苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其作为抗癌药的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类化合物的新应用；具体是苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物作为 抗癌药的应用。
【背景技术】
[0002] 鲍名凯等[01丨11.1.0坪.016111.2014,34,2146-2151]描述了噻唑腙类化合物的抑菌 和抗肿瘤活性，2,6,6_三甲基-双环[3，1，1]庚基-3-[4-(4-氰基苯基）-2_噻唑]腙(A)对 HepG2和SMMC-7721细胞株具有较好的抑制活性，其IC5q值分为15.30yg/mL和10.41yg/mL;高 留州等[Chin. Pharm. J. 2015，50，545-549]描述了腙类化合物的抗肿瘤活性，对羧基苯甲醛 3_(6_ 氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，8-(2，1_ 氧丙基)-喹啉（IH)-酮-3-基)-[1，2,4]_ 三唑 (4H)-5-腙(B)对三种细胞株(SMMC-7721、L1210、HL60)都具有优良的抑制活性，其IC5q值分 别为 1 ·4μΜ、1 ·6μΜ和 4·2μΜ。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供化学结构式I所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及 其药学上可接受的盐：
[0006] 其中R、X\X2选自：氢、氘、烷基、C3~C4直链烷基或支链烷基;X 3选自：氟、氯、 溴或硝基;X4选自：氢、氘、C1-C2烷基、C1-C 2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X5选自：氢、氘、C1-C2 烷基、C1-C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X6选自：氢、氘、C 1-C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7选自： 氣、宛、Cl~C2烷基；
[0007] 或R、X\X2选自：氢、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直链烷基或支链烷基；当X3选自：氢、氘、 烷基;X4选自：氢或烷氧基:X 5选自：氢或烷氧基，且X4和X5不相同；X6选自： 氢、氘、C^C2烷基、氟、氯、溴或硝基;X7选自：氢、氘、C^C2烷基。
[0008] 本发明的目的在于提供的化学结构式I所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物 选自下列化合物：
[0009] 3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-氟 苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2 (1H)-酮、3-[ [4-叔丁基-2-( 2-氯苄亚肼基)噻唑-5-基] 甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、 3_[[4_叔丁基-2-(2-硝基苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基ΙΟ-硝基苄亚肼基) 噻唑-5-基] 甲基] 喹啉-2(1H)_酮。
[0010] 本发明的目的在于提供化学结构式π所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物 及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用：
[0012] 其中R、x\x2选自：氢、氖、CfC2烷基、C 3~C4直链烷基或支链烷基;X3选自：氢、氖、 C1-C2烷基、羟基、C1-C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X 4选自：氢、氘、C1-C2烷基、C1-C2烷氧 基、氟、氯、溴或硝基;X 5选自：氢、氘、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氟、氯、溴或硝基;X 6选自： 氢、氘、&~&烷基、氟、氯、溴或硝基;X7选自：氢、氘、&~&烷基。
[0013] 进一步，化学结构式Π 所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接 受的盐以及药物组合物在制备抗人宫颈癌药中的应用。
[0014] 进一步，化学结构式Π 所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接 受的盐以及药物组合物在制备抗人肺腺癌药中的应用。
[0015] 进一步，化学结构式Π 所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接 受的盐以及药物组合物在制备抗人乳腺癌药中的应用。
[0016] 本发明的目的在于提供的化学结构式Π 所示的苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生 物选自下列化合物：
[0017] 3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔 丁基-2-(2-羟基-3,5-二溴苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(lH)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(2-甲基苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(lH)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-甲基苄亚肼基） 噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(4-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹 啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-甲氧基苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1!1)-酮、3-[[4-叔丁基-2-(4-甲氧基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-氟苄亚肼基） 噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(IH)-酮、3-[ [4-叔丁基-2-(3-氟苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹 啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(4-氟苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_ 叔丁基-2-(2-氯苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(3-氯苄亚 肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(4-氯苄亚肼基）噻唑-5-基]甲 基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4-叔丁基-2-(3-溴苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(2-硝 基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮、3-[[4_叔丁基-2-(3-硝基苄亚肼基)噻唑- 5-基]甲基]喹啉-2( IH)-酮。
[0018]本发明与现有技术相比具有如下优点：
[0019]本发明了苄亚肼基噻唑基甲基喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐具有抗癌活 性。
【具体实施方式】
[0020] 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0021] 实施例1
[0022] 3-[[4_叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮的制备 [0023] 3-[[4_叔丁基-2-(2-羟基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮制备见中国 发明专利[21^201410017103.9,2015.10.7授权]。
[0024] 实施例2
[0025] 3-[[4_叔丁基-2-(2-羟基_3,5_二溴苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮 的制备
[0026] 3-[[4_叔丁基-2-(2-羟基_3,5_二溴苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮 的制备见中国发明专利[21^201410017103.9,2015.10.7授权]。
[0027] 实施例3
[0028] 3-[[4_叔丁基-2-(2-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮的制备
[0030] Immol 3-(2_溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)_酮、Immol 2-(2_甲基苄 亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流3.5h，旋蒸回收部分溶剂，析出固体，过滤，95%乙醇洗 涤，干燥得3_[ [4-叔丁基-2-(2-甲基苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2( IH)-酮，收率 48.0%，熔点225~228。(3;111匪1?(4001泡，〇0(：13)3 :13.02(8，1!1，冊），12.91(8，1!1，0!1)， 11.60(s，lH，NH)，8.41(s，lH，N = CH)，7.68-7.63(m，2H)，7.60(d，J = 8.6Hz，lH)，7.56(d，J = 7·3Ηζ，1Η)，7.42(d，J = 8.1Hz，lH)，7.30(d，J = 7.6Hz，2H)，7· 16(dd，J=15.1，7·5Ηζ， 2H)，4· 19(s，2H，CH2)，2.43(s，3H，CH3)，1.56(s，9H，3XCH 3) ;13C 匪R(100MHz，CDC13)S: 166.54,162.89,149.55,144.05,138.33,138.05,137.69,131.19,131.01,130.87,130.38， 129.91,127.82,127.57,126.24,123.20,119.56,116.43,115.55,35.20,30.28,27.71， 19.91〇
[0031] 实施例4
[0032] 3-[[4-叔丁基-2-(3-甲基苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)_酮的制备
[0034] Immol 3-(2_溴代-4,4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)_酮、Immol 2-(3_甲基苄 亚肼基)硫代酰胺、15ml乙醇，回流3.5h，旋蒸回收部分溶剂，析出固体，过滤，95%乙醇洗 涤，干燥得3_[ [4-叔丁基-2-(3-甲基苄亚肼基）噻唑-5-基]甲基]喹啉-2( IH)-酮，收率 42.2%，熔点221~224。(3;111匪1?(4001泡，〇0(：13)3 :13.03(8，1!1，冊），12.76(8，1!1，0!1)， 10.98(s，lH，NH)，8.16(s，lH，N = CH)，7.63-7.53(m，3H)，7.50(d，J = 7.9Hz，2H)，7.35(d，J = 8.2Hz，lH)，7.29(d，J = 7.6Hz，lH)，7.16(d，J = 7.8Hz，2H)，4.17(s，2H，CH2)，2.36(s，3H， CH3)，1.55(s，9H，3XCH3) ;13C 匪R(100MHz，CDC13)S:166.25，163.13，150.67，143.77， 141.96,138.44,137.83,130.88,129.84,129.58,129.52,127.79,127.71，123.19,119.56， 116.4