一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于离子液体催化技术领域，具体涉及一种催化制备1，5_苯并二氮类衍生 物的方法。
【背景技术】
[0002] 1，5_苯并二氮类衍生物具有良好的生理活性和药理活性，被广泛地用于制备抗痉 挛、抗焦虑、抗抑郁、抗惊厥以及抗病毒类药物。近期，其应用领域已经延伸到了肿瘤、艾滋 病、心血管等疾病的治疗方面。因此，研究1，5_苯并二氮类衍生物的制备具有非常重要的意 义。作为苯并二氮类衍生物的一种，1，5_苯并二氮类衍生物的制备一般是通过邻苯二胺和 α，β-不饱和羰基化合物或酮，在路易斯酸、固体酸、多聚磷酸等催化下完成，但是存在反应 时间较长、苛刻的反应条件、较低的转化率和复杂的分离提纯步骤等缺点。因此，开发一种 绿色、高效、方便快捷地制备1，5_苯并二氮类衍生物的方法成为许多有机合成工作者普遍 关注的问题。
[0003] 离子液体是指在室温或近于室温下呈液态的盐类。由于其具有不挥发、较宽的液 相范围以及较好的化学稳定性而被作为绿色溶剂运用到有机合成反应中，而作为功能化离 子液体中的酸性离子液体，特别是布朗斯特酸性离子液体由于具有绿色无污染、有机和无 机化合物溶解性好、酸性位点分布均匀、产物易于进行分离及可循环使用等优点而被应用 到1，5_苯并二氮类衍生物的制备过程中。比如Hossein Naeimi等以酸性离子液体[Η-ΝΜΡ] [HS04](硫酸氢化N-甲基吡咯烷酮鑰盐)作为催化剂，无溶剂条件下高效地催化芳香醛、邻 苯二胺和5,5_二甲基-1，3-环己二酮采用"一锅法"制备出一系列的1，5_苯并二氮类衍生 物，该方法具有较高的反应收率、较短的反应时间和催化剂分离简单等优点，其中催化剂在 经过除水后可以循环使用7次，其催化效率未有明显降低（Efficient，environmentally benign,one-pot procedure for the synthesis of 1，5-benzodiazepine derivatives using N-methyl-2-pyrrolidonium hydrogen sulphate as an ionic liquid catalyst under solvent-free conditions[J]^Chinese Journal of Catalysis，2015，36:734~ 741)〇
[0004] 由于上述方法所采用的酸性离子液体的母体结构是难生物降解的吡咯环状结构， 制备价格较高，这与绿色化工的政策是相违背的。另外，所采用的[H-NMP][HS04]酸性离子 液体催化剂的酸度比较低，导致在使用时其使用量较大。最后，反应后处理的操作比较复 杂，需要洗涤和两次重结晶过程，导致催化剂在循环使用中的损失量比较大，原料利用率 低，不适宜工业化大规模应用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术中利用酸性离子液体催化制备1，5_苯并二氮类 衍生物过程中存在离子液体催化剂不易生物降解、使用量较大，原料利用率低、产物提纯过 程复杂以及催化剂使用前需要进行除水等缺点，而提供一种催化剂易生物降解和活性较 好、原料利用率高、产物提纯简便及催化系统可直接循环使用的催化制备1，5-苯并二氮类 衍生物的方法。
[0006]本发明所使用的酸性离子液体催化剂的结构式为：
[0008]本发明所提供的一种催化制备1，5_苯并二氮类衍生物的方法，其化学反应式为：
[0010] 其中反应中邻苯二胺（1)、5,5_二甲基-1，3-环己二酮（II)和芳香醛（III)的摩尔 比为1:1:1，酸性离子液体催化剂的摩尔量是所用芳香醛的10~15%，反应溶剂85%乙醇水 溶液以毫升计的体积量为芳香醛以毫摩尔计的物质的量的5~8倍，反应压力为一个大气 压，回流反应时间为10~20min，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣 真空干燥后得到1，5_苯并二氮类衍生物(IV)。滤液中含有的酸性离子液体催化剂及少量未 反应完的原料，可不经处理重复使用。
[0011] 本发明所用的芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧 基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、间羟基苯甲醛、邻羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、邻硝基苯甲醛、 间硝基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛中的任一种。
[0012] 本发明所使用的酸性离子液体催化剂的合成方法，参考相关材料（Novel multiple-acidic ionic liquids:green and efficient catalysts for the synthesis of bis-indolylmethanes under solvent-free conditions[J]，Journal of Industrial&Engineering Chemistry，2015,24:127~131)〇
[0013] 本发明与其它酸性离子液体作催化剂的制备方法相比，具有以下优点：
[0014] 1、酸性离子液体的催化活性高，使用量少；
[0015] 2、反应原料利用率高，原子经济性较好；
[0016] 3、催化剂不经任何处理可重复使用；
[0017] 4、催化剂易于生物降解，对人和环境友好；
[0018] 5、产物的提纯过程简便，便于工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0019] 本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本 发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均 属于本发明的保护范围。下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步的说明，其中实施例中 反应产物的测试表征使用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE-II 400MHz的核磁共振仪； 红外光谱测试表征采用的是德国Bruker公司的型号为Bruker tensor 37 FT-IR红外光谱 仪(KBr压片）；反应产物的熔点采用毛细管法测定。
[0020] 实施例1
[0021 ]将lmmol苯甲酸、lmmol 5，5_二甲基_1，3_环己二酬、lmmol邻苯二胺和0· 14mmol酸 性离子液体分别加入到盛有5ml 85%乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。 加热回流反应17min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静 置，抽滤，滤渔真空干燥后得到3，3_二甲基_2，3，4,5，10，11_六氛-11-苯基-1H-二苯并[b， e] [1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为84%，滤液中直接加入苯甲醛、5,5-二甲基-1，3-环己二酮 和邻苯二胺后进行重复使用。
[0022] 3,3~一 甲基-2，3，4，5，10，11-八氛-11-苯基一 苯并[b，e] [ 1，4]一_氣杂卓_1_ 酮：m.p.246~248°C;IR(KBr):3294，3232,3055,2947,1581，1527,1419,1382,1325， 1269cm-S1!! NMR(400MHz，DMS0-d6+CDCl3)J = 1.01(s，3H，CH3)，1.07(s，3H，CH3)，2.13(q，J = 16.0Hz，2H，CH2)，2.58(s，2H，CH2)，5.74(s，lH，NH)，6.03(s，lH，CH)，6.44~6.56(m，3H， Ar)，6.85(d，J = 8.0Hz，lH，Ar)，6.91(t，J = 8.0Hz，lH，Ar)，7.03~7.12(m，3H，ArH)，8.11 (d，J = 4.0Hz，lH，Ar)，8.67(s，lH，NH)
[0023] 实施例2
[0024] 将lmmol对氣苯甲酸、lmmo 1 5，5_二甲基_1，3_环己二酬、lmmo 1邻苯二胺和 0.1 Ommo 1酸性离子液体分别加入到盛有8ml 85 %乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的 25ml单口瓶中。加热回流反应14min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析 出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11_(4_氯苯 基)-1Η-二苯并[b，e] [ 1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为85 %，滤液中直接加入对氯苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
[0025] 3,3-一 甲基-2，3，4，5，10，11-八氛-11-(4 -氣苯基)-1Η-一 苯并[b，e] [ 1，4] 一氣杂 卓-1-酮：m.p.235~237°C;IR(KBr):3303，3234,3051，2949,1581，1529,1426,1384,1327， 1272cm-S1!! NMR(400MHz，DMS0-d6+CDCl3)J = 1.02(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)，2.08(q，J = 16.0Hz，2H，CH2)，2.54(s，2H，CH2)，5.71(s，lH，NH)，5.80(s，lH，CH)，6.49(d，J = 8.1Hz， lH，Ar)，6.52(m，2H，Ar)，6.84(d，J = 8.1Hz，lH，Ar)，6.91 (d，J = 8.4Hz，2H，Ar)，7·00((!，J = 8.4Hz，lH，Ar)，8.62(s，lH，NH)
[0026] 实施例3
[0027] 将lmmol邻氣苯甲酸、lmmo 1 5，5_二甲基_1，3_环己二酬、lmmo 1邻苯二胺和 0.15mmo 1酸性离子液体分别加入到盛有6ml 85 %乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的 25ml单口瓶中。加热回流反应19min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析 出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11_( 2-氯苯 基)-1Η-二苯并[b，e][l，4]二氮杂卓-1-酮，收率为81%，滤液中直接加入邻氯苯甲醛、5,5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
[0028] 3,3_ 二甲基 _2,3,4,5,10,11-六氢-11-(2-氯苯基)-1Η-二苯并[b，e][l，4]二氮杂 卓-1-酮：m.p. 239~24rC;IR(KBr) :3297，3230,3059,2962,1588,1510,1425,1383,1320， 1271cm-S1!! NMR(400MHz，DMS〇-d6+CDCl3):S = l.〇l(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，2.11 (q，J = 16.0Hz，2H，CH2)，2.58(s，2H，CH2)，5.07(s，lH，NH)，5.99(s，lH，CH)，6.40(d，J = 7.2Hz， lH，Ar)，6.41~6.60(m，2H，Ar)，6.72(d，J = 7.8Hz，lH，Ar)，6.84(d，J = 7.8Hz，lH，Ar)，6.86 ~7.03(m，2H，Ar)，7.27(d，J = 7.8Hz，lH，Ar)，8.81(s，lH，NH)
[0029] 实施例4
[0030] 将lmmol对甲基苯甲酸、lmmol 5，5_二甲基-1，3_环己二酬、lmmol邻苯二胺和 0.15mmo 1酸性离子液体分别加入到盛有6ml 85 %乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的 25ml单□瓶中。加热回流反应17min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析 出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11_(4_甲基 苯基)-1Η-二苯并[13, 6][1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为79%，滤液中直接加入对甲基苯甲醛、 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
[0031] 3,3_ 二甲基-2,3,4,5，10，11-六氢-11-(4-甲基苯基)-1!1-二苯并[13,6][1，4]二氮 杂卓-1-酮：m.p .224~226°C;IR(KBr) :3306，3240,3051，2954,1593,1529,1476,1385， 1321，1274cm-1;咕匪R(400MHz，DMS〇-d 6+CDCl3): δ = 1 · 02 (s，3H，CH3)，1 · 06 (s，3H，CH3)， 2.04(s，3H，CH3)，2.11(q，J=16.0Hz，2H，CH2)，2.56(s，2H，CH2)，5.42(s，lH，NH)，5.84(s