1,5?二取代1,2,3?三唑糖缀合物及其衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一类新型的1,2,3?三唑糖缀合物，具体涉及1,5?二取代1,2,3?三唑糖缀合物及其衍生物，其通式如式Ⅰ所示：其中R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。本发明具有以下优点：1、本发明通过有效的合成手段得到了一类新型的1,5?二取代的1,2,3?三唑糖缀合物，填补了1,2,3?三唑糖缀合物研究的空白，对合成具有高效生物活性的1,2,3?三唑糖缀合物的研究奠定了基础。2、本发明将三唑和糖基进行对接，提高了三唑化合物的水溶剂，得到具有高效抗菌，抗病毒活性的1,2,3?三唑糖缀合物，在医药方面具有良好的应用前景。
【专利说明】
1 ,5-二取代1 ,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物
技术领域
[0001 ]本发明涉及一类新型的1，2，3-三唑糖缀合物，具体涉及1，5-二取代1，2，3-三唑糖 缀合物及其衍生物。
【背景技术】
[0002] 1，2，3-三唑作为一类重要的杂环化合物，因其特殊的物化性质，如1，2，3-三唑环 是酰胺键的电子等排体，对代谢性降解、氧化还原及在酸碱性条件下都有很好的稳定性，而 且能够参与氢键作用等，这些性质使得三唑环有利于和生物分子靶标结合，同时提高分子 的溶解性，因而在农业、医药、生命科学、材料科学、有机合成化学等领域都有广泛的应用， 现已发现一些1，2,3_三唑在医药方面具有非常好的生物活性，因此1，2,3_三唑环作为构建 生物活性的药物分子片段具有很大的药用潜力，设计合成新型1，2，3-三唑化合物是药物化 学研究的热点。
[0003] 糖是生命体中不可缺少的能量来源，其分解代谢产物可为人体内合成某些氨基 酸、脂肪、蛋白质以及胆固醇等物质提供原料。同时由于糖类化合物的结构特点以及良好的 生物相容性，现已被广泛应用于药物化学的研究。
[0004] 因糖类化合物大多为羟基化合物，水溶性较好，若将其与生物活性较好的杂环化 合物结合，可提高杂环化合物的水溶性，以便更好的被人体吸收，发挥最大药效。其次，由于 糖类具有特殊的生理功能，通常可作为药物靶点，若将具有良好生物活性的杂环化合物与 糖类化合物结合，可增强杂环化合物对某种病毒的靶向性。再次，含有糖基的杂环化合物可 能对产生某些疾病的酶具有抑制作用。因此，如何连接糖类杂环化合物生成新型化合物在 医药方面具有重要的研究价值。
[0005] 目前以发现部分的单环1，2，3-三唑化合物表现出很好的生物活性，如已经商品化 的-内酰胺抗生素一他唑巴坦，发现其比不同的-内酰胺抗生素具有更强的抗耐药性，同时 其对于一些特殊的细菌感染具有很强的活性受到重要的应用。同时由于糖类化合物的结构 特点以及良好的生物相容性，现已被广泛应用于药物化学的研究，如已经发现了许多基于 单糖的化合物具有抗肿瘤，抗病毒的生物活性，如所示，吉西他滨为治疗肺癌的一线药物， 阿糖胞苷为治疗白血病的重要药物，这些化合物分子中，都有糖的骨架片段，糖骨架的引 入，对于非糖片段的嘧啶杂环生物活性具有重要的意义。
【发明内容】
[0007] 本发明的主要目的是在于提出一类新型1，5-二取代1，2,3-三唑糖缀合物及其衍 生物，进一步完成了 1，2，3-三唑糖缀合物的研究，得到具有更好生物活性的1，2，3-三唑糖 缀合物，有望得到高效的抗菌，抗病毒的化合物，在医药方面具有非常好的应用前景。
[0008] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：1，5_二取代1，2,3_三唑糖缀合 物，其通式如式I所示：
[0010] 其中Ri为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。
[0011] 按上述方案，所述的取代苯基为卤素、d-c6的烷氧基、&-C6的烷基、羟基、硝基、乙 腈取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。
[0012] 按上述方案，所述的1，5-二取代1，2，3-三唑糖缀合物为消旋体、R型异构体或S型 异构体。
[0013] 1，5-二取代1，2，3-三唑糖缀合物的衍生物，其通式如式II所示：
[0015] 其中Ri为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。
[0016] 按上述方案，所述的取代苯基为卤素、&-C6的烷氧基、&-C6的烷基、羟基、硝基、乙 腈取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。
[0017]本发明的1，5-二取代1，2，3-三唑糖缀合物其合成步骤如下所示：
[0019] 含有不同取代基的硝基烯烃化合物和糖基叠氮化合物在DMF溶剂中，用氯化铜作 为催化剂，在l〇〇°C的条件下反应。反应结束后，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，提取有机相， 减压浓缩得到粗产品，然后用体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析 分离得到淡黄色油状液体或固体。
[0020] 本实验抗菌活性测试按照美国临床实验室标准委员会(NCCLS)的方法进行活性测 试，生物活性测试标准菌株为金黄色葡萄球菌（S. a .)、大肠杆菌（E . c .)、和白色链球菌 (M.a.)。具体操作如下:标准菌株连续培养几代，取对数生长期的菌株冷藏于4°C冰箱中。在 实验前两小时，将待测菌株置于37°C的恒温培养箱中活化培养备用。配制10mL浓度为256μ g/mL的抗菌药物贮存液，于0°C -下环境中备用。配制好相应的培养基灭菌备用，然后抗菌 药物进行稀释，制备接种物，将用直接菌悬液法制备的浓度相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬 液，密封后置于37°C恒温培养箱中，细菌培养16~20h，真菌培养72h判断结果。读取菌株的 MIC前，必须检查生长对照试管的菌株是否情况良好，并保证测试菌株没有被污染。然后肉 眼观察，药物最低浓度试管无菌株生长者，即为测试菌株的最小抑菌浓度(MIC)。
[0021]本发明具有以下优点：
[0022] 1、本发明通过有效的合成手段得到了一类新型的1，5_二取代的1，2,3_三唑糖缀 合物，填补了 1，2，3-三唑糖缀合物研究的空白，对合成具有高效生物活性的1，2，3-三唑糖 缀合物的研究奠定了基础。
[0023] 2、本发明将三唑和糖基进行对接，提高了三唑化合物的水溶剂，得到具有高效抗 菌，抗病毒活性的1，2,3_三唑糖缀合物，在医药方面具有良好的应用前景。
【具体实施方式】
[0024] 下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
[0025] 实施例1:
'的合成。
[0026]取黄色针状固体硝基苯乙烯（100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF作为溶剂，再加入1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-叠氮基-0-呋喃核糖（17111^)，氯化铜 (5mg)作为催化剂，100°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将 反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系萃取，得到乙酸乙酯层，减压浓 缩，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得 到淡黄色油状液体203mg，收率91 %，对所得淡黄色油状物la进行分析，其核磁共振氢谱和 碳谱如下：111匪1?(60010^，0)(：13)37.73(8，1!1)，7.52(111，了 = 8.4,2.0取，3!1)，7.43((1，了 = 7.2Hz,2H),4.94(s,lH),4.89(d ,J = 6.0Hz,lH) ,4.61 (d ,J = 6.0Hz , 1H) ,4.59-4.57(m, 1H), 4.49(d,J = 5.4Hz,lH),4.46(d,J = 4.8Hz,lH),3.25(s,3H) ,1.41(s,3H) ,1.27(s,3H) ,13C NMR(150MHz，CDCl3)Sl37.9，133.2,129.6，129.2，128.6，126.6，112.5，109.8,84.8,84.5， 81 · 6，55 · 2，50 · 5，26 · 2，24· 7 ·质谱:ES-MS(m/z): 333 · 0[M] + ·
[0027] 实施例2:
s的合成
[0028] 取黄色针状固体2-氯-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mL DMF作为溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（139mg)，氯化 铜(5mg)作为催化剂，100°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后， 将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系萃取，得到乙酸乙酯层，减压浓 缩，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得 到淡黄色油状液体 170mg，收率88%，4 NMR(600MHz，CDC13)δ7 · 59(d，J= 1 · 8Hz，1H)，7 · 58 (s,lH) ,7.42(m,J = 2.4Hz,lH) ,7.41(d ,J=1.8Hz,lH) ,4.93(s,lH) ,4.78(d, J = 6. OHz , lH),4.60(d J = 6.0Hz,lH),4.48(m,lH),4.41-4.34(m,2H),3.25(s,3H),1.42(s,3H),1.28 (s，3H). 13C NMR(150MHz，CDC13)S147.0,133.9,129.0,129.0,126.9,119.8,113.0,110.1, 85.2,84.9,81.8,55.6,53.2,26.3,24.9.ES-MS(m/z):368.4[M+H]+.
[0029] 实施例3:
:的合成
[0030] 取黄色粉末状固体4-甲基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中 加入10mL DMF作为溶剂，再加入1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-叠氮基-0-呋喃核糖（15611^)， 氯化铜(5mg)作为催化剂，100°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完 全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系萃取，得到乙酸乙酯层， 减压浓缩，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析 分离得到淡黄色油状液体 180mg，收率85?Η NMR(600MHz，CDCl3)S7.63(s，lH)，7.24(d，J = 3.0Hz,4H) ,4.87(s,lH) ,4.83(d ,J = 6.0Hz , 1H) ,4.56(d ,J = 6.0Hz , 1H) ,4.52-4.49(m, 1H)，4.39(m，2H)，3.20(s，3H)，2.37(s，3H)，1.35(s，3H)，1.20(s，3H). 13C 匪R(150MHz, CDC13)5139.8,138.0,133.1,129.9,128.5,123.7,112.5,109.9,84.9,84.6,81.7,55.3, 50·5,26·2,24·8,21·3·ES-MS(m/z):347·5[M] + ·
[0031] 实施例4:
:的合成
[0032] 取黄色固体4-甲氧基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mL DMF作为溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（142mg)，氯化 铜(5mg)作为催化剂，100°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后， 将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系萃取，得到乙酸乙酯层，减压浓 缩，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得 到淡黄色油状液体 182mg，收率90% ,? M1R(600MHz，CDC13)S7.68(s，1H)，7.34(d，J = 9.0Hz，2H)，7.03(d，J = 9.0Hz，2H)，4.94(s，lH)，4.90(d，J = 6.0Hz，lH)，4.63(d，J = 6.0Hz， 1H)，4.57(d，J = 4.8Hz，lH)，4.44(m，J= 10.2,5·4Ηζ，2Η)，3.88(s，3H)，3.27(s，3H) ,1.42 (s，3H)，1.27(s，3H).13C NMR(150MHz，CDC13)S160.6,137.8,133.1,130.1,118.7,114.7， 112.6,109.9,85.0,84.6,81.8,55.4,55.3,50.4,26.3,24.8.ES-MS(m/z):363.5[M]+.
[0033] 实施例5:
'的合成
[0034] 取黄棕色固体2-羟基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mL DMF作为溶剂，再加入1-甲基-2，3-0-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖（154mg)，氯化 铜(5mg)作为催化剂，100°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后， 将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系萃取，得到乙酸乙酯层，减压浓 缩，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得 到淡黄色固体 186mg，收率88% Mffi(600MHz，CDCl3W7.65(s，lH)，7.36-7.33(m，lH)， 7.17(m,lH) ,7. ll(d,J = 8.4Hz,lH) ,6.97(t,J = 7.2Hz,lH) ,4.90(s,lH) ,4.83(d,J = 6.0Hz, 1H) ,4.56(d ,J = 6.0Hz,lH) ,4.54-4.43(m,4H), 3.21 (s , 3H), 1.38(s , 3H), 1.24(s, 3H) .13C 匪R(150MHz，CDC13)S154.5,135.3,133.6,131.8,131.2,120.6,117.0,113.3， 112.6,109.9,84.9,84.6,81.9,55.2,51.2,26.3,24.9.ES-MS(m/z):349.4[M]+.
[0035] 实施例6:
5的合成
[0036] 取黄棕色粉末状固体2-硝基-硝基苯乙烯（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其 中加入10mL DMF作为溶剂，再加入1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-叠氮基-0-呋喃核糖 (165mg)，氯化铜（5mg)作为催化剂，100°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察 到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系萃取，得到乙酸 乙酯层，减压浓缩，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅 胶柱层析分离得到黄色固体 177mg，收率91 %，m. p. : 90-91°C，4 NMR(600MHz，CDCl3)S8.42 (d,J = 8.4Hz,lH) ,7.93-7.85(m,2H),7.49(t,J = 7.8Hz,lH),4.92(d,J=11.2Hz,lH) ,4.79 (d ,J = 6.0Hz,lH) ,4.61(t ,J = 6.0Hz,lH),4.50(m,lH) ,4.41 (d ,J = 6.6Hz , 1H) ,4.30(t ,J = 6.6Hz，lH)，3.26(s，3H) ,1.41((1, J=15.0Hz，3H)，1.28(s，3H) .13C 匪R(150MHz，CDC13)S 147.9,134.4,133.1,132.8,132.2,131.8,126.0,119.4,113.1，110.2,84·6,83·8,81·5， 55·6，52·4，26·3，24·8·ES-MS(m/z):376·1[M] + ·
[0037] 实施例7:
的合成
[0038] 取黄色固体2-硝基乙烯-呋喃（lOOmg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入lOmL DMF作为溶剂，再加入1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-叠氮基-0-呋喃核糖（17211^)，氯化铜 (5mg)作为催化剂，100°C下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将 反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系萃取，得到乙酸乙酯层，减压浓 缩，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得 到黄色固体200mg，收率92%，m.p· :78-80°C 匪R(600MHz，CDCl3)S7.79(d，J=1.2Hz， 1H)，7.64(d，J = 3.6Hz，lH)，6.74(m，lH) ,5.01(s，lH) ,4.88-4.83(m，3H)，4.70(d，J = 6.0Hz,lH),4.53(t,J=7.2Hz,1H),3.38(s,3H),1.43(s,3H),1.30(s,3H).13C NMR(150MHz, CDC13)5148.4,146.0,137.3,125.9,119.4,112.8,110.1,85.0,84.3,81.5,55.6,54.2, 26.2,24.7.ES-MS(m/z):320.1[M] +
[0039] 实施例8
的合成
[0040] 将实施例1中得到的化合物(200mg)加入到50mL圆底瓶中，再加入0.2mol/L的稀硫 酸水溶液，80°C下搅拌，最初，白色固体悬浮在稀硫酸水溶液中，随着反应的进行溶液变澄 清，固体逐渐溶解于稀硫酸水溶液中，反应过夜，TLC点板监测，反应完全后，将反应瓶提出， 降温到0°C左右，可以观察到，圆底烧瓶中的稀硫酸溶液中有白色固体析出，将白色过固体 用滴管取出，抽滤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，烘干，得到白色固体140mg，收率83%，m. p.: 159-160^,? NMR(600MHz,DMS0)58.23(d,J = 2.4Hz,lH),7.83(d,J = 7.2Hz,2H),7.46(t, J = 7.8Hz,2H), 7.37( t,J = 7.2Hz,lH) ,4.94(s,lH) ,4.64(m,lH) ,4.50(m, 1H), 4.26-4.20 (m,lH) ,4.07(m,lH) ,3.69(d ,J = 4.8Hz,1H).13C NMR( 150MHz ,DMSO)5l47.3,131.8,130.6, 129.5,128.9,126.0,102.5,80.3,75.6,72.6,59.2.ES-MS(m/z):300.3[M+Na +].
[0041 ]实施例9:生物活性测试
[0042]用分析天平，称取化合物3.4mg。计算得稀释剂量为：lOmL，然后将3.4mg药物溶解 于10.0 mL稀释剂（2mL DMF和8mL蒸馏水）中。配制好的抗菌药物贮存液应贮存于0°C-下环 境中备用。配制好相应的培养基灭菌备用。取无菌试管6支，排成一排，除第一个试管外，其 余每个试管加入1. OmL培养基，在第一个试管中加入抗菌药物原液2mL混匀，然后吸取lmL至 第二试管，混匀后再吸取lmL到第三试管，如此连续，第6个为不含药物的对照组。第一个试 管到第5个试管的浓度分别为256、128、64、32、16以 8/111匕将用直接菌悬液法制备的浓度相当 于0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经液体培养基1:1000稀释后，向每个试管加入lmL，密封后置 于37°C恒温培养箱中，细菌培养16~20h，真菌培养72h判断结果。
【主权项】
1.1，5-二取代1，2，3-三唑糖缀合物，其通式如式I所示：其中Ri为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。2. 根据权利要求1所述的1，5-二取代1，2，3-三唑糖缀合物，其特征在于所述的取代苯 基为卤素、&-C6的烷氧基、&-C6的烷基、羟基、硝基、乙腈取代的苯基，且为邻、间、对位的单 取代或多取代。3. 根据权利要求1所述的1，5-二取代1，2，3-三唑糖缀合物，其特征在于所述的1，5-二 取代1，2，3-三唑糖缀合物为消旋体、R型异构体或S型异构体。 4.1，5-二取代1，2，3-三唑糖缀合物的衍生物，其通式如式II所示：其中Ri为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。5.根据权利要求4所述的1，5-二取代1，2，3-三唑糖缀合物的衍生物，其特征在于所述 的取代苯基为卤素、&-C6的烷氧基、Q-C6的烷基、羟基、硝基、乙腈取代的苯基，且为邻、间、 对位的单取代或多取代。
【文档编号】A61P31/00GK106046087SQ201610421912
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月13日
【发明人】陈云峰, 张琪
【申请人】武汉工程大学