯-2-氧-丙酸酯衍生物(1.0当量)于丙酮中的0. 57M溶液添加至硫脲(1.0当量)于 丙酮中的0. 72M溶液中。将反应混合物在57°C下搅拌隔夜。过滤所冷却的反应混合物且在 减压下移除溶剂。将残余物溶解于水中以获得0. 2M溶液，将其以饱和NaHCO3水溶液处理 直至达到PH 7。接着，以乙醚萃取混合物，将有机层合并，经MgSO4干燥且在减压下移除溶 剂以提供所要的2-氨基-噻唑衍生物。通用程序U:桑德迈尔反应(SandMeyer reaction) 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在5°C下， 以亚硝酸异戊酯(1. 45当量)谨慎处理CuBr2 (0. 97当量)于AcCN中的0. 18M溶液。将反 应混合物搅拌30min且接着逐份添加2-氨基-噻唑-4-甲酸酯衍生物(0. 86当量)。将所 得混合物在室温下搅拌15min，接着在40°C下搅拌30min且在65°C下搅拌lh。在减压下移 除溶剂且通过FC纯化残余物以提供所要溴基衍生物。通用程序V:去卤化 在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在H2气氛下，以Pd/C(10% Pd，对于Immol溴化物而言，200mg)还原溴化物(1.0当量)于EtOH中的0. 16M溶液。经硅藻土过滤反应混合物且在减压下移除溶剂以提供所要的还原衍生物。通用程序W:酯化在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下 以亚硫酰氯(1. 1当量)处理酸(1.0当量)于MeOH中的IM溶液。接着，将所得混合物在 室温下搅拌隔夜。在减压下移除挥发物并将残余物在EA中湿磨且过滤以提供所要化合物。 通过FC或HPLC纯化残余物来提供所要化合物。通用程序X 酰胺偶合在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下 以HOBt (1. 1当量)、DCC (1. 1当量)、N-甲基吗啉(1. 5当量)及胺(1当量)处理酸(1. 0 当量)于CH2Cl2中的0. 2M溶液。将所得混合物在室温下搅拌2h，倾倒于5 % KHSO4中，搅 拌15min，加以过滤且以CH2Cl2洗涤。以CH2Cl2萃取水相且将所合并的有机相以饱和NaHCO3 水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，加以过滤且在减压下移除溶剂。纯化残余物提供标题化 合物。通用程序Y:环化在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下 以戴斯-马丁过碘烷(1.0当量)处理酰胺(1当量)于CH2Cl2中的0. 13M溶液。将所得 混合物在室温下搅拌Ih且通过碱性氧化铝(活性I)及砂的短栓塞过滤至含有三苯基膦 (2.02当量)、12(2.0当量)及Et3N(4.0当量)于CH2Cl2 (与在氧化步骤中相同的量)中的 新制溶液的烧瓶中。以CH2Cl2洗涤滤饼。在15min后，将反应混合物转移至分液漏斗，以饱 和Na2S2O3水溶液处理且以CH2Cl2萃取。将有机层以饱和NaHCO3水溶液洗涤，加以过滤，且 在减压下移除溶剂。纯化残余物提供所要化合物。通用程序Z 酯水解以IM NaOH水溶液(5. 0当量)处理个别羧酸酯(1. 0当量)于THF与例如MeOH 或EtOH的相应烷基醇的1 1混合物中的0.2M溶液，且在室温下搅拌反应混合物直至完 成。通过添加IM HCl水溶液来酸化反应混合物(pH = 3-4)且以EtOAc萃取混合物。将所 合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以在干燥后提供所要羧酸衍生 物。通用程序Zl 酰胺偶合在玻璃小瓶中，在惰性气氛(N2)下，以HATUa.O当量)处理羧酸锂(1.0当量) 于DMF中的0. 04Μ溶液，且将反应混合物在室温下搅拌lOmin。接着，添加胺(1.0当量)于 DMF中的0. 07M溶液，接着添加DIPEA (2. 84当量)，且在室温下搅拌所得混合物直至完成。 添加水且以EtOAc将水层萃取两次。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压 下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余物来提供所要化合物。中间物的合成5-(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_甲酸甲酉旨在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以5-氯 甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(2. 66g，14. 47讓ol)，接着 K2CO3(9. 18g，65. 75mmol)及 TBA 溴化 物(848mg，2. 63mmol)处理 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(1. 50g，13. 15mmol)于丙酮(26. 3mL) 中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。在减压下移除溶剂，添加水(50mL)且以
49EA(3X30mL)萃取产物，将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。 通过FC (50 50庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物TLC :rf (50 50 庚烷 EA) = 0. 22。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 90min。[5-(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在-10°C 下以DiBAL (4. 36mL，于甲苯中的IM溶液，4. 36mmol)逐滴处理5-(4-硝基-[1，2，3]三 唑-2-基甲基)-呋喃-2-甲酸甲酯(325mg, 1. 28mmol)于THF (13. OmL)中的溶液。将反应 混合物在-10°C下搅拌lh，接着在室温下搅拌lh。添加饱和罗谢尔盐(Rochelle' s salt) 水溶液(40mL)且将反应混合物在室温下搅拌lh。以EA(2X30mL)萃取水层。将所合并的 有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(50 50庚烷-EA)纯化残余 物来提供标题化合物:TLC :rf (50 50 庚烷-EA) = 0. 28。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 77min。5-(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以 Mn02(644mg，6. 67mmol)处理[5-(4-硝基-[1，2，3]三唑 _2_ 基甲基)-呋喃-2-基]-甲 醇(248mg，l. llmmol)于AcCN(ll.OmL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌隔夜，随后 通过硅藻土过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(40 60庚烷-EA)纯化残余物来提供标题 化合物TLC:rf(40 60 庚烷-EA) =0.26。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 84min。1-[5-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_基]-乙醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在-10°C 下以三甲基铝(0. 32mL，于庚烷中的2M溶液，0.64mmol)处理5-(4-硝基-[1，2，3]三 唑-2-基甲基)-呋喃-2-甲醛(180mg，0. 81mmol)于CH2Cl2 (8. OmL)中的溶液。将反应混 合物在0°C下搅拌2h，接着倾倒于饱和NH4Cl水溶液(5mL)上，以CH2C12(10. OmL)、接着IN HCl (IOmL)稀释。以CH2Cl2(2X20mL)萃取混合物。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥， 过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(50 50庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标 题化合物TLC :rf (50 50 庚烷-EA) =0.31。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 82min。1-[5-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以 MnO2 (238mg, 2. 47mmol)处理 1-[5- (4-硝基-[1，2，3]三唑-2-基甲基)-呋喃 _2_基]-乙 醇(98mg，0.41mmol)于AcCN (4. OmL)中的溶液，且将反应混合物在室温下搅拌2天，随后通 过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂以提供呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tK =0. 86min。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-呋喃 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在惰性气氛(N2)下，在装备有磁性搅拌棒及迪恩_斯达克装置(Dean-Stark) 的经火焰干燥的圆底烧瓶中，以原甲酸三甲酯(0. 17mL, 1. 52mmol)及四氟硼酸锂(14mg， 0. 15mmol)处理1-[5_(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-呋喃_2_基]-乙酮(180mg, 0. 76mmol)于乙二醇(0. 85mL，15. 24mmol)中的溶液。将所得混合物加热至95°C隔夜。使 反应混合物冷却至室温。添加NaHCO3(IOmL)及EA(IOmL)且以EA(2X IOmL)萃取水相。将 所合并的有机萃取物以盐水(IOmL)洗涤，经MgSO4干燥，加以过滤且在减压下移除溶剂。通过FC (60 30庚烷-EA)纯化残余物来提供呈无色油状的标题化合物TLC :rf (60 30庚 烷-EA) = 0. 31。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 281. 01。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-呋喃 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (218mg，0. 78mmol)、铁粉(132mg，2. 33mmol)与 NH4Cl (210mg，3. 89mmol)在 EtOH (4· OmL)与 水(2. OmL)的混合物中的混合物在75°C下搅拌0.5h。趁热过滤反应混合物且在减压下浓 缩。添加CH2Cl2(20mL)，接着添加mNa0H(20mL)。以CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取水层。将所合并 的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 71min ； [M+H]+ = 251. 16。2-呋喃-2-基-2-甲基-[1，3] 二氧戊环在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以原 甲酸三甲酯(100. OmL，908. Ommol)、接着 LiBF4 (7. 00g，75mmol)处理 1_ 呋喃 _2_ 基-乙 酮(50.00g，454.0mmol)于乙二醇(500. OmL)中的溶液。将反应混合物在95°C下加热隔 夜。添加饱和NaHCO3水溶液(500mL)且以EA(500mL)萃取混合物。将有机萃取物以盐水 (2X250mL)洗涤，经MgSO4干燥，加以过滤且在减压下移除溶剂。通过蒸馏纯化残余物(11 毫巴，71-73°C )来提供呈无色油状的标题化合物。[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_呋喃-2-基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，向n-BuLi(14. 6mL，于己烷中的1.6M溶液，23. 35mmol) T THF (2ImL)中的溶液中逐滴添 加 2-呋喃-2-基-2-甲基-[1，3] 二氧戊环(3. OOg, 19. 46mmol)于 THF (6. OmL)中的溶液。 接着，将反应混合物在_78°C下搅拌lh，随后逐滴添加DMF (4. 52mL, 58. 38mmol)。将反应混 合物在-78 °C下搅拌Ih。添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)且以EA(2X50mL)萃取混合物。将 所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂以提供5. 91g呈橙色油状的 粗 5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_ 呋喃-2-甲醛。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 75min ； [M+H]+ = 183. 23。在惰性气氛(N2)下将粗物质溶解于MeOH(59. OmL)中且在0°C下经20min 以NaBH4 (1. 53g，38. 92mmol,5等份)逐份处理。将反应混合物在室温下搅拌45min。将反应 混合物倾倒于水(80mL)上，且以EA(2X60mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4 干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(50 50庚烷-EA)纯化残余物来提供标题化合 物=TLC :rf (50 50 庚烷-EA) = 0. 27。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 65min ； [M+H]+ = 185. 28。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-呋喃 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(3. 14mL，22. 59mmol)、接着 DMAP(212mg，1. 74mmol)及 Ms-Cl (1. 62mL，20. 85mmol) 处理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇(3. 20g，17. 37mmol)于 无水CH2Cl2(32. OmL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，将反应混合物以水(30mL)中止，以 CH2Cl2 (30mL)萃取，且将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以 提供4. 49g呈棕色油状的粗2- (5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环。在惰性气氛(N2)下，以 4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(1. 97g, 17. 27mmol)、K2CO3 (7. 16g，51. 82mmol)、 接着TBA溴化物(1. llg, 3. 45mmol)处理于丙酮(43mL)中的粗物质。将反应混合物在室温 下搅拌2天。添加水(30mL)，接着添加EA(40mL)。以EA(40mL)萃取水层且将所合并的有 机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(60 40庚烷-EA)纯化残余 物来提供呈橙色油状的标题化合物TLC :rf (60 40庚烷-EA) = 0. 28。LC-MS-条件02 tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 281. 01。2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N (3. 44mL, 22. 80mmol)、接着 DMAP(232mg，1. 90mmol)及 Ms-Cl (1. 77mL，22. 80mmol) 处理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇(3. 50g, 19. OOmmol)于 无水CH2Cl2(35. OmL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，将反应混合物以水(40mL)中止，以 CH2Cl2 (40mL)萃取，且将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。 通过FC(8 2 0.1庚烷-EA-Et3N)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物TLC: rf (4 1 庚烷-EA) = 0. 35。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-呋喃 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温 下以 DIPEA(2. 63mL，15. 34mmol)处理 4-硝基-2H_[1，2，3]三唑(875mg,7. 67mmol)于 DMF (7. OmL)中的溶液。30min后，添加2-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧 戊环(1.87g，9. 21mmol)于DMF(7. OmL)中的溶液且将反应混合物在50°C下搅拌16h。添加 水(IOOmL)，接着添加EA (IOOmL)。以EA (IOOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经MgSO4 干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈橙色油状 的标题化合物:TLC :rf (2 1 庚烷-EA) = 0. 26。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 281. 01。6-溴-己-2-酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在 0°C 下，以 K2CO3 (33. Ilg, 239. 62mmol)处理市售 1_ 甲基环戊醇(4. 00g，39. 94mmol)于 CHCl3 (130mL)中的溶液且将反应混合物搅拌15min。接着添加溴(10. 23mL, 199. 68mmol)且 将反应混合物在0°C下搅拌2. 5h。将反应混合物缓慢倾倒于经冰冷冻的饱和Na2S2O3水溶 液(IOOmL)上。将有机层以水(2X250mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。 通过FC (梯度庚烷一75 25庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物TLC: rf (75 25 庚烷-EA) = 0. 36。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 1. 66-1. 80 (m，2H)，1. 82-1. 93 (m， 2H)，2. 15 (s，3H)，2. 48 (t, J = 7. 3Hz,2H)，3. 41 (t, J = 6. 5H z，2H)。2-(4-溴-丁基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环在惰性气氛(N2)下，在装备有磁性搅拌棒及迪恩-斯达克装置的经火焰干燥的圆 底烧瓶中，以乙二醇(10. 4mL, 186. 92mmol)及 Ts0H(35mg，0. 19mmol)处理 6-溴-己-2-酮 (3. 34g, 18. 65mmol)于甲苯(71. 3mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流，历时3h，使其 冷却至室温，且添加饱和NaHCO3水溶液(IOOmL)及乙醚(IOOmL)，且将水相以水(2X IOOmL) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供标题化合物。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 1. 34 (s，3Η)，1. 50-1. 65 (m, 2H)，1. 65-1. 75 (m, 2H)，1. 84-1. 98 (m, 2H)，3. 43 (t，J = 6. 8Hz，2H)，3. 90-4. 04 (m, 4H)。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-丁基]_4_ 硝基 _2H_[1，2，3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以 2_ (4-溴-丁基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环(215mg,0. 96mmol)于 AcCN (LOmL)中的溶液处 理4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(100mg，0. 88mmol)及Cs2CO3(315mg，0. 96mmol)于AcCN(l. OmL) 中的溶液。将反应混合物在80°C下搅拌16h。添加水(20mL)，接着添加EA(30mL)。以 EA(30mL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通 过FC (2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供标题化合物TLC :rf(2 1庚烷-EA) = 0. 33。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 92min。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-丁基]_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-丁基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(250mg， 0.98mmol)、铁粉(165mg,2. 93mmol)及 NH4Cl (264mg，4. 88mmol)在 Et0H(3.0mL)与水 (1. 5mL)的混合物中的混合物在85°C下搅拌30min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓 缩。添加CH2Cl2 (20mL)，接着添加水(20mL)。以CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取水层，且经MgSO4干燥 所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈浅黄色油状的标题化合物。 LC-MS-条件 02 :tK = 0. 66min ； [M+H]+ = 227. 47。[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_噻吩-2-基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，向市售 2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3] 二氧戊环(5. 00g，28. 49mmol)于 THF (145. OmL) 中的溶液中逐滴添加N，N，N' , N'-四甲基-乙二胺(4.41mL，29.06mmol)，接着添加 n-BuLi (18. 14mL，于己烷中1.6M溶液，29. 06mmol)，将温-度保持在_78°C。接着，将反应混 合物在_78°C下搅拌2h，随后逐滴添加DMF(6. 74mL，87. 22mmol)。移除冷却浴且将反应混 合物搅拌16h。将反应混合物倾倒于饱和NaH4Cl水溶液(200mL)上，且以EA (2 X 200mL)萃 取。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的 粗 5-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻吩-2-甲醛。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 87min ； [M+AcCN]+= 240.32。在惰性气氛(N2)下，将粗物质溶解于MeOH(51. 2mL)中且在0°C下经 20min以NaBH4 (1. 35g，34. 19mmol，5等份)逐份处理。将反应混合物在室温下搅拌45min。 将反应混合物倾倒于水(90mL)上，且以EA(2X225mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物 经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(50 50庚烷-EA)纯化残余物来提供标 题化合物TLC :rf (50 50 庚烷-EA) = 0. 40。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 73min ； [M+H]+ = 201. 46。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-噻吩 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(2. 26mL, 16. 23mmol)、接着 DMAP(152mg, 1. 25mmol)及 Ms-Cl (1. 16mL, 14. 98mmol) 处理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-甲醇(2. 5g, 12. 48mmol)于无 水CH2Cl2 (25. OmL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h，随后以水(30mL)中止，以CH2Cl2 (50mL)萃取，且将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以 提供2. 16g呈黄色油状的粗2-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环。在室 温下，以经 DIPEA (2. 76mL, 16. 13mmol)预处理 30min 的 4-硝基-2H_[1，2，3]三唑(226mg, 2. OOmmol)于DMF(15. OmL)中的溶液处理粗物质(2. Ilg)于DMF(15mL)中的溶液。将所 得混合物在50°C下搅拌隔夜。添加水(IOOmL)，接着添加EA(IOOmL)。将有机萃取物以水 (IOOmL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(2 1庚烷-EA)纯化残余 物来提供呈白色固体状的标题化合物TLC :rf(2 1庚烷-EA) = 0. 17。LC-MS-条件02 tE = 0. 98min ； [M+H]+ = 297. 08。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-噻吩 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (1. 09g,3. 68mmol)、铁粉(623mg, 11. 05mmol)与 NH4Cl (995mg，18. 41mmol)在 EtOH (10. OmL) 与水(5. OmL)的混合物中的混合物在85°C下搅拌20min。趁热过滤反应混合物且在减压 下浓缩。添加CH2Cl2 (30mL)，接着添加IMNaOH (30mL)。以CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取水层，且经 MgSO4干燥所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题 化合物。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 78min ； [M+H]+ = 267. 30。l-(3-溴-苯基)_乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下以 n-BuLi (4. OmL,于己烷中的 2. 5M 溶液，10. OOmmol)处理 1，3- 二溴苯(2. 45g, 10. 07mmol)于THF(25. OmL)中的悬浮液。将反应混合物搅拌30min，随后添加N，N- 二甲基 乙酰胺(1. 50mL, 16. 13mmol)且接着使溶液经Ih升温至室温。接着添加饱和NH4Cl水溶液 且以Et20(3X50mL)萃取水层，且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移 除溶剂。通过FC(20 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈白色固体状的标题化合物TLC: rf (10 1 庚烷-EA) =0.28。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 95min。2-(3_溴-苯基)-2_甲基-[1，3] 二氧戊环在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(1.50mL，13. 68mmol)、接着 LiBF4(131mg，1.37mmol)处理 1-(3_ 溴-苯基)-乙酮 (1360mg,6. 83mmol)于乙二醇(8. OOmL，143. 46mmol)中的溶液。将反应混合物在95°C下 加热15h。添加饱和Na2CO3水溶液且将混合物以乙醚萃取两次且将所合并的有机萃取物经 Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20 1庚烷-E A)纯化残余物来提供呈浅 黄色油状的标题化合物TLC :rf (10 1庚烷-EA) = 0. 34。LC-MS-条件02 :tK= 1. Olmin。3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_苯甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，向 2-(3-溴-苯基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环(944mg,3. 88mmol)于 THF (20. OmL)中的 溶液中逐滴添加n-BuLi (1. 60mL，于己烷中的2. 5M溶液，4. OOmmol)。接着，将反应混合物 在_78°C下搅拌30min，随后逐滴添加DMF (0. 40mL, 5. 17mmol)。使反应混合物经Ih升温至 室温。添加饱和NH4Cl水溶液且将混合物以Et2O萃取三次。将所合并的有机萃取物经NaSO4 干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈浅黄色油状的粗标题化合物。LC-MS-条件02 :tE
54=0. 87min。[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_苯基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向 3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-苯甲酸(896mg,4. 66mmol)于 MeOH(10. OmL)中的冰 冷溶液中添加NaBH4 (228mg, 5. 79mmol,4等份)。接着，在室温下将反应混合物搅拌lh。添 加水且以EA将混合物萃取两次。将所合并的有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤 且在减压下移除溶剂以提供呈无色油状的标题化合物TLC :rf (50 50庚烷-EA) =0.28。 LC-MS-条件 02 :tK = 0. 74min ； [M+H]+ = 195. 71。甲烷磺酸3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-苄酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下以 Et3N(0. 75mL,5. 33mmol)、接着 DMAP(49mg,0. 41mmol)及 Ms-Cl(0. 40mL,5. 15mmol) 处理[3-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-苯基]-甲醇(786mg，4.05mmol)于无 水CH2Cl2 (10. OmL)中的溶液。在0°C下搅拌Ih后，将反应混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (IOmL)萃取，且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。 通过FC(80 20至20 10庚烷-EA)纯化残余物来提供呈白色固体状的标题化合物。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 9Imin。2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-苄基]_4_ 硝基 _2H_[1，2，3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以 DIPEA (0. 15mL，0. 87mmol)处理 4-硝基-2H_[1，2，3]三唑(50mg，0. 43mmol)于 DMF (l.OmL) 中的溶液。30min后，添加(106mg，0. 52mmol)于DMF(l.OmL)中的溶液且将反应混合物在 50°C下搅拌3天。添加水(IOmL)，接着添加EA (IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并 的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(2 1庚烷-EA)纯化残 余物来提供呈无色油状的标题化合物TLC :rf(l 2庚烷-EA) = 0. 42。LC-MS-条件02 tE = 0. 99min。2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-苄基]_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-苄基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(33mg， 0. llmmol)、铁粉(19mg，0. 34mmol)及 NH4Cl (31mg，0. 57mmol)在 Et0H(2. OmL)与水(l.OmL) 的混合物中的混合物在75°C下搅拌lh。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。添加 CH2Cl2 (IOmL)，接着添加 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经 Na2SO4 干燥 所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 78min ； [M+H]+ = 261. 13。6-(4_ 硝基-[1，2，3]三唑 _2_ 基)-己 _2_ 酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以 DIPEA (0. 34mL，2. OOmmo 1)处理4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(114mg, 1. OOmmo 1)于 DMF(1. OmL) 中的悬浮液。30分钟后，添加6-溴-己-2-酮(179mg, 1. OOmmol)于DMF (l.OmL)中的溶液 且将反应混合物在50°C下搅拌24h。添加水(IOmL)，接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃 取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(2 1 庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物TLC :rf(2 1庚烷-EA) = 0. 26。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 86min。2-(5，5-二氟-己基)-4-硝基_2!1-[1，2，3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温 下，将6-(4_硝基-[1，2，3]三唑-2-基)-己-2-酮(118mg,0. 56mmol)的溶液溶解于(二 乙氨基)硫三氟化物(0. 15mL, 1. llmmol)中且将反应混合物在50°C下搅拌隔夜。将反应混 合物倾倒于冰(20mL)上，且将混合物以CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取，以水(30mL)、盐水(30mL)洗 涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(4 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈 黄色油状的标题化合物:TLC :rf (4 1庚烷-EA) = 0. 32。LC-MS-条件02 :tE = 1. Olmin02-(5，5-二氟-己基)_2!1-[1，2，3]三唑 _4_ 基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在85°C 下将 2-(5，5-二氟-己基)-4_ 硝基-2H-[1，2，3]三唑(71mg，0. 30mmol)、铁粉(51mg， 0. 91mmol)与 NH4Cl (82mg, 1. 52mmol)在 EtOH(l. OmL)与水(0. 5mL)的混合物中的混合物搅 拌20min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。添加CH2Cl2 (IOmL)，接着添加水(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经MgSO4干燥所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移 除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 79min ； [M+H]+ = 205. 54。5-甲基硫基-呋喃-2-甲酸乙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温 下以甲烷硫醇酸钠(2.05g，27.82mmol)处理市售5-硝基-呋喃-2-甲酸乙酯(5. 00g， 27. Olmmol)于DMS0(34. 5mL)中的溶液。接着，将混合物在100°C下搅拌隔夜，在室温下以饱 和NH4Cl水溶液(250mL)处理且以EA(3X IOOmL)萃取水层。以饱和NaHCOyK溶液(IOOmL) 及盐水(IOOmL)洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过 FC (70 30庚烷-EA)纯化残余物来提供标题化合物TLC :rf (70 30庚烷-EA) =0.52。 LC-MS-条件 02 :tK = 0. 96min ； [M+AcCN+H]+ = 228. 23。5-甲烷磺酰基_呋喃-2-甲酸乙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以间CPBA(3. 28g，13. 32mmol)谨慎处理5-甲基硫基-呋喃_2_甲酸乙酯(1. 74g，9. 34mmol) 于CH2Cl2 (16. OmL)中的溶液。接着，将混合物在室温下搅拌2h，在室温下以饱和Na2CO3水 溶液处理且以水及盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂以提供呈黄色 固体状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tK = 0. 83min。(5-甲烷磺酰基_呋喃-2-基)_甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下以DiBAL-H (19. 50mL,于THF中的IM溶液，19. 50mmol)处理5-甲烷磺酰基-呋喃_2_甲 酸乙酯(1.26g)于THF (57. OmL)中的溶液且将反应混合物在该温度下搅拌2h。将反应混合 物倾倒于罗谢尔盐(IOOmL)上且在室温下搅拌12h。以EA(2X100mL)萃取水层。将所合并 的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(30 70庚烷-EA)纯化 残余物来提供呈黄色油状的标题化合物TLC :rf (30 70庚烷-EA) =0.28。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 50min。2-(5-甲烷磺酰基-呋喃-2-基甲基)-4-硝基-2H_[1，2，3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下以 Et3N(0. 71mL，5. llmmol)、接着 DMAP(50mg，0. 39mmol) R Ms-Cl (0. 37mL，4. 71mmol)处理 (5-甲烷磺酰基-呋喃-2-基)-甲醇(692mg，3.93mmol)于无水CH2Cl2 (7. OmL)中的溶液。 在室温下搅拌2h后，将反应混合物以水(IOmL)中止，以CH2Cl2(20mL)萃取，且将所合并的 有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供868mg呈黄色油状的粗2-氯甲 基-5-甲烷磺酰基-呋喃。将于DMF (0. 7mL)中的183mg此粗物质添加至经DIPEA (0. 27mL, 1. 59mmol)预处理 Ih 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(90mg，0. 79mmol)于 DMF (0. 7mL)中 的溶液中，且将反应混合物在室温下搅拌48h。添加水(IOmL)，接着添加EA(IOmL)。以 EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。 通过FC(4 6庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物TLC :rf(4 6庚 烷-EA) = 0. 36。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 85min。2-(5-甲烷磺酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在85°C 下，将2- (5-甲烷磺酰基-呋喃-2-基甲基)-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(62mg，0. 23mmol)、 铁粉(39mg,0. 68mmol)与 NH4Cl (62mg，1. 14mmol)在 EtOH(l.OmL)与水(0. 5mL)的混合物 中的混合物搅拌30min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。添加CH2Cl2(IOmL),接着添 加水(IOmL)。以CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经MgSO4干燥所合并的有机萃取物，加以过 滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 63min ； [M+H]+ = 243. 27。4-溴_噻唑-2-甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，以n-BuLi(5. 9mL，于己烷中的2. 5M溶液，14. 72mmol)处理市售2，4-二溴-噻唑(3. 50g， 14. 41mmol)于无水Et2O(120mL)中的溶液。将反应混合物在该温度下搅拌30min。接着添 加N，N-二甲基甲酰胺(1.35m L, 14. 47mmol)且使混合物在Ih时期内升温至室温。通过 添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)中止反应。分离诸层且以Et2O(3X50mL)萃取水层。将所 合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(10 1-> 3 1 庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色固体状的标题化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA)= 0. 21。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 8Imin。(4-溴-噻唑-2-基)_甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下， 将4-溴-噻唑-2-甲醛(1. 68g, 8. 75mmol)溶解于MeOH(IOmL)中。在0°C下逐份添 加NaBH4 (428mg, 10. 86mmol)且将反应混合物在室温下搅拌lh。添加水(IOmL)且以 EA(3X20mL)萃取混合物。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶 剂。通过FC(6 1->2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色固体状的标题化合物。 TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 31。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 62min[M+H]+= 194. 31。4-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 (4-溴-噻唑-2-基)-甲醇(1. 37g，7. 06mmol)溶解于无水CH2Cl2 (21mL)中。在0°C下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(1. 17g，7. 77mmol)，接着添加咪唑(985mg, 14. 47mmol)。将反应 混合物在室温下搅拌2h。添加10% K2CO3水溶液(IOmL)，分离诸层且以CH2Cl2 (2X 20mL)萃
57取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈无色油 状的标题化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0.80。1-[2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑-4-基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，向4-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑(1.94g，6. 29mmol)于无水 Et2O (50mL)中的溶液中添加n-BuLi (2. 76mL，于己烷中的2. 5M溶液，6. 92mmol)。接着，将反 应混合物在_78°C下搅拌30min，随后逐滴添加N，N- 二甲基乙酰胺(1. 17mL, 12. 58mmol)。 使反应混合物在Ih时期内升温至室温且在该温度下搅拌20min。添加饱和NH4Cl水溶液 (20mL)，分离诸层，且以Et20(3X30mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥， 过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20 1->5 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色 固体状的标题化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 51。LC-MS-条件 02 :tE = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 272. 39。2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻 唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以原甲 酸三甲酯(1.46mL, 13. 29mmol)，接着 LiBF4(125mg，1. 30mmol)处理 1_[2_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基甲基)_噻唑-4-基]-乙酮(1.77g，6. 52mmol)于乙二醇(7mL)中的溶液。将 反应混合物在95°C下加热4h。添加饱和Na2CO3水溶液(5mL)且以Et20(2X20mL)萃取混 合物。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20 1-> 3 1 庚烷-EA)纯化残余物来提供呈棕色油状的标题化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0.56。 LC-MS-条件 02 :tE = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 316. 36。[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下以TBAF (6. 2mL,于THF中的IM溶液，6. 20mmol)处理2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲 基)-4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑(1.30g，4. 12mmol)于无水 THF(IOmL)中 的溶液。将反应混合物在0°C下搅拌5min且在室温下搅拌1小时30分钟。接着，将混合 物以EA(IOmL)稀释，以盐水(3X10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过 FC (5 1-> 1 3庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC :rf(l 2 庚烷-EA) = 0. 20。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 59min ； [M+H]+ = 202. 48。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-噻唑 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(0. 67mL,4. 79mmol)、接着 DMAP(46mg,0. 37mmol)及 Ms-Cl(0. 37mL,4. 67mmol)处 理[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇(745mg，3. 70mmol)于无水 CH2Cl2 (5mL)中的溶液。在0°C下搅拌1小时30分钟后，以水(5mL)中止反应。将有机层 经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供1.03g (定量)呈黄色油状的粗甲烷磺酸 4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯。将于DMF(2.0mL)中的部分此粗物 质(323mg)添加至经 DIPEA (0. 36mL, 2. IOmmol)预处理 30min 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑 (120mg, 1. 05mmol)于DMF (2. OmL)中的溶液中，且将反应混合物在50°C下搅拌24h。添加水(IOmL)，接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干 燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(1 2庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的 标题化合物:TLC :rf (1 2 庚烷-EA) = 0. 33。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 88min, [M+H]+ = 298.16。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-噻唑 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (145mg，0. 49mmol)、铁粉(83mg, 1. 46mmol)及 NH4Cl (132mg，2. 44mmol)在 EtOH(2· OmL)与 水(l.OmL)的混合物中的混合物在75°C下搅拌lh。趁热过滤反应混合物且以EtOH冲洗滤 饼。在减压下浓缩滤液且将残余物分溶于CH2Cl2 (IOmL)与IM NaOH水溶液(IOmL)中。以 CH2Cl2 (2X IOmL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶 剂以提供呈黄色油状的标题化合物(120mg,92% )。LC-MS-条件02 :tE = 0. 68min, M+H] + =268.05。1-(2-溴-吡啶-4-基)_乙酮:在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，以n-BuLi(5. 85mL，于己烷中的2. 5M溶液，14. 6mmol)处理市售2，4-二溴-卩比啶(3. 30g， 13. 9mmol)于无水Et2O (75mL)中的悬浮液。将反应混合物在该温度下搅拌30min。接着添加 N，N-二甲基-乙酰胺(2. 6mL，27. 9mmol)且使混合物在Ih时期内升温至室温且在该温度下 搅拌30min。通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)中止反应。分离诸层且以Et2O (2 X 50mL)萃 取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO 4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20 1 至5 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈白色固体状的标题化合物。TLC :rf(l 1庚烷-EA) =0.41。LC-MS-条件 02 :tE = 0.8 Imin ； [M+H]+ = 200.61。2-溴-4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(1. 85mL, 16. 88mmol)接着 LiBF4 (158mg, 1. 65mmol)处理 1- (2-溴-吡啶-4-基)-乙 酮(1650mg，8. 25mmol)于乙二醇(8. 8mL)中的混合物。将反应混合物在95°C下加热隔夜。 添加饱和Na2CO3水溶液(20mL)且以Et2O (2 X 30mL)萃取混合物。将有机萃取物经Na2SO4干 燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(6 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄 色油状的标题化合物。TLC:rf(l 1 庚烷-EA) =0.57。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 88min ； [M+H]+ = 244. 19。4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_2_甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，向2-溴-4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶(1950mg，7. 99mmol)于无水 Et2O(40mL)中的溶液中添加n-BuLi(3. 60mL，于己烷中的2. 5M溶液，8. 79mmol)。接着， 将反应混合物在_78°C下搅拌30min，随后逐滴添加DMF (0. 75mL，9. 69mmol)。使反应混合 物升温至室温且在该温度下搅拌lOmin。添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)，分离诸层，且以 Et20(3X30mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶 剂。通过FC(10 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色油状的标题化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) =0.40。[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_2_基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 4-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶-2-甲醛(1100mg，5. 69mmol)溶解于Me0H(15mL) 中。在0°C下逐份添加NaBH4(278mg，7.05mmOl)且将反应混合物在室温下搅拌lh。添加水 且以EA(3X30mL)萃取混合物。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移 除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 41min ； [M+H]+ = 196. 51。甲烷磺酸4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_2_基甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(0. 88mL,6. 29mmol)、接着 DMAP(60mg,0. 49mmol)及 Ms-Cl(0. 49mL,6. 15mmol)处 理[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇(950mg,4. 87mmol)于无水 CH2Cl2 (5mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，以水(5mL)中止反应。将有机层经MgS04干 燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(5 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄 色油状的标题化合物。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 76min, [M+H]+ = 274. 30。4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)_2_(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡 啶在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将甲烷磺 酸4-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶-2-基甲酯(315mg，l. 15mmol)于D MF(2. OmL) 中的溶液添加至经DIPEA(0. 36mL，2. IOmmol)预处理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (120mg, 1. 05mmol)于DMF(2. OmL)中的溶液中且将反应混合物在50°C下搅拌48h。添加水 (IOmL)，接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经NaSO4干燥， 过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(5 1至1 4庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄 色固体状的标题化合物:TLC :rf (1 2庚烷-EA) = 0. 24。LC-MS-条件02 :tE = 0. 89min， [M+H]+ = 292. 27。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-吡啶 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-2-(4_硝基-[1，2，3]三唑-2-基甲基)-吡啶 (210mg，0. 71mmol)、铁粉(120mg，2. 12mmol)及 NH4Cl (191mg，3. 53mmol)在 EtOH (2· OmL)与 水(l.OmL)的混合物中的混合物在75°C下搅拌lh。趁热过滤反应混合物且以EtOH冲洗滤 饼。在减压下浓缩滤液且将残余物分溶于CH2Cl2 (IOmL)与IM NaOH水溶液(IOmL)中。以 CH2Cl2 (2X IOmL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶 剂。通过FC(99 1至19 ICH2Cl2-MeOH)纯化残余物来提供呈棕色油状的标题化合物 TLC :rf (19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.33。LC-MS :tE = 0. 64min, [M+H]+ = 262. 29。1-(6-溴-吡啶-2-基)_乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下以n-BuLi (4. OmL,于己烷中的2. 5M溶液，10. OOmmol)处理2，6- 二溴吡啶(2. 44g, 10. 07mmol)于乙醚(25. OmL)中的悬浮液。将反应混合物搅拌30min，随后添加N，N- 二甲 基乙酰胺(1. 50mL, 16. 13mmol)且接着使溶液经Ih升温至室温。接着添加饱和NH4Cl水溶液且以Et20(2X50mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下 移除溶剂。通过FC(20 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈白色固体状的标题化合物TLC: rf (20 1 庚烧-EA) =0.25。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 98min。2-溴-6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(2. IOmL, 19. 16mmol)、接着LiBF4 (180mg，1. 88mmol)处理 1_(6-溴-吡啶-2-基)-乙 酮(1880mg，9. 40mmol)于乙二醇(10. OOmL，179. 32mmol)中的溶液。将反应混合物在95°C 下加热5h。添加饱和Na2CO3水溶液且将混合物以乙醚萃取两次且将所合并的有机萃取物 经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈 浅黄色油状的标题化合物TLC :rf (50 50庚烷-EA) = 0. 57。6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶-2-甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，向 2-溴-6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶(2. 21g，9. 05mmol)于 Et20(60mL) 中的溶液中逐滴添加n-BuLi(3. 70mL，于己烷中的2. 5M溶液，9. 25mmol)。接着，将反应混合 物在_78°C下搅拌30min，随后逐滴添加DMF (0. 85mL, 11. OOmmo 1)。使反应混合物经Ih升温 至室温。添加5% NaHCO3水溶液且将混合物以Et2O萃取三次。将所合并的有机萃取物经 Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(4 1庚烷-EA至纯EA)纯化残余物来提 供呈浅黄色固体状的标题化合物。[6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_2_基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，向 6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶-2-甲酸(713mg,3. 69mmol)于 Me0H(10. OmL) 中的冰冷溶液中添加NaBH4(180mg，4. 57mmol，4等份)。接着，在室温下将反应混合物搅拌 Ih。添加水且以EA萃取混合物，接着以EA-MeOH 9 1萃取两次。将所合并的有机萃取物 经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈浅黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条 件 02 :tE = 0. 46min ； [M+H]+ = 196. 49。甲烷磺酸6-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_吡啶-2-基甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0. 67mL,4. 83mmol),接着 DMAP (46mg，0. 37mmol)及 Ms-Cl (0. 37mL，4. 72mmol) 处理[6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇(729mg,3. 74mmol)于 无水CH2Cl2(10. OmL)中的溶液。在0°C下搅拌Ih后，将反应混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (IOmL)萃取，且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。 通过FC(70 30至50 50庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色油状的标题化合物。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 79min ； [M+H]+ = 274. 39。2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)_6_(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡 啶在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将甲烷磺 酸 6-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶-2-基甲酯(164mg，0. 6mmol)于 DMF(2. OmL) 中的溶液添加至经DIPEA(0. 20mL，l. 17mmol)预处理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (57mg,0. 5mmol)于DMF(l.OmL)中的溶液中且将反应混合物在50°C下搅拌48h。添加水(IOmL)，接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干 燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(4 1至1 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅 黄色油状的标题化合物:TLC :rf (1 1庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-条件02 :tE = 0. 90min, [M+H]+ = 292. 35。2-[6-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-吡啶 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-6-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡啶(66mg, 0. 23mmol)、铁粉(38mg，0. 68mmol)及 NH4Cl (61mg, 1. 13mmol)在 Et0H(2. OmL)与水(1. OmL) 的混合物中的混合物在75°C下搅拌lh。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。添加 CH2Cl2 (20mL)，接着添加 IM NaOH (20mL)。以 CH2Cl2 (2 X 20mL)萃取水层，且经 MgSO4 干燥所合 并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈浅绿色油状的标题化合物TLC rf (EA) = 0. 50。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 67min ； [M+H]+ = 262. 40。3-(2_羟基-乙基)_苯甲酸在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，向 3-溴苯乙醇(2. 34g，11. 29mmol)及 N，N，N ‘ , N ‘-四甲基乙二胺(3. 24mL， 22. 58mmol)于Et2O (29. OmL)中的溶液中逐滴添加n_BuLi (14. OmL，于己烷中的1.6M溶液， 22. 59mmol)，将温度保持在_78°C。接着，将反应混合物在-20°C下搅拌2h。接着，在_78°C 下通过反应混合物鼓入无水二氧化碳气达lOmin。移除冷却浴且将反应混合物搅拌lh。以 水(50mL)萃取反应混合物。以2N HCl将水层酸化至pH = 1且以EA(2X75mL)萃取。将 所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈米色固体状的标题 化合物。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 67min。5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下以NaH(56mg，l. 29mmol)处理5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-噁唑-4-甲酸(lOOmg， 0. 43mmol)于DMF (l.OmL)中的溶液，且将所得混合物在0°C下搅拌45min。接着添加甲基碘 (0. 14mL，2. 14mmol)且将反应混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物以饱和NH4Cl水 溶液(20mL)中止，以EA(2X20mL)萃取，且将所合并的有机萃取物以水(2X20mL)洗涤，经 MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂以提供标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 92min ； [M+H] + = 262. 38。5-(3-叔丁氧基羰基_苯基)_噁唑-4-甲酸甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以异氰基 乙酸甲酯(3. 45mL, 36. OOmmo 1)于DMF (6. OmL)中的溶液处理间苯二甲酸单叔丁酯(4. OOg, 18. OOmmol)及碳酸钾倍半水合物(6. 03g，43. 20mmol)于DMF(36. OmL)中的悬浮液。5min 后，将反应混合物冷却至O °C且逐滴添加DPPA (4. OImL，18. OOmmol)于DMF (6mL)中的溶 液。将所得混合物在0°C下搅拌2h且随后在室温下搅拌隔夜。添加甲苯EAWl 1混 合物(400mL)且将有机层以水(150mL)、10%柠檬酸水溶液(150mL)及饱和NaHCO3水溶 液(150mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(60 40庚 烷-EA)纯化残余物来提供呈白色固体状的标题化合物。TLC :rf (60 40庚烷-EA) = 0. 27。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 04min, [M+H]+ = 304. 32。5-(3-羧基-苯基)_噁唑-4-甲酸甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 将5-(3-叔丁氧基羰基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯(1.00g，3. 30mmol)于TFA (13. 3mL)中 的溶液搅拌45min。在减压下移除TFA且将残余物在Et2O中湿磨，加以过滤且以Et2O洗涤 以提供呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 79min, [M+H]+ = 248. 20。5-(3-羟基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以BH3 (10. lmL，于THF中IM溶液，10. Ilmmol)逐滴处理5-(3-羧基-苯基)-噁唑-4-甲酸 甲酯(500mg，2.02mmol)于THF(14.0mL)中的悬浮液。将所得混合物在0°C下搅拌4h。接 着逐滴添加MeOH(HmL)。30min后，在减压下移除溶剂。添加EA(20mL)且将有机相以IN NaOH(IOmL)、水(IOmL)及盐水(IOmL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除 溶齐U。通过FC(93 7 CH2Cl2-MeOH)纯化残余物来提供呈白色固体状的标题化合物。TLC: rf (93 7CH2Cl2-Me0H) = 0. 32。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 76min, [M+H]+ = 234. 39。5-(3-羟基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以IN NaOH (5. 5mL)处理5-(3-羟基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯(265mg，1. 13mmol)于 THF(ll.OmL)中的溶液。将所得混合物搅拌1. 5h，接着以IN HCl酸化，以EA (2 X 25mL)萃 取两次且以盐水(IOmL)洗涤所合并的有机相。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且在减压下 移除溶剂以提供呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 67min, [M+AcCN+H] + =261. 29。5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下 以NaH(56mg，l. 29謹ol)处理5-(3-羟基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸(100mg，0. 43mmol)于 DMF(l.OmL)中的溶液，且将所得混合物在0°C下搅拌45min。添加MeI (0. 14mL，2. 14mmol)且 将反应混合物在室温下搅拌1. 5。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)且将水层以EA (2 X 20mL) 萃取两次。将所合并的有机层以水(2X10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除 溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 89min, [M+H]+ = 248. 36。5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以IN NaOH(5. 5mL)处理5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸甲酯(280mg，1. 13mmol)于 THF(11. OmL)中的溶液。将所得混合物搅拌1. 5h，接着以IN HCl酸化，以EA(2X20mL)萃 取两次且以盐水(20mL)洗涤所合并的有机相。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且在减压下 移除溶剂以提供呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 77min, [M+AcCN+H]+ =275. 35。胺基-硫酮基-乙酸乙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在80°C 下，将市售草胺酸乙酯(43. 429g,370. 86mmol)及劳森试剂(150. OOg, 370. 86mmol)于甲苯 (550. OmL)中的溶液搅拌2h。将所得混合物冷却至室温且添加CH2Cl2 (300mL)。过滤混合
63物且在减压下移除溶剂。通过FC(CH2Cl2)纯化残余物来提供呈橙色固体状的标题化合物。4-氯甲基-噻唑-2-甲酸乙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在回流下 将胺基-硫酮基-乙酸乙酯(2. 50g，18. 77mmol)与 1，3-二氯-丙-2-酮(2. 88g，21. 59mmol) 于甲苯(20. OmL)中的混合物搅拌2h。在室温下添加EtOAc (20mL)且以饱和NaHCO3水溶液 (IOmL)、接着盐水(20mL)洗涤混合物。将有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。 通过FC(4 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈淡黄色油状的标题化合物。TLC :rf(4 1庚 烷-EA) = 0. 26。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 89min, [M+H]+ = 206. 40。(4-氯甲基-噻唑_2_基)-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，以DiBAL (36. 09mL，于THF中的IM溶液，36. 09mmol)处理4-氯甲基-噻唑-2-甲酸乙 酯(2. 47g，12. 03mmol)于THF (120. OmL)中的溶液，且将反应混合物在_78°C下搅拌lh，且 使其经Ih升温至室温。将反应混合物倾倒于饱和罗谢尔盐水溶液上且在室温下搅拌lh。 以Et0Ac(2X150mL)萃取水层且以盐水(200mL)洗涤所合并的有机层。将有机层经MgSO4 干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(1 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈淡黄色油 状的标题化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 30。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 59min, [M+H] + =164. 07。4-氯甲基-噻唑-2-甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温 下，以 MnO2 (4. 73g，49. Olmmol)处理(4-氯甲基-噻唑-2-基)-甲醇(1. 60g，9. 80mmol)于 AcCN(98. OmL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌隔夜，随后通过硅藻土过滤且在减压 下移除溶剂。通过FC(4 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈无色油状的标题化合物。TLC: rf(4 1 庚烷-EA) = 0. 37。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 77min。1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)_乙醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下，以三甲基铝(32. 45mL，于庚烷中的IM溶液，32. 45mmol)处理4-氯甲基-噻唑-2-甲醛 (1.05g,6. 49mmol)于CH2Cl2 (65. OmL)中的溶液。接着，将反应混合物在0°C下搅拌45min。 接着添加CH2Cl2 (100. OmL)，随后添加饱和NH4Cl水溶液(80mL)。接着，以IN HCl (IOOmL)处 理混合物且以CH2Cl2(IOOmL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在 减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tK = 0. 66min，[M+H] + =178.50。1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)_乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温 下，以 MnO2 (2. 97g，30. 76mmol)处理 1_ (4-氯甲基-噻唑-2-基)-乙醇(1. 09g，6. 15mmol) 于AcCN(61. OmL)中的溶液且将反应混合物在室温下搅拌16h，随后通过硅藻土过滤。在减 压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 84min, [M+H]+ = 176.41。4-氯甲基-2_(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑在惰性气氛(N2)下，在装备有磁性搅拌棒及迪恩-斯达克装置的经火焰干燥的
64圆底烧瓶中，以原甲酸三甲酯(1.241^，11.30讓01)、随后1^8卩4(10611^，1· 13mmol)处理
1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-乙酮(992mg，5.65mmol)于乙二醇(6. 30mL，112. 96mmol)中 的溶液。将反应混合物在95°C下加热2h。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)且以EA(50mL) 萃取混合物。将有机萃取物以盐水(2X50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶 剂。通过FC(4 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物TLC :rf(4 1 庚烷-EA) = 0. 30。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 84min, [M+H]+ = 220. 36。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-噻唑 _4_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将4-氯 甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑(231mg，1.05mmol)于 DMF(1.5mL)中的溶 液添加至经 DIPEA (0. 30mL，1. 75mmol)预处理 30min 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(lOOmg， 0. 88mmol)于DMF(1. 5mL)中的溶液中，且将反应混合物在50°C下搅拌48h。添加水(IOmL)， 接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤， 且在减压下移除溶剂。通过FC(6 4庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色油状的标题化 合物=TLC :rf (6 4 庚烷-EA) = 0. 33。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 90min, [M+H]+ = 298. 23。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-噻唑 _4_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将
2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-4-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (86mg，0. 29mmol)、铁粉(49mg,0. 87mmol)与 NH4Cl (78mg，1. 45mmol)在 EtOH(l.OmL)与水 (0. 5mL)的混合物中的混合物在75°C下搅拌60min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。 添加 CH2Cl2(IOmL)，接着添加 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经 MgSO4 干燥所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈油状的标题化合物。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 68min ； [M+H]+ = 268. 25。2-溴-吡啶-4-甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，以n-BuLi(3. 36mL，于己烷中的2. 5M溶液，8. 42mmol)处理2，4_ 二溴-吡啶(1. 90g， 8. 02mmol)于无水Et2O (40mL)中的悬浮液。将反应混合物在该温度下搅拌30min。接着添加 N，N-二甲基-甲酰胺(0. 78mL, 10. 03mmol)且使混合物在Ih时期内升温至室温且在该温度 下搅拌20min。通过添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)中止反应。分离诸层且以Et2O (3 X 50mL) 萃取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(10 1 至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈白色固体状的标题化合物。TLC :rf(l 1庚烷-EA) =0. 44。(2-溴-吡啶-4-基)_甲醇:在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下， 将2-溴-吡啶-4-甲醛(904mg，4. 86mmol)溶解于MeOH (IOmL)中。在0°C下逐份添 加NaBH4 (236mg, 5. 99mmol)且将反应混合物在室温下搅拌lh。添加水(IOmL)且以 EA(3X20mL)萃取混合物。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶 剂以提供呈白色固体状的标题化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0.22。LC-MS-条件02 tE = 0. 63min ； [M+H]+ = 188. 33。2-溴-4-(叔丁基_ 二甲基_硅烷氧基甲基)_吡啶在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 (2-溴-吡啶-4-基)-甲醇(780mg，4. 15mmol)溶解于无水CH2Cl2 (2ImL)中。在0°C下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(688mg，4. 56mmol)，接着添加咪唑(579mg，8. 50mmol)。将反应混 合物在室温下搅拌2h。添加10% K2CO3水溶液(IOmL)，分离诸层且以CH2Cl2 (2X 20mL)萃取 水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈无色油状 的标题化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 80。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 17min ； [M+H] + =302. 29。1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_吡啶-2-基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，向2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶(1.04g，3.44mmOl)于无水 Et2O (50mL)中的溶液中添加n-BuLi (1. 60mL，于己烷中的2. 5M溶液，3. 96mmol)。接着，将反 应混合物在_78°C下搅拌lh，随后逐滴添加N，N- 二甲基乙酰胺(0. 64mL，6. 88mmol)。使反 应混合物升温至室温且在该温度下搅拌lOmin。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)，分离诸层， 且以Et20(3X30mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移 除溶剂。通过FC(20 1至5 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色油状的标题化合 物。TLC:rf(l 2 庚烧-EA) =0.64。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 12min ； [M+H]+= 265. 84。4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡 啶在惰性气氛(N2)下，在装备有磁性搅拌棒及迪恩-斯达克装置的经火焰干燥的 圆底烧瓶中，以原甲酸三甲酯(1.50mL，13. 67mmol)、接着LiBF4(128mg，1.34mmol)处理 1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_吡啶-2-基]-乙酮(1.78g，6. 71mmol)于乙二 醇(7. 14mL, 127. 95mmol)中的溶液。将反应混合物在95°C下加热隔夜。添加饱和NaHCOyK 溶液(50mL)且以EA(50mL)萃取混合物。将有机萃取物以盐水(2X50mL)洗涤，经1%504干 燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20 1至1 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅 黄色油状的标题化合物。TLC :rf (1 1庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-条件02 :tE = 0. 91min， [M+H]+ = 310. 40。[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_吡啶-4-基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以TBAF (4. 70mL,于THF中的IM溶液，4. 70mmol)处理4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲 基)-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶(840mg,2. 71mmol)于无水 THF(15mL)中的 溶液。将反应混合物在0°C下搅拌5min且在室温下搅拌1.5h。接着，将混合物以EA(IOmL) 稀释，以盐水(3X IOmL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(5 1至1 3 庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC:rf(l 2庚烷-EA) =0.10。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 33min ； [M+H]+ = 196. 54。甲烷磺酸2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_4_基甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(0. 50mL,3. 56mmol)、接着 DMAP(34mg,0. 27mmol)及 Ms-Cl(0. 27mL,3. 46mmol)处理[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶-4-基]-甲醇(530mg，2. 72mmol)于无水 CH2Cl2 (5mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，以水(5mL)中止反应。将有机层经MgSO4干 燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(5 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅 棕色油状的标题化合物。TLC:rf(l 2庚烷-EA) =0.36。2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)_4_(4_硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡 啶在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将甲烷磺 酸2-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-吡啶-4-基甲酯(303mg，l. llmmol)于D MF(2. OmL) 中的溶液添加至经DIPEA(0. 35mL,2. 02mmol)预处理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (115mg,l. Olmmol)于DMF(2. OmL)中的溶液中且将反应混合物在50°C下搅拌48h。添加水 (IOmL)，接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干 燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(5 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅 黄色油状的标题化合物:TLC :rf (1 2庚烷-EA) = 0. 20。LC-MS-条件02 :tE = 0. 77min， [M+H]+ = 292. 24。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-吡啶 _4_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-4-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-吡啶(145mg， 0. 50mmol)、铁粉(84mg，1. 49mmol)及NH4Cl (134mg，2. 49mmol)在Et0H(2. OmL)与水(1. OmL) 的混合物中的混合物在75°C下搅拌60min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。添加 CH2Cl2(IOmL)，接着添加 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经 MgSO4 干燥 所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈淡黄色油状的标题化合物。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 54min ； [M+H]+ = 261. 78。2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(2. 14mL，19.51mmol)、接着 LiBF4(150mg，1.60mmol)处理市售 1_ (4-溴-2-噻吩基) 乙-1-酮(2.00g，9. 75mmol)于乙二醇(10. 7mL)中的溶液。将反应混合物在95°C下加热 隔夜。添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)且以EA(20mL)萃取混合物。将有机萃取物以盐水 (2X20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20 80EA-庚烷)纯化 残余物来提供呈白色固体状的标题化合物。TLC :rf (20 80 EA-庚烷)=0. 50。LC-MS-条 件 02 :tE = 0. 99min。[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_噻吩-3-基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，经 15min 向 2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环(1. 00g，4. Olmmol)于 Et2O(36. OmL)中的溶液中逐滴添加n_BuLi (2. 5mL，于己烷中的1. 6M溶液，4. OOmmol)。接 着，在-78°C下将反应混合物搅拌15min，随后逐滴添加D MF (3. ImL, 40. 14mmol)。移除冷却 浴且将反应混合物搅拌lOmin。添加饱和NH4Cl水溶液(40mL)且以EA (2 X IOOmL)萃取水 层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的 粗 5-(2_ 甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻吩-3-甲醛。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 84min。在惰性气氛(N2)下，将该粗物质溶解于MeOH (9. 98mL)中且在0°C下以NaBH4 (284mg, 7. 21mmol)逐份处理。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倾倒于水(16mL)中， 且以EA (2 X IOOmL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移 除溶剂。通过FC(50 50庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC: rf (50 50EA-庚烧)=0.21。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 71min ； [M+H]+= 201. 49。2-(4-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0· 42mL，2. 99mmol)、接着 DMAP (28mg，0. 23mmol)及 Ms-Cl (0. 21mL，2. 76mmol) 处理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻吩-3-基]-甲醇(460mg，2. 30mmol)于 无水CH2Cl2 (4. 6mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，以水(IOmL)中止反应混合物，以 CH2Cl2 (20mL)萃取且将所合并的有机萃取物经NaS04干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通 过FC(4 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色油状的标题化合物。TLC :rf(l 4EA-庚 烷)=0. 35。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-噻吩 _3_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-(4-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环(230mg, 1. 05mmol)于 DMF(1.5mL) 中的溶液添加至经DIPEA(0. 30mL, 1. 75mmol)预处理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (100mg,0. 88mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中，且将反应混合物在50°C下搅拌16h。添加水 (IOmL)，接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干 燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色油状 的标题化合物:TLC :rf (2 1 庚烷-EA) = 0. 47。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 98min。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-噻吩 _3_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻吩-3-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (50mg，0. 17mmol)、铁粉(29mg,0. 51mmol)与 NH4Cl (46mg，0. 84mmol)在 EtOH(l.OmL)与水 (0. 5mL)的混合物中的混合物在85°C下搅拌15min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。 添加 CH2Cl2(IOmL),接着添力口 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经 MgSO4 干 燥所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈淡黄色油状的标题化合 物。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 78min ； [M+H]+ = 267. 28。5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_异噁唑-3-甲酸乙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将市售 5-羟基甲基-异噁唑-3-甲酸乙酯(5. 00g，26. 29mmol)溶解于无水THF(200mL)中。在室 温下添加叔丁基二甲基硅烷基氯(4. 04g，26. 82mmol)，接着添加咪唑(1. 97g，28. 92mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌隔夜。添加饱和NH4Cl水溶液(150mL)，接着添加EA (IOOmL)且 分离诸层。以EA(2X IOOmL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减 压下移除溶剂。通过FC(9 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈淡黄色油状的标题化合物 TLC :rf (9 1 庚烷-EA) = 0. 37。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 14min ； [M+AcCN+H]+ = 327. 51。
[5_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_异噁唑-3-基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下以DiBAL-H (40. OOmL，于THF中的IM溶液，40. 43mmol)处理5-(叔丁基-二甲基-硅烷 氧基甲基)-异噁唑-3-甲酸乙酯(5. 77g，20. 22mmol)于THF(200mL)中的溶液。将反应混 合物在该温度下搅拌lh，随后使其升温至室温。将反应混合物倾倒于罗谢尔盐(200mL)上， 且在室温下搅拌lh。以EA(2X200mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥， 过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(70 30庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标 题化合物:TLC :rf (70 30 庚烷-EA) = 0. 28。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 99min ； [M+H]+ = 244. 35。5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_异噁唑-3-甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以MnO2 (8. 17g，84. 56mmol)处理[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_异噁唑-3-基]-甲 醇(2. 94g，12. 08mmol)于AcCN (120. OmL)中的溶液，且将反应混合物在室温下搅拌24h，随 后通过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物TLC :rf (9 1庚 烷-EA) = 0. 32。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 92min。1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_异噁唑-3-基]-乙醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以三甲基铝(22. OmL，于庚烷中的IM溶液，22. Ommol)处理5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 甲基)_异噁唑-3-甲醛(1.74g，7. 22mmol)于CH2Cl2 (72. OmL)中的溶液。接着，将反应混 合物在0°C下搅拌50min。接着添加CH2Cl2 (80. OmL)，随后添加饱和NH4Cl水溶液(80mL)。 接着，以IN HCl (50mL)处理混合物且以CH2Cl2 (IOOmL)萃取水层。将所合并的有机萃取物 经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈无色油状的标题化合物TLC :rf (7 3 庚烷-EA) = 0. 32。LC-MS-条件 02 :tE = 1. Olmin, [M+H]+ = 258. 41。1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_异噁唑-3-基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室 温下，以Mn02(3 . 36g，34. 77mmol)处理1_[5_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-异噁 唑-3-基]-乙醇(1. 79g，6. 95mmol)于AcCN(70. OmL)中的溶液，且将反应混合物在室温 下搅拌72h，随后通过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。 LC-MS-条件 02 :tE = 1. 13min。1-(5-羟基甲基-异噁唑-3-基)_乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以原甲 酸三甲酯(1. 71mL, 15. 58mmol)，接着 LiBF4(146mg，1. 56mmol)处理 1_[5_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基甲基)_异噁唑-3-基]-乙酮(1.99g，7. 79mmol)于乙二醇(8. 69mL)中的溶 液。将反应混合物在95°C下加热隔夜。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)且以EA(2X50mL) 萃取混合物。将所合并的有机萃取物以盐水(2X50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减 压下移除溶剂。通过FC(40 60EA-庚烷)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。 TLC :rf (40 60EA-庚烷)=0. 25。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 54min。1-[5-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-异噁唑_3_基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下，
69以 Et3N(0. 34mL，2. 41mmol)、接着 DMAP(23mg，0. 19mmol)及 Ms-Cl (0. 17mL，2. 23mmol)处理
1-(5-羟基甲基-异噁唑-3-基)-乙酮(262mg,1. 86mmol)于无水CH2Cl2 (2. 6mL)中的溶液。 在室温下搅拌2h后，将反应混合物以水(IOmL)中止，以CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取，且将所合并 的有机萃取物经NaS04干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈浅黄色油状的粗1- (5-氯 甲基-异噁唑-3-基)-乙酮。在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性 气氛(N2)下，将此粗1- (5-氯甲基-异噁唑-3-基)-乙酮于DMF (3. OmL)中的溶液添加至 经 DIPEA (0. 63mL，3. 68mmol)预处理 30min 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(210mg，1. 84mmol) 于DMF (3. OmL)中的溶液中，且将反应混合物在50°C下搅拌16h。添加水(IOmL)，接着添加 EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下 移除溶剂。通过FC(2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色油状的标题化合物TLC rf (2 1 庚烷-EA) =0.26。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 90min。2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-异噁唑_5_基甲基]_4_硝基_2H_[1， 2,3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以原甲酸 三甲酯(0. llmL，1. 03mmol)、接着 LiBF4(10mg，0. IOmmol)处理 1-[5_(4_ 硝基-[1，2，3]三 唑-2-基甲基)-异噁唑-3-基]-乙酮(122mg，0. 51mmol)于乙二醇(0. 57mL)中的溶液。 将反应混合物在95°C下加热隔夜。添加饱和NaHCO3水溶液(IOmL)且以EA (2 X IOmL)萃 取混合物。将所合并的有机萃取物以盐水(2X10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下 移除溶剂。通过FC(40 60EA-庚烷)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC: rf (40 60EA-庚烧)=0.26。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 89min。2-[3-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-异噁唑 _5_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将
2-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (95mg，0. 34mmol)、铁粉(57mg, 1. Olmmol)与 NH4Cl (91mg，1. 69mmol)在 Et0H(2.0mL)与水 (1. OmL)的混合物中的混合物在85°C下搅拌15min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。 添加 CH2Cl2(IOmL),接着添力口 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经 MgSO4 干 燥所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈淡黄色油状的标题化合 物。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 66min ； [M+H]+ = 252. 34。5-(3-异丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸异丙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下 以 NaH(239mg，5. 48mmol)处理 5-(3-羟基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸(200mg，0. 912mmol) 于DMF(2. 5mL)中的溶液，且将所得混合物在0°C下搅拌45min。添加2-碘丙烷(0. 93mL， 9. 12mmol)且在室温下搅拌反应混合物直至完成。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)且将水层 以EA (2 X 20mL)萃取两次。将所合并的有机层以水(2 X IOmL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且 在减压下移除溶剂。通过FC(1 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。 TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 45。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 05min, [M+H]+ = 304. 28。5-(3-异丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以IN
70NaOH(l. 3mL)处理5-(3-异丙氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸异丙酯(78mg，0. 26mmol)于 THF(2. 5mL)中的溶液。将所得混合物搅拌1. 5h，接着以IN HCl酸化，以EA(2X20mL)萃取 两次且以盐水(20mL)洗涤所合并的有机相。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移 除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 87min, [M+AcCN+H]+ = 303. 18。5-[3-(2-异丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸异丙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下，以 NaH(112mg，2. 57mmol)处理 5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-噁唑 _4_ 甲酸(200mg, 0. 86mmol)于DMF (2. OmL)中的溶液，且将所得混合物在0°C下搅拌45min。接着，添加2-碘 丙烷(0. 44mL，4. 28mmol)且在室温下搅拌反应混合物直至完成。将反应混合物以饱和NH4Cl 水溶液(20mL)中止，以EA(2X20mL)萃取，且将所合并的有机萃取物以水(2X20mL)洗涤， 经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(1 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈白 色固体状的标题化合物。TLC :rf (1 1庚烷-EA) = 0. 49。LC-MS-条件02 :tE = 1. 06min ； [M+H]+ = 318. 36。(2-溴-噻唑-5-基)_甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将市 售2-溴-噻唑-5-甲醛(2. IOOg, 10. 94mmol)溶解于MeOH (50mL)中。在0 °C下逐份 添加NaBH4(535mg，13. 58mmol)且在室温下将反应混合物搅拌lh。添加水(50mL)且以 EA(3X50mL)萃取混合物。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶 剂以提供呈黄色固体状的标题化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0.31。LC-MS-条件01: tE = 0. 56min ； [M+AcCN+H]+ = 234. 84。2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 (2-溴-噻唑-5-基)-甲醇(2. 17g，ll. 18mmol)溶解于无水CH2Cl2 (30mL)中。在0°C下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(1. 85g，12. 30mmol)，接着添加咪唑(1. 56g，22. 92mmol)。将反应 混合物在室温下搅拌16h。添加10% K2CO3水溶液(IOmL)，分离诸层且以CH2Cl2 (2 X 20mL) 萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(庚烷 至10 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC :rf (2 1庚烷-EA) =0. 80。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 13min ； [M+H]+ = 307. 90。1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑-2-基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，将2-溴_5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻唑(3. OOg,9. 73mmol)于无水 Et2O (20mL)中的溶液添加至于Et2O (50mL)中的n-BuLi (4. 30mL，于己烷中的2. 5M溶液， 10. 70mmol)溶液中。接着，将反应混合物在_78°C下搅拌40min，随后逐滴添加N，N-二甲基 乙酰胺(1. 81mL, 19. 46mmol)。使反应混合物升温至-50°C且在该温度下搅拌20min。添加饱 和NH4Cl水溶液(20mL)，分离诸层，且以Et20(3X20mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物 经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。TLC :rf(l 2 庚烷-EA) = 0. 80。LC-MS-条件 01 :tE = 1. 09min, [M+H]+ = 271. 98。[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_5_基]-甲醇
在惰性气氛(N2)下，在装备有磁性搅拌棒及冷凝器的经火焰干燥的圆底烧瓶中， 以原甲酸三甲酯(2. 22mL，20. 27mmol)、接着 LiBF4(190mg，1. 99mmol)处理 1_[5_(叔丁 基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑-2-基]-乙酮(2. 70g，9. 95mmol)于乙二醇(10. 68mL， 191. 48mmol)中的溶液。将反应混合物在95°C下加热4天。添加饱和Na2CO3水溶液(50mL) 且将混合物以Et20(2X50mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂以提供3. 50g 5_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑(TLC rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 41，LC-MS-条件 02 :tE = 1. llmin, [M+H]+ = 316. 38)以及 [2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-5-基]-甲醇(TLC:rf(l 1庚烷-EA)=
0.13，LC-MS-条件 02 :tE = 0. 61min，[M+H]+ = 202. 47)的棕色油状混合物。在 0°C下，以 NAH(3. OmL,于THF中的IM溶液，3. OOmmol)处理此混合物于无水THF (15mL)中的溶液。将反 应混合物在0°C下搅拌5min且在室温下搅拌3h。接着，将混合物以EA(IOmL)稀释，以盐水 (3X IOmL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(5 1-> 1 3庚烷-EA) 纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC:rf(l 2庚烷-EA) =0.20。LC-MS-条 件 01 :tK = 0. 56min ； [M+H]+ = 201. 92。5-氯甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0· 50mL，3. 60mmol)、接着 DMAP (34mg，0. 28mmol)及 Ms-Cl (0. 28mL，3. 51mmol) 处理[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-5-基]-甲醇(560mg，2. 78mmol)于 无水CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液。在0 °C下搅拌Ih后，将反应混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (10m L)萃取，且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。 通过FC(5 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色油状的标题化合物。TLC: rf (1 2 庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 81min ； [M+H]+ = 219. 89。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-噻唑 _5_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将5-氯 甲基-2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑(339mg，l. 54mmol)于 DMF (2. OmL)中的溶 液添加至经 DIPEA (0. 48mL，2. 81mmol)预处理 30min 的 4-硝基 _2H_[1，2，3]三唑(160mg,
1.40mmol)于DMF (2. OmL)中的溶液中，且将反应混合物在50°C下搅拌72h。添加水(IOmL)， 接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤， 且在减压下移除溶剂。通过FC(5 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅黄色油状 的标题化合物:TLC :rf (1 2 庚烷-EA) = 0. 39。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 89min ； [M+H]+ = 298.13。2-[2-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-噻唑 _5_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-5-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (201mg，0. 68mmol)、铁粉(114mg,2. 03mmol)与 NH4Cl (183mg，3. 38mmol)在 EtOH (3· OmL)与 水(1.5mL)的混合物中的混合物在75°C下搅拌60min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓 缩。添加 CH2Cl2(IOmL),接着添加 IN NaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经 MgSO4干燥所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合 物=TLC :rf (19 ICH2Cl2-MeOH) = 0. 2。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 68min ； [M+H]+ = 268. 25。1-噁唑-2-基-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_15°C 下，经30min以氯化异丙基镁(24. 2mL，于THF中的2. OM溶液，48. 49mmol)处理市售噁唑 (3. 25mL,48. 49mmol)于无水THF(34mL)中的溶液，同时将温度保持在-10°C以下。接着， 将反应混合物在_15°C下搅拌40min，随后逐滴添加于THF(IOmL)中的N-甲氧基-N-甲基 乙酰胺(4. 12mL，38. 79mmol)。使反应混合物升温至室温且在室温下搅拌隔夜。添加20% NH4Cl (150mL)，分离诸层，且以Et2O(3X IOOmL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4 干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(4 6Et20-己烷)纯化残余物来提供呈橙色油 状的标题化合物。TLC :rf (4 6Et20-己烷)=0.27。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 47min。1-噁唑-2-基-乙醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将1-噁 唑-2-基-乙酮(446mg，4. Olmmol)溶解于Me0H(8. OmL)中。在0°C下逐份添加NaBH4(206mg， 5. 22mmol)且将反应混合物在室温下搅拌30min。添加水(16mL)且以EA(3X20mL)萃取混 合物。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈无色油状 的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 33min。2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将1-噁 唑-2-基-乙醇(348mg，3. 08mmol)溶解于无水THF (15mL)中。在室温下添加叔丁基二甲 基硅烷基氯(580mg，3. 85mmol)，接着添加咪唑(262mg，3. 85mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌16h。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)，分离诸层，且以EA(2X20mL)萃取水层。将所合 并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(1 4 Et2O-己烷)纯 化残余物来提供呈无色油状的标题化合物。TLC:rf(l 4 Et2O-己烧)=0.39。C-MS-条 件 02 :tE = 1. 08min, [M+H]+ = 228. 48。2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，以叔丁基锂(2.62mL，于戊烷中的1.6M溶液，4. 19mmol)处理2_[1_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑(733mg，3. 22mmol)于无水THF(16mL)中的溶液，同时将温度 保持在_70°C下。接着，将反应混合物在_40°C下搅拌Ih。在-78°C下逐滴添加DMF (0. 50mL, 6.45mmol)。使反应混合物升温至室温且在室温下搅拌2h。添加水(30mL)，接着添加饱和 NH4Cl水溶液(20mL)及EA(20mL)，分离诸层且以EA(2X 30mL)萃取水层。将所合并的有机 萃取物经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(1 4EA-庚烷)纯化残余物来 提供呈无色油状的标题化合物。TLC:rf(l 4 EA-庚烷)=0.33。LC-MS-条件02 :tK = 1. 08min, [M+H]+ = 256. 38，{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基}_甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-甲醛(457mg，1. 79mmol)溶解于 MeOH(8. OmL)中。在0°C下，逐份添加NaBH4(92mg，2. 33mmol)且将反应混合物在室温下搅拌20min。添加水(16mL)且以EA(3X20mL)萃取混合物。将所合并的有机萃取物经MgSO4 干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈无色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 97min, [M+H]+ = 258. 32。2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-5-氯甲基-噁唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N(0. 32mL，2. 30mmol)、接着 DMAP(22mg，0. 18mmol)及 Ms-Cl (0. 17mL，2. 12mmol)处 理{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基}-甲醇(455mg，1. 77mmol) 于无水CH2Cl2 (4. 5mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，将反应混合物以水(IOmL)中止， 以CH2Cl2(IOmL)萃取且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂 以提供2 1比率的呈浅黄色油状的标题化合物(LC-MS-条件02:tK= 1. 13min，[M+H] + =276. 06)以及甲烷磺酸2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]_噁唑-5-基甲酯 (LC-MS-条件 02 :tE = 1. 07min, [M+H]+ = 336. 45)。2- {2- [ 1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基} -4-硝 基-2H-[1，2，3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-5-氯甲基-噁唑(247mg，0.89mmol)于 DMF (1. OmL)中的溶液添加至经 DIPEA (0. 26mL, 1. 49mmol)预处理 30min 的 4-硝基 _2H_[1， 2,3]三唑(850mg，于丙酮中的10%溶液，0. 75mmol)于DMF(l.OmL)中的溶液中，且将反应 混合物在50°C下搅拌48h。添加水(20mL)，接着添加EA (20mL)。以EA (IOmL)萃取水层且将 所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(2 1庚烷-EA) 纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC:rf(2 1庚烷-EA) =0.36。LC-MS-条 件 02 :tE = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 354. 34。2- {2-[ 1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基甲基} -2H-[1,2,3] 三唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2_ {2-[ 1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基甲基} -4-硝基-2H-[1,2,3] 三唑(100mg，0. 28mmol)、铁粉(48mg，0. 85mmol)与 NH4Cl (76mg, 1. 42mmol)在 EtOH(2. OmL) 与水(l.OmL)的混合物中的溶液在85°C下搅拌20min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓 缩。添加CH2Cl2(IOmL),接着添加水(IOmL)。以CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经MgSO4干 燥所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。 LC-MS-条件 02 :tK = 0. 98min ； [M+H]+ = 324. 42。5-苯基-噁唑-4-甲酸(2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁 唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室 温下，以 H0Bt(40mg，0. 30mmol)、EDC(119mg，0. 62mmol)、DMAP (8mg,0. 06mmol)处理 5-苯 基-噁唑-4-甲酸(47mg，0. 25mmol)于CH2Cl2 (1. 5mL)中的溶液，且将所得混合物在室温下 搅拌30min。接着添加于CH2Cl2 (l.OmL)中的2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙 基]-噁唑-5-基甲基} -2H- [1，2，3]三唑-4-基胺(80mg，0. 25mmol)，且将所得混合物在室 温下搅拌72h。添加CH2Cl2 (20mL)，接着添加水(15mL)且以CH2Cl2萃取水相。将所合并的有机相以水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题 化合物。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 17min, [M+H]+ = 495. 54。5-苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羟基-乙基)-噁唑-5-基甲基]_2!1-[1，2，3] 三唑-4-基}-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以TBAF(0. 48mL，于THF中的IM溶液，0. 48mmol)处理5-苯基-噁唑-4-甲酸(2-{2_[1_(叔 丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基} -2H-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺 (120mg,0. 24mmol)于无水THF(2. ImL)中的溶液。将反应混合物在0°C下搅拌45min。接 着，将混合物以EA(IOmL)稀释，以NaHCO3(IOmL)、接着盐水(3 X IOmL)洗涤，经MgSO4干燥， 过滤且在减压下浓缩。通过FC(19 ICH2Cl2-MeOH)纯化残余物来提供呈白色泡沫状的标 题化合物。TLC :rf (19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.19。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 88min ； [M+H] + =381. 23。1-(2-溴-噻唑-5-基)_乙醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以三甲基铝(46. OmL，于庚烷中的IM溶液，46mmol)处理市售2-溴-噻唑-5-甲醛(1. 80g， 9. 37mmol)于CH2Cl2 (70. OmL)中的溶液。接着，将反应混合物在0°C下搅拌45min。接着添 加CH2Cl2 (100. OmL)，随后添加饱和NH4Cl水溶液(IOOmL)。接着，以IN HCl (50mL)处理混合 物且以CH2Cl2 (150mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压下 移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。TLC:rf(l 2庚烷-EA) =0.40。LC-MS-条 件 02 :tK = 0. 70min ； [M+AcCN+H]+ = 249. 17。1-(2-溴-噻唑-5-基)_乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温 下，以 MnO2 (4. 53g,46. 86mmol)处理 1_ (2-溴-噻唑-5-基)-乙醇(1.95g，9. 37mmol)于 AcCN(90. OmL)中的溶液，且将反应混合物在室温下搅拌16h，随后通过硅藻土过滤。在减压 下移除溶剂以提供呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 0. 80min。2-溴-5_(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑在惰性气氛(N2)下，在装备有磁性搅拌棒及冷凝器的经火焰干燥的圆底烧瓶中， 以原甲酸三甲酯(2. 39mL，21. 76mmol)，接着以 LiBF4 (204mg，2. 14mmol)处理 1-(2-溴-噻 唑-5-基)-乙酮(2. 20g, 10. 68mmol)于乙二醇(11. 46mL，205. 53mmol)中的溶液。将反应混 合物在95°C下加热2天。添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)且以EA(50mL)萃取混合物。将有 机萃取物以盐水(2X50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC (20 1 至3 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC:rf(l 1庚烷-EA) =0. 80。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 84min ； [M+H]+ = 251. 85。5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_噻唑-2-甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，将2-溴-5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑(780mg，3. 12mmol)于无水 Et2O(IOmL)中的溶液添加至于Et2O(IOmL)中的n-BuLi (1. 25mL，于己烷中的2. 5M溶液， 3. 13mmol)溶液中。接着，将反应混合物在_78°C下搅拌30min，随后逐滴添加DMF (0. 29mL, 3. 78mmol)。使反应混合物升温至-20°C且在该温度下搅拌20min。添加饱和NH4Cl水溶液(IOmL)，分离诸层，且以Et2O (3 X IOmL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过 滤且在减压下移除溶剂。通过FC(10 1至3 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油 状的标题化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 78min ； [M+H] + =199.93。[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_噻唑-2-基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-2-甲醛(555mg，2. 79mmol)溶解于 MeOH(5mL) 中。在0°C下逐份添加NaBH4(136mg，3.46mm0l)且将反应混合物在室温下搅拌lh。添加水 (IOmL)且以EA(3X20mL)萃取混合物。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减 压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。TLC :rf(l 1庚烷-EA) =0.25。LC-MS-条 件 02 :tK = 0. 64min ； [M+H]+ = 202. 48。甲烷磺酸5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_噻唑-2-基甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0· 50mL，3. 60mmol)、接着 DMAP (34mg，0. 28mmol)及 Ms-Cl (0. 28mL，3. 51mmol) 处理[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇(560mg，2. 78mmol)于 无水CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液。在0 °C下搅拌Ih后，将反应混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (IOmL)萃取，且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通 过FC(5 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 77min ； [M+H]+ = 279. 88 ；2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-噻唑 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2， 3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将甲烷磺 酸 5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯(445mg, 1. 59mmol)于 DMF(3. OmL) 中的溶液添加至经DIPEA(0. 54mL，3. 16mmol)预处理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (180mg, 1. 58mmol)于DMF(3. OmL)中的溶液中且将反应混合物在50°C下搅拌72h。添加水 (IOmL)，接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干 燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(5 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈浅 黄色油状的标题化合物:TLC :rf (1 2庚烷-EA) = 0. 39。LC-MS-条件01 :tE = 0. 85min ； [M+H] + = 297. 91。2-[5-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-噻唑 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3]三唑 (220mg，0. 74mmol)、铁粉(125mg，2. 22mmol)与 NH4Cl (200mg，3. 70mmol)在 Et0H(3.0mL)与 水(1.5mL)的混合物中的混合物在75°C下搅拌60min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓 缩。添加 CH2Cl2(IOmL)，接着添加 INNaOH(IOmL)。以 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取水层，且经 Na2SO4 干燥所合并的有机萃取物，加以过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合 物TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.2。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 66min。(4-溴-噻吩-2-基)_甲醇
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在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将市售 4-溴-噻吩-2-甲醛(3. 93g，20. 57mmol)溶解于THF (60. OmL)中。在0°C下逐份添加 NaBH4 (892mg, 22. 63mmol)且将反应混合物在室温下搅拌30min。添加饱和NaHCO3水溶液且 以Et2O萃取混合物。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以 提供呈无色油状的标题化合物。TLC :rf(2 1庚烷-EA) = 0. 38。(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)_叔丁基_ 二甲基_硅烷在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 (4-溴-噻吩-2-基)-甲醇(3. 97g，20. 57mmol)溶解于无水CH2Cl2 (50mL)中。在室温下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(3. 59g，22. 63mmol)，接着添加咪唑(1. 56g，22. 63mmol)。将反应 混合物在室温下搅拌lh。添加水，分离诸层且经MgSO4干燥有机层，加以过滤，且在减压下 移除溶剂。通过FC (庚烷)纯化残余物来提供呈无色油状的标题化合物。TLC:rf(100 1 庚烷-EA) = 0. 44。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 2Imin。1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噻吩-3-基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，将(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(3. 07g，10. OOmmol)于无 水Et2O(IOmL)中的溶液添加至正丁基锂(4. 10mL，于己烷中的2. 5M溶液，10. 25mmol)于 Et2O(40mL)中的溶液中，同时将温度保持在-70°C以下。接着，在_78°C下将反应混合物搅 拌30min。在-78°0下逐滴添加队^二甲基-乙酰胺(1.201^，12.91讓01)。接着，将反应 混合物在_78°C下搅拌lh，接着在室温下搅拌lh。添加饱和NH4Cl水溶液，分离诸层且以 Et20(3X50mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶 剂。通过FC(0 100至10 90EA-庚烷)纯化残余物来提供呈黄色固体状的标题化合物。 TLC :rf (1 9EA-庚烷)=0.30。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 15min。叔丁基-二甲基-[4- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基甲氧基]-硅 烷在惰性气氛(N2)下，在装备有磁性搅拌棒及冷凝器的经火焰干燥的圆底烧瓶中， 以原甲酸三甲酯(0. 66mL，6. 02謹ol)、接着以 LiBF4(57mg，0. 6(kimol)处理 1_[5_(叔丁 基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻吩-3-基]-乙酮(811mg，3.00mmol)于乙二醇(3. 5mL, 62. 76mmol)中的溶液。将反应混合物在95°C下加热2h。添加饱和Na2CO3水溶液(50mL) 且将混合物以Et2O(2X50mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过 FC(1 20EA-庚烷)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC:rf(l IOEA-庚 烧)=0. 34。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 17min ； [M+H]+ = 315. 22。[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)_噻吩-2-基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以NAH (2. 6mL，于THF中的IM溶液，2. 60mmol)处理叔丁基-二甲基_ [4-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环-2-基)_噻吩-2-基甲氧基]-硅烷(545mg，1. 73mmol)于无水THF(5. OmL)中的溶 液。将反应混合物在0°C下搅拌2h。接着，将混合物以EA(IOmL)稀释，以盐水(3X20mL)洗 涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(1 5EA-庚烷)纯化残余物来提供呈无 色油状的标题化合物。TLC :rf (1 IEA-庚烷)=0. 36。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 70min。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环 _2_ 基)-噻吩 _2_ 基甲基]_4_ 硝基 _2H_[1，2，CN
3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下，以 Et3N(0. 23mL, 1. 64mmol)、接着以 DMAP(16mg，0. 13mmol)及 Ms-Cl (0. 12mL, 1. 55mmol) 处理[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-甲醇(256mg，1. 28mmol)于无 水CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液。在0°C下搅拌30min且在室温下搅拌Ih后，将反应混合物以 水(IOmL)中止，以CH2Cl2 (IOmL)萃取，且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在 减压下移除溶剂以提供粗2-(5_氯甲基-噻吩-3-基)-2_甲基-[1，3] 二氧戊环(TLC rf (1 IEA-庚烷)=0.61)。在室温下，以经 DIPEA(0. 40mL，2. 34mmol)预处理 30min 的4-硝基-2H-[1，2，3]三唑(124mg, 1. 07mmol)于DMF(2. OmL)中的溶液处理粗物质于 DMF (3mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2周。添加水(IOmL)，接着添加EA (IOmL)。 将有机萃取物以水(IOmL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(庚烷 至1 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物TLC :rf(l 1庚烷-EA) =0. 48。2-[4-(2-甲基-[1，3] 二 氧戊环 _2_ 基)-噻吩 _2_ 基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 1-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基甲基]-4-硝基-IH-吡唑(115mg， 0. 39mmol)、铁粉(65mg，1. 16mmol)及NH4Cl (106mg, 1. 97mmol)在Et0H(3. OmL)与水(1. 5mL) 的混合物中的混合物在75°C下搅拌60min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。将滤液 经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物TLC :rf(EA)= 0. 63。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 76min ； [M+H]+ = 267. 09。(E) -2-苯乙烯基-噁唑-4-甲酸乙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，以 3_溴-2-氧-丙酸乙酯(13. 04mL，88. 33mmol)处理3-苯基-丙烯酰胺(10. 31g，67. 95mmol) 及NaHCO3 (28. 47g，339. 73mmol)于THF (260mL)中的悬浮液，且将反应混合物在回流下加热 15h。再次添加3-溴-2-氧-丙酸乙酯(13.04mL，88. 33mmol)且将反应混合物在回流下搅 拌15h。接着，经硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于THF(30mL) 中且在0°C下以三氟乙酸酐(30. OmL, 215. 83mmol)逐滴处理。接着，将反应混合物在室温下 搅拌隔夜。添加饱和Na2CO3水溶液且将混合物以EA (3 X 150mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤， 且在减压下移除溶剂。通过FC(1 9EA-庚烷)纯化残余物来提供呈黄色固体状的标题化 合物。TLC :rf (1 9EA-庚烷)=0. 1. LC-MS-条件 02 :tK = 1. Olmin ； [M+H]+= 244. 48。2-甲酰基-噁唑-4-甲酸乙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 NaI04(3. 21g,15. OOmmol)于水(26. OmL)中的溶液缓慢添加至经剧烈搅拌的硅胶(15. Og) 于丙酮(60. OmL)中的悬浮液中。接着，在减压下浓缩混合物且使块状固体在CH2Cl2中浆化， 且在减压下蒸发溶剂。添加CH2Cl2 (40. OmL)，且在室温下以(E)-2-苯乙烯基-噁唑-4-甲 酸乙酯(1. 22g，5. OOmmol)及RuCl3水合物(82mg，0. 15mmol)处理反应混合物。将反应混合 物在室温下在黑暗中搅拌30min，加以过滤且在减压下浓缩。通过FC(1 9至1 2EA-庚 烷)纯化残余物来提供呈黄色固体状的标题化合物。TLC:rf(3 2EA-庚烷)=0.21。
78LC-MS-条件 02 :tE = 0. 5Imin ； [Μ+Η20+Η]+ = 188. 50。2-羟基甲基_噁唑-4-甲酸乙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将2-甲 酰基_噁唑-4-甲酸乙酯(272mg，1. 61mmol)溶解于EtOH(5. OmL)中。在0°C下逐份添加 NaBH4(112mg,2. 84mmol)且将反应混合物在0 °C下搅拌lh。添加饱和NH4Cl水溶液且以 EA(5X IOmL)萃取混合物。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶 剂以提供呈黄色油状的标题化合物。TLC :rf (EA) = 0. 50。LC-MS-条件02 :tE = 0. 58min ； [M+H]+ = 172. 03。2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-甲酸乙酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将2-羟 基甲基-噁唑-4-甲酸乙酯(275mg,1.61mmol)溶解于无水CH2Cl2 (5. OmL)中。在室温下添 加叔丁基二甲基硅烷基氯(510mg，3. 22mmol)，接着添加咪唑(221mg，3. 22mmol)。将反应混 合物在室温下搅拌30min。添加水，分离诸层且经Na2SO4干燥有机层，加以过滤，且在减压下 移除溶剂。通过FC(1 20至1 9EA-庚烷)纯化残余物来提供呈无色油状的标题化合 物。TLC :rf (9 1 庚烷-EA) = 0. 15。LC-MS-条件 02 :tE = 1. IOmin ； [M+H]w = 286. 38。2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-甲醛在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_78°C 下，以DiBAL (1. 85mL，于甲苯中的IM溶液，1. 85mmol)处理2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 甲基)-噁唑-4-甲酸乙酯(283mg，0. 99謹ol)于CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液，且将反应混合 物在-78°C下搅拌lh。添加MeOH(70 μ L)及H2O(IOOyL)且使反应混合物升温至室温。将 反应混合物过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈无色油状的标题化合物。TLC:rf(l 1庚 烷-EA) = 0. 61。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 03min ； [M+H20+H]+ = 260. 50。1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基]-乙醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以三甲基铝(2. 50mL，于甲苯中的2M溶液，5. OOmmol)处理2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 甲基)-噁唑-4-甲醛(223mg,0. 92mmol)于CH2Cl2 (8· OmL)中的溶液。接着，将反应混合物 在0°C下搅拌45min。接着添加饱和NH4Cl水溶液且将水层以CH2Cl2萃取两次且以EA萃取 两次。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈无色油状 的标题化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) =0.32。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 97min，[M+H] + =258.30。1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以MnO2 (362mg, 3. 75mmol)处理1- [2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑_4_基]-乙 醇(193mg，0. 75mmol)于AcCN(5.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h，随后通 过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂以提供呈白色固体状的标题化合物。TLC:rf(l 1庚 烷-EA) = 0. 69。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 04min, [M+H]+ = 255. 84。l-(2-羟基甲基-噁唑-4-基)_乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以NAH(1. lmL，于THF中的IM溶液，1. IOmmol)处理1_[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基]-乙酮(192mg，0. 75mmol)于无水THF (5. OmL)中的溶液。将反应混合物 在室温下搅拌1. 5h。接着，将混合物以EA(IOmL)稀释，以盐水(3X IOmL)洗涤，经Na2SO4 干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(1 1至2 1 EA-庚烷)纯化残余物来提供呈浅黄 色固体状的标题化合物。TLC :rf (Ε A) = 0. 37。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 34min，[M+H]+ = 142. 46。甲烷磺酸4-乙酰基-噁唑-2-基甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N (0. 10mL，0. 71mmol)、接着以 DMAP (6mg，0. 05mmol)及 Ms-Cl (0. 05mL，0. 66mmol)处理 1-(2-羟基甲基-噁唑-4-基)-乙酮(75mg，0. 53mmol)于无水CH2Cl2(5. OmL)中的溶液。 在0°C下搅拌30min后，将反应混合物以水(IOmL)中止，以CH2Cl2(IOmL)萃取，且将所合并 的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油状的标题化合物。 TLC :rf (EA) = 0. 63。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 64min ； [M+H]+ = 220. 22。1-[2-(4-硝基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-噁唑_4_基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将甲烷 磺酸4-乙酰基-噁唑-2-基甲酯(116mg，0. 53mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液添加至经 DIPEA (0. 20mL, 1. 17mmol)预处理 30min 的 4_ 硝基 _2H_[1，2，3]三唑(62mg，0. 53mmol)于 DMF(2. OmL)中的溶液中，且将反应混合物在50°C下搅拌20h。添加水(IOmL)，接着添加 EA(IOmL)。以EA (10m L)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压 下移除溶剂。通过FC(3 1至1 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄色固体状的标题化 合物。TLC:rf(l 2 庚烷-EA) =0.49。LC-MS-条件 01 :tK = 0. 76min。1-[2-(4-氨基-[1，2，3]三唑_2_基甲基)-噁唑_4_基]-乙酮在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将 1-[2-(4_硝基-[1,2,3]三唑-2-基甲基)-噁唑-4-基]-乙酮(48mg，0. 20mmol)、铁粉 (34mg,0. 61mmol)与 NH4Cl (54mg，1. Olmmol)在 Et0H(2.0mL)与水(l.OmL)的混合物中的混 合物在75°C下搅拌60min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。将滤液经Na2SO4干燥，过 滤，且在减压下移除溶剂以提供呈棕色油状的标题化合物。TLC :rf (EA) = 0. 40。LC-MS-条 件 02 :tE = 0. 54min ； [M+H]+ = 208. 44。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(2-{2_[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧 基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在 室温下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP(5mg，0. 04mmol)处理 5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(34mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶液，且 将所得混合物在室温下搅拌30min。接着添加于CH2Cl2 (0.6mL)中的2-{2_[1_ (叔丁基-二 甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}_2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg，0. 16mmol), 且将所得混合物在室温下搅拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接着添加水(15mL)且以CH2Cl2萃 取水相。将所合并的有机相以水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提 供呈棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 1. 22min, [M+H]+ = 527. 5。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸{2-[2_(1_羟基-乙基)-噁唑_5_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺
在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以NAH(0. 42mL，于THF中的IM溶液，0. 42mmol)处理5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲 酸(2-{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基)-酰胺(110mg，0. 21mmol)于无水THF(2. ImL)中的溶液。将反应混合物在0°C 下搅拌45min。接着，将混合物以EA(IOmL)稀释，以NaHCO3(IOmL)、接着盐水(3X10mL)洗 涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(19 ICH2Cl2-MeOH)纯化残余物来提供 呈橙色油状的标题化合物。TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.21。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 94min ； [M+H]+ = 412. 86。2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸(2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧 基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室 温下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP (5mg，0. 04mmol)处理 2-甲 基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸(34mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶液，且将所 得混合物在室温下搅拌30min。接着添加于CH2Cl2(0. 6mL)中的2-{2_[1_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑_5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg，0. 16mmol), 且将所得混合物在室温下搅拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接着添加水(15mL)且以CH2Cl2萃 取水相。将所合并的有机相以水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提 供呈棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 1. 23min, [M+H]+ = 523. 56。2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1_羟基-乙基)_噁唑_5_基甲 基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以NAH(0. 4ImL,于THF中的IM溶液，0. 41mmol)处理2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲 酸(2-{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基)-酰胺(109mg，0. 21mmol)于无水THF(2. OmL)中的溶液。将反应混合物在0°C 下搅拌45min。接着，将混合物以EA(IOmL)稀释，以NaHCO3(IOmL)、接着盐水(3X10mL)洗 涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(19 ICH2Cl2-MeOH)纯化残余物来提供 呈黄色油状的标题化合物。TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.23。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 95min ； [M+H]+ = 409. 78。5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(2-{2_[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧 基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在 室温下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP(5mg，0. 04mmol)处理 5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸(37mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶液，且 将所得混合物在室温下搅拌30min。接着添加于CH2Cl2 (0.6mL)中的2-{2_[1_ (叔丁基-二 甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}_2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg，0. 16mmol), 且将所得混合物在室温下搅拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接着添加水(15mL)且以CH2Cl2萃 取水相。将所合并的有机相以水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提 供呈棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 1. 24min, [M+H]+ = 542. 92。5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸{2-[2_(1_羟基-乙基)-噁唑_5_基甲基]-2H_[1，2，3]三唑-4-基}_酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下，以NAH(0.39m L，于THF中的IM溶液，0. 39mmol)处理5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁 唑-4-甲酸(2-{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2， 3]三唑-4-基)-酰胺(106mg，0. 20mmol)于无水THF(1. 9mL)中的溶液。将反应混合物在 0°C下搅拌45min。接着，将混合物以EA(IOmL)稀释，以NaHCO3(IOmL)、接着盐水(3X IOmL) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC (19 1 CH2Cl2-MeOH)纯化残余物来提 供呈白色固体状的标题化合物。TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.22。LC-MS-条件01 :tE =0. 93min ； [M+H]+ = 428. 97。5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸(2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙 基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温 下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP(5mg，0. 04mmol)处理 5-间-甲苯 基-噁唑-4-甲酸(31mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶液，且将所得混合物在室温下 搅拌30min。接着添加于CH2Cl2(0.6mL)中的2-{2-[1_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙 基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg，0. 16mmol)，且将所得混合物在室 温下搅拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接着添加水(15mL)且以CH2Cl2萃取水相。将所合并的 有机相以水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈棕色油状的标题 化合物。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 20min, [M+H]+ = 509. 55。5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羟基-乙基)-噁唑-5-基甲基]_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基}-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C 下，以NAH(0. 39mL,于THF中的IM溶液，0. 39mmol)处理5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸 (2-{2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基)-酰胺(100mg，0. 20mmol)于无水THF(1. 9mL)中的溶液。将反应混合物在0°C 下搅拌45min。接着，将混合物以EA(IOmL)稀释，以NaHCO3(IOmL)、接着盐水(3X10mL)洗 涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC (19 1 CH2Cl2-MeOH)纯化残余物来提供 呈黄色油状的标题化合物。TLC:rf(19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.21。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 92min ； [M+H]+ = 395. 35。2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸(2-{2_[1_(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基)-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室 温下，以 H0Bt(25mg，0. 19mmol)、EDC(74mg，0. 38mmol)、DMAP (5mg，0. 04mmol)处理 2-甲 基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸(44mg，0. 16mmol)于CH2Cl2 (1. OmL)中的溶 液，且将所得混合物在室温下搅拌30min。接着添加于CH2Cl2 (0.6mL)中的2-{2_[1_(叔 丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基甲基}-2!1-[1，2，3]三唑-4-基胺(50mg， 0. 16mmol)，且将所得混合物在室温下搅拌16h。添加CH2Cl2 (20mL)，接着添加水(15mL)且 以CH2Cl2萃取水相。将所合并的有机相以水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移 除溶剂以提供呈棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件02 :tE = 1. 25min, [M+H]+ = 593. 58。
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2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸{2-[2_(1_羟基-乙基)-噁 唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以NAH(0. 41mL，于THF中的IM溶液，0. 41mmol)处理2-甲基_5_(3_三氟甲氧基-苯基)-噁 唑-4-甲酸(2- {2-[ 1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)_乙基]-噁唑-5-基甲基} -2H-[1,2, 3]三唑-4-基)-酰胺(122mg，0. 21mmol)于无水THF(2. OmL)中的溶液。将反应混合物在 0°C下搅拌45min。接着，将混合物以EA(IOmL)稀释，以NaHCO3(IOmL)、接着盐水(3X IOmL) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(19 ICH2Cl2-MeOH)纯化残余物来提 供呈白色固体状的标题化合物。TLC :rf (19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.26。LC-MS-条件02 :tK =1. Olmin ； [M+H]+ = 479. 03。[2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基]-甲醇在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以DiBAL(ll. 6mL，于甲苯中的IM溶液，11. 6mmol)处理2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲 基)-噁唑-4-甲酸乙酯(830mg，2. 91mmol)于THF (15. OmL)中的溶液，且将反应混合物在 0°C下搅拌45min。接着，以EA(5. OmL)稀释反应混合物，添加饱和罗谢尔盐水溶液(20. OmL) 且将混合物在室温下搅拌2h。分离诸层且以EA(3X20mL)萃取水层。将所合并的有机萃 取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色固体状的标题化合物。TLC rf (EA) = 0. 59。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 94min ； [M+H]+ = 244. 46。甲烷磺酸2_(叔丁基_ 二甲基_硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基甲酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下， 以 Et3N (0. 37mL, 2. 65mmol)、接着以 DMAP (25mg, 0. 20mmol)及 Ms-Cl (0. 20mL, 2. 54mmol)处 理[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基]-甲醇(500mg，2.05mmol)于无 水CH2Cl2 (10. OmL)中的溶液。在0°C下搅拌30min后，将反应混合物以水(IOmL)中止，以 CH2Cl2 (IOmL)萃取，且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以 提供呈黄色油状的标题化合物。TLC :rf(l 1庚烷-EA) = 0. 50。LC-MS-条件02 :tE = 1. 05min ； [M+H]+ = 322. 25。2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲基]-4-硝基_2H_[1,2, 3]三唑在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，将甲烷磺 酸2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲酯(651mg，2. 02mmol)于DMF(3. OmL) 中的溶液添加至经DIPEA(0.63mL，3.68mmol)预处理30min的4-硝基_2H_[1，2，3]三唑 (210mg,1.84mmol)于DMF(3. OmL)中的溶液中且将反应混合物在50°C下搅拌20h。添加水 (IOmL)，接着添加EA(IOmL)。以EA(IOmL)萃取水层且将所合并的有机萃取物经Na2SO4干 燥，过滤，且在减压下移除溶剂。通过FC(5 1至2 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈黄 色油状的标题化合物TLC :rf (1 2 庚烷-EA) = 0. 30。LC-MS-条件 02 :tE = 1. IOmin ； [M+H]+ = 340. 47。2-[2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)_噁唑-4-基甲基]-2H_[1，2，3]三 唑-4-基胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在75°C下将2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲基]-4-硝基-2H-[1，2，3] 三唑(103mg，0. 30mmol)、铁粉(51mg,0. 91mmol)及 NH4Cl (82mg, 1. 52mmol)在 EtOH(3. OmL) 与水(1.5mL)的混合物中的溶液搅拌90min。趁热过滤反应混合物且在减压下浓缩。将残 余物再溶解于CH2Cl2 (20mL)中，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈黄色油 状的标题化合物。TLC :rf (19 1 CH2Cl2-MeOH) =0.20。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 96min ； [M+H]+ = 310. 46。{2- [2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲基]-2H- [1，2，3]三 唑-4-基}-氨基甲酸2-氯-苄酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下 以 DIPEA (0. 08mL，0. 48mmol)，接着以氯甲酸 2-氯苄酯(0. 06mL，0. 39mmol)处理 2_[2_(叔 丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺(93mg， 0. 30mmol)于CH2Cl2 (5. OmL)中的溶液。将反应混合物在0°C下搅拌Ih且添加水(5. OmL)。 分离诸层且以CH2Cl2(2X10mL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且 在减压下移除溶剂。通过FC(9 1至1 1庚烷-EA)纯化残余物来提供呈橙色固体状的 标题化合物。TLC :rf (1 1 庚烷-EA) = 0. 27。LC-MS-条件 01 :tK = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 478.01。[2-(2-羟基甲基-噁唑-4-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸 2_氯-苄酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在0°C下 以TBAF (0. 46mL,于THF中的IM溶液，0. 46mmol)处理{2- [2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲 基)-噁唑-4-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸2-氯-苄酯(144mg，0. 30mmol) 于无水THF (3. OmL)中的溶液。将反应混合物在0°C下搅拌30min。添加饱和NH4Cl水溶液 (5mL)，分离诸层，且以EA(3X IOmL)萃取水层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤 且在减压下浓缩。通过FC(EA)纯化残余物来提供呈黄色油状的标题化合物。TLC :rf (EA) =0. 25。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 82min ； [M+H]+ = 363. 90。[2- (2- 二羟基甲基-噁唑-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸 2_氯-苄酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温 下以Mn02(49mg，0. 51mmol)处理[2-(2-羟基甲基-噁唑-4-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯(37mg，0. IOmmol)于AcCN(3. OmL)中的溶液，且将反应 混合物在室温下搅拌16h，随后通过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂以提供呈棕色固体状的 标题化合物。TLC :rf (EA) = 0. 48。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 83min ； [M+H]+ = 380. 69。{2- [2- (1-羟基-乙基)_噁唑-4-基甲基]_2H_ [ 1，2，3]三唑_4_基}-氨基甲酸 2_氯-苄酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在_65°C 下以溴化甲基镁(0. 15mL，于THF中的IM溶液，0. 15mmol)处理[2-(2-二羟基甲基-噁 唑-4-基甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯(19mg，0. 05mmol)于 THF(l.OmL)中的溶液。接着，将反应混合物在_65°C下搅拌lh。接着，使反应混合物缓慢升 温至室温且在该温度下搅拌45min。接着添加饱和NH4Cl水溶液且以EA(3X IOmL)萃取水
84层。将所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(EA)纯化残 余物以提供呈黄色油状的标题化合物。TLC :rf (EA) = 0. 30。LC-MS-条件02 :tE = 0. 89min， [M+H]+ = 378. 30。5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-(3-甲氧基-苯基)_3_氧-丙酸乙酯开始来制 备。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 82min ； [M+H]+ = 234. 10。5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噁唑_4_甲酸依次按照通用程序F、G及E自3- (3，5- 二甲基-苯基)-3-氧-丙酸乙酯开始来 制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 89min ； [M+H]+ = 232. 12。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-(3_氟-苯基)-3-氧-丙酸乙酯开始来制备。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 83min ； [M+H]+ = 222. 14。2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-氧-3-间-甲苯基-丙酸乙酯开始来制备。 LC-MS-条件 02 :tK = 0. 85min ； [M+H]+ = 218. 46。5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、F、G及E自3-氯-苯甲酸开始来制备。LC-MS-条件02 :tE =0. 87min ； [M+H]+ = 238. 06。2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-氧_3_苯基-丙酸乙酯开始来制备。LC-MS-条 件 02 :tE = 0. 76min ； [M+H]+ = 204. 03。2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、F、G及E自3-三氟甲基-苯甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 91min ； [M+H]+ = 272. 05。2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、F、G及E自3-三氟甲氧基-苯甲酸开始来制备。LC-MS-条 件 02 :tE = 0. 93min ； [M+H]+ = 288. 06。2-甲基-5-邻-甲苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序F、G及E自3-氧-3-邻-甲苯基-丙酸乙酯开始来制备。 LC-MS-条件 02 :tK = 0. 83min ； [M+H]+ = 218. 16。5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-三氟甲基-苯甲酸开始来制备。LC-MS-条 件 02 :tK = 0. 89min ； [M+AcCN+H]+ = 298. 92。5-(4_氯-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自4-氯-苯甲酸开始来制备。LC-MS-条件02 tE = 0. 85min ； [M+AcCN+H]+ = 264. 87。5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-三氟甲氧基-苯甲酸开始来制备。LC-MS-条 件 02 :tE = 0. 91min ； [M+AcCN+H] + = 314. 98。
5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-甲氧基_4_甲基-苯甲酸开始来制备。 LC-MS-条件 02 :tE = 0. 86min ； [M+H]+ = 234. 11。5- (4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自4-氟-苯甲酸开始来制备。LC-MS-条件02 tE = 0. 80min ； [M+AcCN+H]+ = 249. 04。5-间-甲苯基_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序J、I、H及E自3-氧-3-间-甲苯基-丙酸乙酯开始来制备。 LC-MS-条件 02 :tK = 0. 83min ； [M+H]+ = 204. 17。5-(3-甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序J、I、H及E自3-(3_甲氧基-苯基)_3_氧-丙酸乙酯开始来 制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 80min ； [M+H]+ = 220. 13。2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序J、I、H及E自3-氧-3-苯基-丙酸乙酯开始来制备。LC-MS-条 件 02 :tE = 0. 85min ； [M+H]+ = 218. 19。2-环丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序J、I、H及E自3-氧-3-苯基-丙酸乙酯开始来制备。LC-MS-条 件 02 :tE = 0. 87min ； [M+H]+ = 230. 17。5- (3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-氟-苯甲酸开始来制备。LC-MS-条件02 tE = 0. 80min ； [M+AcCN+H]+ = 249. 09。5- (3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序K、J、I、H及E自3-氯-苯甲酸开始来制备。LC-MS-条件02 tE = 0. 85min ； [M+AcCN+H]+ = 265. 23。5-(3_ 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸依次按照通用程序M及E由3-二甲氨基-苯甲酸起始制备。LC-MS-条件02 :tE =0. 60min ； [M+H]+ = 233. 36。5-[3-(2-羟基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序M及E自3-(2_羟基-乙基)_苯甲酸开始来制备。LC-MS-条 件 02 :tE = 0. 71min ； [M+H]+ = 234. 36。5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸按照通用程序E自5-[3-(2_甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸甲酯开始来 制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 8Imin ； [M+H]+ = 248. 37。2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸依次按照通用程序R、S及E自3-甲基_苯甲醛开始来制备。LC-MS-条件01 :tE =0. 83min ； [M+H]+ = 234. 01。5-[3-(2-异丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸按照通用程序E自5-[3-(2_异丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸异丙酯开 始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 89min ； [M+H]+ = 275. 6。
5- (3-氟-苯基)_噻唑-4-甲酸依次按照通用程序R、T、U、V及E自3-氟-苯甲醛开始来制备。LC-MS-条件01 tE = 0. 8 Imin ； [M+H]+ = 224. 38。2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用甲氧基乙酸的X、Y及Z自DL-3-苯基丝胺酸水合物开 始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 8Imin ； [M+H]+ = 234. 45。2-(2-甲氧基-乙基)-5_苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用3-甲氧基-丙酸的X、Y及Z自DL-3-苯基丝胺酸水合 物开始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 77min ； [M+H]+ = 247. 96。2-丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用戊酸的X、Y及Z自DL-3-苯基丝胺酸水合物开始来制 备。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 95min ； [M+H]+ = 246. 45。2-异丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用异丁酸的X、Y及Z自DL-3-苯基丝胺酸水合物开始来 制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 90min ； [M+H]+ = 232. 51。2-苄基-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用苯基-乙酸的X、Y及Z自DL-3-苯基丝胺酸水合物开 始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 220. 18。2- (2-叔丁氧基羰基_乙基)-5-苯基-噁唑-4-甲酸依次按照通用程序W、使用丁二酸单叔丁酯的X、Y及Z自DL-3-苯基丝胺酸水合 物开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 318. 32。5- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑-4-甲酸锂盐依次按照通用程序M及E (使用LiOH)自6_三氟甲基-吡啶_2_甲酸开始来制备。 LC-MS-条件 02 :tK = 0. 80min ； [M+H]+ = 259. 12。实例的制备实例1 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B或C，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋 喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 377. 99。实例2 伍)4-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_ (4_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以B或C，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋 喃-2-基甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及(E) -3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸开始来 制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 03min ； [M+H]+ = 404. 99。实例3
5-(3-甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B或C，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋 喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲 酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 03min ； [M+H]+ = 421. 98。实例4 [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄按照通用程序D，继以B或C，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋 喃-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(2-氯-苯基)-甲醇开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. OOmin ； [M+H]+ = 374. 97。实例5 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-氧-己基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-丁 基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 354. 36。实例6:(E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃 _2_ 基甲基)_2H_ [ 1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_ (4_ 氯-苯 基)_丙烯酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 7min ； [M+H]+ = 371. 11。实例7 伍)4-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_ (2_三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 7 Imin ； [M+H]+ = 405. 19。实例8 伍)4-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_ (3_三氟 甲氧基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 74min ； [M+H]+ = 421. 12。实例9 伍)4-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_邻-甲苯 基_丙烯酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基
88甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-邻-甲苯基-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 67min ； [M+H]+ = 351. 18。实例10 (E)-N-[2-(5-乙酰基-呋喃 _2_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (2-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(2-氯-4-氟-苯基)-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 7min ； [M+H]+ = 389. 14。实例 11 伍)4-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]_3_间-甲苯 基_丙烯酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-间-甲苯基-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 68min ； [M+H]+ = 351. 22。实例12 (E) -N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_ 对-甲苯 基_丙烯酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-对-甲苯基-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 68min ； [M+H]+ = 351. 22。实例13 伍)4-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑-4-基]_3_ (4_甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-甲氧基-苯基)_丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 62min ； [M+H]+ = 367. 18。实例 14 5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始 来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 83min ； [M+H]+ = 420. 21。实例15 5- (3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 77min ； [M+H]+ = 446. 17。
89[1021]实例16 5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 75min ； [M+H]+ = 410. 17。实例17 5-(4-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(4-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 76min ； [M+H]+ = 412. 13。实例18 2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(间-甲苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 78min ； [M+H]+ = 406. 18。实例19 5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 79min ； [M+H]+ = 462. 1。实例20 5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 80min ； [M+H]+ = 426. 14。实例21:5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来 制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 77min ； [M+H]+ = 422. 19。实例22 5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 70min ； [M+H]+ = 396. 18。实例23 5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(间-甲苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 73min ； [M+H]+ = 392. 19。实例24 5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3_甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 69min ； [M+H]+ = 408. 22。实例25 2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 73min ； [M+H]+ = 392. 18。实例26:2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始 来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 8 Imin ； [M+H]+ = 460. 16。实例27 2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_ (5_乙酰基-呋喃_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-三氟甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开 始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 83min ； [M+H]+ = 476. 12。实例28 2-甲基-5-邻-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺[1071]按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(邻-甲苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 72min ； [M+H]+ = 406. 2。实例29 2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 80min ； [M+H]+ = 406. 19。实例30 2-环丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-环丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 8 Imin ； [M+H]+ = 417. 69。实例31:5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05b :tE = 0. 7 Imin ； [M+H]+ = 396. 19。实例32 5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02b :tE = 1. 04min ； [M+H]+ = 411. 88。实例33 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 03min ； [M+H]+ = 394. 18。实例34 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3-乙酰基-苄基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[3-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-苄 基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 04min ； [M+H]+ = 388. 29。实例35 [1098][2-(3-乙酰基-苄基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄酯按照通用程序D (步骤2)，继以B，自2- [3- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-苄 基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及氯甲酸2-氯苄酯开始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 1. OOmin ； [M+H]+ = 384. 95。实例36:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5，5_ 二氟-己基)-2H_[l，2，3]三唑_4_基]-酰胺按照通用程序A，自2-(5，5_二氟-己基)-2H_[l，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁 唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 09min ； [M+H]+ = 376. 26。实例37:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_甲烷磺酰基-呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，自2-(5_甲烷磺酰基-呋喃-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑-4-基 胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 97min ； [M+H]+ = 413. 84。实例38:5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 0. 84min ； [M+H]+ = 421. 37。实例39:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 tK = 0. 98min ； [M+H] + = 395.0。实例40:[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄按照通用程序D (步骤2)，继以B，自2- [4- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻 唑-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-氯苄基-氯甲酸酯开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 391. 9。实例41:[2-(4-乙酰基-吡啶-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄按照通用程序D (步骤2)，继以B，自2- [4- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡 啶-2-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-氯苄基-氯甲酸酯开始来制备。LC-MS-条件 02 tK = 0. 99min ； [M+H] + = 386.3。
93[1125]实例42:5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-[3-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-噁唑-4-甲酸开始 来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. OOmin ； [Μ+Η20+Η]+ = 454. 30。实例43:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(6_乙酰基-吡啶-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[6-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 98min ； [M+H] + = 388.95。实例44:5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 421.95。实例45:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噻唑_4_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_4_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. Olmin ； [M+H]+ = 394.81。实例46:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-吡啶-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以N，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 93min ； [M+H]+ = 388. 95。实例47:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙酰基-吡啶-4-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡啶_4_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. Olmin ； [M+H]+ = 389. 64。实例48:[2-(2-乙酰基-吡啶-4-基甲基)_2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄[1151]按照通用程序D (步骤2)，继以B，自2- [2- (2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-吡 啶-4-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-氯苄基-氯甲酸酯开始来制备。LC-MS-条件 01 tK = 0. 97min ； [M+H] + = 385.93。实例49:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_3_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_3_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 03min ； [M+H]+ = 394. 0。实例50:2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 06min ； [M+H]+ = 422. 18。实例51:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3_乙酰基-异噁唑_5_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以L(反应时间3周)，自2-[3-(2_甲基-[1，3] 二氧戊 环-2-基)_异噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开 始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. Olmin ； [M+H]+ = 379. 2。实例52:5-(3_异丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-异丙氧基甲基-苯基)_噁唑_4_甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 04min ； [M+H20+H]+ = 467. 82。实例53:5-[3-(2-异丙氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-[3-(2-异丙氧基-乙基)-苯基]-噁唑-4-甲酸开 始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 05min ； [M+H20+H]+ = 481. 98。实例54:2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)_2!1-[1，2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 0. 99min ； [M+H]+ = 422. 13。实例55:5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-噻吩_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 1. Olmin ； [M+H]+ = 442. 03。实例56:5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)_2!1-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 408. 12。实例57:2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 408. 12。实例58:2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始 来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 1. 02min ； [M+H]+ = 476. 0。实例59:5-(3-氟-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 0. 91min ； [M+H]+ = 412. 05。实例60:5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5_乙酰基-噻吩_2_基甲基)_2H_[ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 78min ； [M+H]+ = 436. 98。实例61:5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 96min ； [M+H]+ = 427. 95。实例62:2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-噻吩_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸开 始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 1. 04min ； [M+H]+ = 492. 01。实例63:5-(4_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 0. 9 Imin ； [M+H]+ = 412.01。实例64:5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 478. 0。实例65:5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3_甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 9min ； [M+H]+ = 424. 07。实例66:5-(3_氟-苯基)_噻唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. OOmin ； [M+H]+ = 411. 85。[1225]实例67:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噻唑_5_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_5_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 98min ； [M+H]+ = 394. 94。实例68:[2- (2-乙酰基-噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄按照通用程序D，继以B，自2-[2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_5_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(2-氯-苯基)-甲醇开始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 98min ； [M+H]+ = 391. 9。实例69:(E) -N-[2-(2-乙酰基-噻唑 _5_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(4_ 三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[2-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_5_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 1. 02min ； [M+H]+ = 421. 90。实例70:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙酰基-噁唑_5_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以MnO2 (114mg, 1. 18mmol)处理5-苯基-噁唑-4-甲酸{2- [2- (1-羟基-乙基)-噁唑-5-基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(60mg,0. 16mmol)于 AcCN(1.6mL)中的溶液，且将 反应混合物在室温下搅拌隔夜，随后通过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂且将残余物溶解 于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除 溶剂以提供呈白色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 97min ； [M+H]+ = 379. 06。实例71:[2- (5-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄按照通用程序D，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(2-氯-苯基)-甲醇开始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 96min ； [M+H]+ = 391. 92。实例72:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻吩-2-基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻吩_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。
98[1248]LC-MS-条件 01 :tE = 0. 99min ； [M+H]+ = 393. 92。实例73:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 99min ； [M+H]+ = 394. 94。实例74:(E) -N-[2-(5-乙酰基-噻唑 _2_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(4_ 三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 03min ； [M+H]+ = 421. 89。实例75:2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 0. 95min ； [M+H]+ = 423. 12。实例76:5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 98min ； [M+H]+ = 442. 98。实例77:2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 90min ； [M+H]+ = 409. 04。实例78:2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始 来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 98min ； [M+H]+ = 477. 16。实例79:[1274]5-(3_氟-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 0. 86min ； [M+H]+ = 413. 12。实例80:5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (4_乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tE = 0. 7Imin ； [M+H]+ = 438. 13。实例81:5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 92min ； [M+H]+ = 429. 02。实例82:2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸开 始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 1. OOmin ； [M+H]+ = 492. 95。实例83:5-(4_氟-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(4-氟-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 86min ； [M+H]+ = 413. 09。实例84:5-(3_三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 95min ； [M+H]+ = 479. 04。实例85:5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2_基甲基)_2H_[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺[1299]按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3_甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 85min ； [M+H]+ = 425. 02。实例86:(E)-N-[2_(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H_[l，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(4_ 三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 88min ； [M+H]+ = 422. 04。实例87:(E) -N-[2-(4-乙酰基-噻唑 _2_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(3_ 三氟 甲氧基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 90min ； [M+H]+ = 438. 02。实例88:5-(3-甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始来 制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 90min ； [M+H]+ = 439. 04。实例89:5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(4_乙酰基-噻唑_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及5- (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 92min ； [M+H]+ = 427. 00。实例90:2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H_[l， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 96min ； [M+H]+ = 438. 97。实例91:5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噁唑_2_基甲基)_2H_[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，自1-[2-(4_氨基-[1，2，3]三唑-2-基甲基)_噁唑-4-基]-乙 酮及5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。
101[1324]LC-MS-条件 02 :tE = 0. 94min ； [M+H]+ = 379. 22。实例92:2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. OOmin ； [M+H]+ = 422. 0。实例93:2-(2-甲氧基-乙基)-5_苯基-噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来 制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 02min ； [M+H]+ = 436. 08。实例94:2-丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2- 丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 13min ； [M+H]+ = 433. 99。实例95:2-异丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-异丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tE = 1. IOmin ； [M+H]+ = 420. 42。实例96:(E)-N-[2-(4-乙酰基-噻唑 _2_ 基甲基)_2H_[1，2，3]三唑 _4_ 基]_3_(2_ 三氟 甲基-苯基)-丙烯酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[4-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-噻唑_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及(E)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯酸开始来制备。LC-MS-条件 05 :tK = 0. 87min ； [M+H]+ = 422. 02。实例97:2-苄基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-苄基-5-苯基-噁唑-4-甲酸开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. Ilmin ； [M+H]+ = 468. 06。实例98:[1350]3- {4- [2- (5-乙酰基-呋喃_2_基甲基)_2H_ [ 1，2，3]三唑_4_基胺甲酰基]_5_苯 基-噁唑-2-基}_丙酸叔-丁酯按照通用程序A，继以B，自2-[5-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基胺及2-(2-叔丁氧基羰基-乙基)_5_苯基-噁唑-4-甲酸 开始来制备。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 12min ； [M+H]+ = 506. 00。实例99:5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙酰基-噁唑_5_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以MnO2 (86mg, 0. 89mmol)处理5- (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑~4~甲酸{2- [2- (1-羟基-乙 基)-噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(49mg，0. 12mmol)于 AcCN(2. OmL) 中的溶液，且将反应混合物在室温下搅拌隔夜，随后通过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂且 将残余物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且 在减压下移除溶剂以提供呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 03min ； [M+H]+ = 410. 85。实例100 2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)_2!1-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以Mn02(107mg，l. llmmol)处理2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羟基-乙 基)-噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(60mg，0. 15mmol)于 AcCN(2. OmL) 中的溶液，且将反应混合物在室温下搅拌隔夜，随后通过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂且 将残余物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且 在减压下移除溶剂以提供呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 04min ； [M+H]+ = 407. 07。实例101 5-(3-氯-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2_(2_乙酰基-噁唑_5_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以Mn02(91mg，0. 94mmol)处理5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羟基-乙 基)-噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(54mg，0. 13mmol)于 AcCN(1. 5mL) 中的溶液，且将反应混合物在室温下搅拌隔夜，随后通过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂且 将残余物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且 在减压下移除溶剂以提供呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件 02 :tK = 1. 06min ； [M+H]+ = 426. 75。实例102 5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙酰基-噁唑-5-基甲基)-2H_[l，2，3]三 唑-4-基]-酰胺
103[1367]在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以Mn02(81mg，0. 84mmol)处理5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸{2-[2-(1-羟基-乙基)-噁 唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑-4-基}-酰胺(44mg，0. Ilmmol)于 AcCN(1.5mL)中的溶 液，且将反应混合物在室温下搅拌隔夜，随后通过硅藻土过滤。在减压下移除溶剂且将残余 物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且在减压 下移除溶剂以提供呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件 02 :tE = 1. Olmin ； [M+H]+ = 392. 97。实例103 2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2_(2_乙酰基-噁唑_5_基 甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室 温下以Mn02(85mg，0. 85mmol)处理2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲 酸{2-[2-(1-羟基-乙基)-噁唑-5-基甲基]-2H-[1，2，3]三唑_4_基}-酰胺(54mg， 0. llmmol)于AcCN(1.5mL)中的溶液，且将反应混合物在室温下搅拌隔夜，随后通过硅藻土 过滤。在减压下移除溶剂且将残余物溶解于EA(IOmL)中，以水(IOmL)及盐水洗涤。将有 机层经MgSO4干燥，过滤，且在减压下移除溶剂以提供呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件 02 :tE = 1. 09min ； [M+H]+ = 476. 95。实例104 [2- (2-乙酰基-噁唑-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲酸2_氯-苄 酯在装备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性气氛(N2)下，在室温下 以 Mn02(13mg，0. 13mmol)处理{2_[2_ (1-羟基-乙基)-噁唑-4-基甲基]_2H_[1，2，3]三 唑-4-基}-氨基甲酸2-氯-苄酯(10mg，0. 03mmol)于AcCN(5. OmL)中的溶液，且将反应 混合物在50°C下搅拌2h，随后通过硅藻土过滤。TLC :rf (EA) =0.60。LC-MS-条件 02 :tK = 0. 97min ； [M+H]+= 376. 04。实例105 5-(6_三氟甲基-吡啶-2-基)_噁唑-4-甲酸[2_(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺按照通用程序Z1，继以B，自2-[5-(2_甲基-[1，3] 二氧戊环_2_基)-呋喃_2_基 甲基]-2H- [1，2，3]三唑-4-基胺及5- (6-三氟甲基-吡啶_2_基)-噁唑-4-甲酸锂盐开 始来制备。LC-MS-条件 01 :tE = 0. 9Imin ； [M+H]+ = 446. 99。II.生物测定体外测定根据以下实验方法测定式(I)化合物的ALX受体激动活性。实验方法细胞内钙测量使表达重组体人类ALX受体及G蛋白Ga 16 (HEK293_hALXR_G a 16)的细胞在生 长培养基(GM)中生长至80%融合度。以细胞解离缓冲液(Invitrogen，13151-014)使细
104胞自培养皿分离，且以1' OOOrpm在室温下离心5min，收集在测定缓冲液(AB)(等份的 汉克(Hank) BSS (Gibco，14065-049)与无酚红的 DMEM (Gibco，11880-028))中。在 37 °C 下在 5% CO2 下，在补充有 ΙμΜ Fluo-4(AM) (TEFLABS. COM,0152) ,0. 04% (v/v)Pluronic F-127 (Molecular Probes, P6866)及 2OmM HEPES (Gibco, 15630-056)的 AB 中培养 6OmOin 后，洗涤细胞且再悬浮于AB中。接着，以每孔70 μ 1中50 ‘ 000个细胞接种于384孔FLIPR 测定板(Greiner，781091)中且以1 ‘ OOOrpm离心lmin，使其沉降。以浓度IOmM的DMSO 溶液制备测试化合物的储备溶液，且于AB中连续稀释至活化剂量反应曲线所需的浓度。以 WKYMVm(Phoenix Peptides)用作参考激动剂。根据制造商的标准说明书操作FLIPR384仪 器(Molecular Devices)，添加4 μ 1溶于IOmM DMSO中的试验化合物，且在实验前先以测定 缓冲液稀释，获得所需最终浓度的测试化合物。在lex = 488nm及Iem = 540nm下监控添 加测试化合物前后的荧光变化。在扣除基线后得到添加化合物后高出基线的发射峰值。在 扣除基线值(添加AB)后，相对于高度对照组(WKYMVm化合物，IOnM最终浓度)校正数值。 使用程序XLlfit 3. O(IDBS)将数据拟合至方程式(A+((B-A)/(l+((C/x)~D))))的单点剂 量反应曲线且计算EC5tl值。针对ALX受体，所有例示性化合物的激动活性(EC5tl值)在0. 03_1850nM的范围 内，平均值为60nM。将所选化合物的激动活性展示于表1中。表 1
实例43 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(6-乙酰基-吡啶-2-基甲基)-2Η-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺203实例49 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-3-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺57实例50 2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺98实例71 [2-(5-乙酰基-噻唑_2-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲 酸2-氯-苄酯23实例91 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噁唑-2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺0. 7实例93 2-(2-甲氧基-乙基)-5_苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺5. 2实例99 5-(3-氟-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噁唑-5-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺8. 1实例104 [2-(2-乙酰基-噁唑_4-基甲基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-氨基甲 酸2-氯-苄酯1. 4实例105 5- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺36
10权利要求
一种式(I)的化合物其中A表示苯基或杂环基，其中两个取代基呈1，3 排列；或A表示丙烷 1，3 二基；E表示* (C1 C4)烷基 O 、 CH＝CH 或其中星号指示与R1键联的键；Q表示O或S；R3表示氢、(C1 C4)烷基、环丙基、(C1 C4)烷氧基 (C1 C2)烷基、苄基或 CH2CH2C(O)OtBu；R1表示吡啶基或芳基，该基团未经取代、经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自卤素、(C1 C4)烷基、(C1 C4)烷氧基、(C1 C4)氟烷基、(C1 C4)氟烷氧基、二 [(C1 C3)烷基] 氨基及(C1 C4)烷氧基 (C1 C2)烷基；且R2表示 CO (C1 C3)烷基、 CF2 (C1 C3)烷基或 SO2 (C1 C3)烷基；或该类化合物的盐。FPA00001161879100011.tif,FPA00001161879100012.tif
2.如权利要求1的式⑴的化合物，其中A表示苯基-1，3- 二基、呋喃-2，5- 二基、噁唑-2，4- 二基、噁唑-2，5- 二基、噻吩_2， 4- 二基、噻吩-2，5- 二基、噻唑-2，4- 二基、噻唑-2，5- 二基、吡啶_2，4- 二基、吡啶-2，6- 二 基或丙烷-1，3-二基； 或该类化合物的盐。
3.如权利要求1或2中任一项的式(I)的化合物，其中A表示呋喃-2，5- 二基、R2连接在2位的噁唑-2，4- 二基、R2连接在4位的噁唑-2，4- 二 基、R2连接在2位的噁唑-2，5- 二基、噻吩-2，5- 二基或R2连接在4位的噻唑_2，4_ 二基； 或该类化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的式(I)的化合物，其中 A表示呋喃-2，5- 二基或噻吩-2，5- 二基；或该类化合物的盐。
5.如权利要求1或2中任一项的式(I)的化合物，其中 A表示丙烷-1，3-二基；或该类化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的式(I)的化合物，其中 E 表示 *- (C1-C4)烷基-0-或-CH = CH-；其中星号指示与R1键联的键； 或该类化合物的盐。
7.如权利要求1至5中任一项的式(I)的化合物，其中E表示 ，其中星号指示与R1键联的键； 或该类化合物的盐。
8.如权利要求1至5或7中任一项的式(I)的化合物，其中 R3表示氢或甲基；或该类化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任一项的式(I)的化合物，其中R1表示苯基，其未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自卤素、(C1-C4) 烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及二甲氨基； 或该类化合物的盐。
10.如权利要求1至9中任一项的式(I)的化合物，其中 R2 表示-CO-(C1-C3)烷基；或该类化合物的盐。
11.如权利要求1的式⑴的化合物，其选自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；(E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；5-(3_甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺 ’及[2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯; 或该类化合物的盐。
12.如权利要求1的式⑴的化合物，其选自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-氧-己基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺； (E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-氯-苯 基)_丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (2-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (3-三氟甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3-邻-甲苯基-丙 烯酰胺；(E)-N-[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-3- (2-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3-间-甲苯基-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3-对-甲苯基-丙 烯酰胺；(E) -N- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-甲氧基-苯 基)_丙烯酰胺；5-(3，5_ 二甲基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃_2_基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5- (3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3_甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃_2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-邻-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；2-乙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-环丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3-乙酰基-苄基)-2Η-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺； [2- (3-乙酰基-苄基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯； 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5，5-二氟-己基)-2!1-[1，2，3]三唑_4_基]-酰胺； 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_甲烷磺酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H-[1,2, 3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯； [2- (4-乙酰基-吡啶-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯; 5-[3-(2-甲氧基-乙基)_苯基]-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (6-乙酰基-吡啶-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (2-乙酰基-噻唑-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (4-乙酰基-吡啶-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (2-乙酰基-吡啶-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (2-乙酰基-吡啶-4-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯; 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-噻吩-3-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰 胺；及2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺； 或该类化合物的盐。
13.如权利要求1的式⑴的化合物，其选自5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(3_乙酰基-异噁唑-5-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3-异丙氧基甲基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，· 2,3]三唑-4-基]-酰胺；·5-[3-(2_异丙氧基-乙基)-苯基]-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；·2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2H-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；·5_ (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；·5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；·5-(3_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·5- (3- 二甲氨基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2H- [1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；·5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；·5-(4_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；·5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-噻吩_2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；·5-(3_氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；·5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (2-乙酰基-噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (2-乙酰基-噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯； (E) -N- [2- (2-乙酰基-噻唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；·5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2- (5-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯； 5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (4-乙酰基-噻吩-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (5-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；(E) -N- [2- (5-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3- 二甲氨基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3_氯-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5-(4_氟-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；5- (3-三氟甲氧基-苯基)_噁唑-4-甲酸[2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑_2-基甲基)-2!1-[1，2，3] 三唑-4-基]-酰胺；(E) -N- [2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (4-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；(E) -N- [2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (3-三氟甲氧 基-苯基)-丙烯酰胺；5-(3_甲氧基-苯基)-2_甲基-噁唑-4-甲酸[2-(4_乙酰基-噻唑-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-甲酸[2-(4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5-苯基-噁唑-4-甲酸[2- (4-乙酰基-噁唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲氧基甲基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-(2_甲氧基-乙基)-5_苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；2-丁基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2_异丙基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；(E) -N- [2- (4-乙酰基-噻唑-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基]-3- (2-三氟甲 基-苯基)-丙烯酰胺；2-苄基-5-苯基-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；3-{4- [2- (5-乙酰基-呋喃-2-基甲基)-2H- [ 1，2，3]三唑-4-基胺甲酰基]-5-苯 基-噁唑-2-基}-丙酸叔丁酯；5_ (3-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)-2Η-[1，2， 3]三唑-4-基]-酰胺；5_ (3-氯-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸[2-(2-乙酰基-噁唑-5-基甲基)-2Η-[1， 2,3]三唑-4-基]-酰胺；5-间-甲苯基-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙酰基-噁唑-5-基甲基)-2Η-[1，2，3]三 唑-4-基]-酰胺；2-甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-甲酸[2-(2_乙酰基-噁唑-5-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；[2-(2-乙酰基-噁唑-4-基甲基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-苄酯；及5-(6_三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑-4-甲酸[2-(5_乙酰基-呋喃-2-基甲 基)-2Η-[1，2，3]三唑-4-基]-酰胺；或该类化合物的盐。
14.如权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其作为药剂。
15.一种药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1的式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
16.一种如权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用 以预防或治疗选自以下的疾病且用以调节免疫应答的药剂发炎疾病、呼吸道阻塞疾病、过 敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒介导 的疾病及类淀粉介导的病症。
17.如权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗选自以 下的疾病发炎疾病、呼吸道阻塞疾病、过敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病 症、神经发炎、神经病症、疼痛、朊病毒介导的疾病及类淀粉介导的病症；且用于调节免疫应 答。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)的氨基三唑衍生物其中A、E、R1及R2如说明书中所定义；其制备及其作为医药学活性化合物的用途。该化合物可用于与ALX受体调节对应的疾病如发炎疾病的预防或治疗。
文档编号C07D413/14GK101903378SQ200880122188
公开日2010年12月1日 申请日期2008年12月17日 优先权日2007年12月18日
发明者丹尼尔·布尔, 塞尔文·库恩, 奥利维尔·考米波夫, 泽维尔·莱罗尔, 科琳娜·格里索斯托米, 西尔维娅·里卡德-比尔德斯滕 申请人:埃科特莱茵药品有限公司