一种2,3-二氢吡喃并噻唑类衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及一类化喃并嚷挫类衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 众所周知，菁染料通常会至少含有两个助色氮原子，一个=价，一个为四价，运两 个氮原子存在两个杂环骨架中，并W共辆的碳链相连接。将运两个助色氮原子添加进入5， 6-二氨-4-氨-化喃(3,2d)嚷挫中，运种新的菁染料使得照相乳胶感光更敏锐、更清晰，并且 不会产生残留的染料污斑化.S.Patent Office 2,886,565[P].May 12,1959.)。鉴于化喃 并嚷挫类衍生物在改良光学染料的显色作用的卓越性能，因此开发新的衍生物及简便的合 成方法极具研究意义。化喃并嚷挫类衍生物的合成已有诸多报道，但是利用麟催化[4+2]环 加成反应合成其的方法未见报道。鉴于此，发展利用亲核麟催化的[4+2]环加成反应高效合 成化喃并嚷挫类衍生物具有重要意义。
[0003] 亲核有机麟催化的环加成反应一直是合成天然产物和生物活性分子中普遍存在 的碳环和杂环的最有效手段之一，它可从简单易得原料出发，经过[3+2]，[3+3K4+1]，[4+ 2]及[4+3]等环化反应，可高效构筑多种碳环和杂环化合物(BeilsteinJ. Org. Chem. 2014， 10,2089-2121;J.Am.Chem.Soc.2015,137,4316-4319)。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种原子经济型的2,3-二氨化喃并嚷挫类衍生物及其制 备方法。
[0005] 根据本发明的方法，在麟催化剂I催化下，将化合物1和化合物2揽拌于溶剂中进行 环加成反应，反应完毕可得到2,3-二氨化喃并嚷挫类衍生物(化合物)3;在手性麟催化剂II 的催化下，反应完毕可得到手性化喃并嚷挫类衍生物(化合物)4。该反应为有机麟催化的[4 +2]环加成反应，其合成路线如下：
[0006]
[0007] 所述的化合物，Ri为Ci-20烷基、H、苯基或取代苯基、五元杂环基或Ci-20环烷基，R2为 Cl-20烷基、苯基或取代苯基、奈基或取代奈基、五兀杂环基。
[000引所述的取代苯基、取代糞基中的取代基至少为氣、氯、漠、舰、硝基、氯基、烷基、烧 氧基、=氣甲基、甲酯甲氧基中至少一种。面素取代的个数为1-4,优选为1-2;硝基的个数为 1-4;优选为1-2;烷基和烷氧基中碳原子总数为1-4,优选为1-2。
[0009] 上述的制备方法中，所述麟催化剂I为=烷基麟、烷基二芳基麟、二烷基芳基麟、二 (二芳基麟基)烧控或=芳基麟中的至少一种。其中=烷基麟具体可为=甲基麟、立乙基麟、 =丙基麟、=异丙基麟、=下基麟、=叔下基麟或=环基麟中的至少一种;所述烷基二芳基 麟为甲基二苯基麟、乙基二苯基麟、丙基二苯基麟、异丙基二苯基麟、下基二苯基麟、叔下基 二苯基麟或环己基二苯基麟中的至少一种;所述二(二芳基麟基)烧控为二(二苯基麟基）甲 烧、1，2-二（二苯基麟基）乙烧、1，3-二(二苯基麟基）丙烷1，4-二（二苯基麟基)下烧1，5-二 (二苯基麟基)戊烧1,6-二(二苯基麟基）己烧中的至少一种;所述二烷基芳基麟为二甲基苯 基麟、二乙基苯基麟、二丙甲基苯基麟、二异丙基苯基麟、二下基苯基麟、二叔下基苯基麟或 二环己基苯基麟中的至少一种;所述=芳基麟为=苯基麟、= (4-甲基苯基)麟、= (4-氣苯 基)麟或=(五氣苯基)麟中的至少一种。优选=苯基麟、=下基麟、乙基二苯基麟、甲基二苯 基麟、二甲基苯基麟中的至少一种。
[0010] 上述的制备方法中，所述手性麟催化剂II为：如下图所示：5a、加、5c、5d、5e、5f、 5g、5h、5i、5 j、f5k、51、5m、5n、5o、5p、5q、5;r 其中一种。优选为 5曰、5。、56、5;1^、5邑、511中的一种。
[0011]
[0012] 所述加成反应的溶剂可为甲醇、乙腊、乙酸、四氨巧喃、二氯甲烧、二氯乙烧、苯、甲 苯、氯仿、乙酸乙醋、DMSO和S氣甲苯中的任一种。优选为二氯甲烧，氯仿，甲苯和四氨巧喃 中的一种。
[0013] 反应添加剂可为K2C〇3、CsC〇3、化2(：〇3、4灰齡、3115、？11(：0(^、曲細中一种，优选 K2C03、4 AMS、3 Ams 中一种。
[0014] 化合物3的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1:1-3,优选1:1.5;所述麟催化剂I的 投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1%-20%，优选10%;添加剂用量可在每0.1 mmol 化合物1参加反应需50-100mg，优选为lOOmg。所述加成反应时间可为1小时-24小时，优选2 小时;反应溫度为25°C至60°C，优选40°C。
[001引化合物4的制备中，原料化合物1和2摩尔比为1:1-1:3，：优选1:1.5;所述手性麟催 化剂I的投料摩尔用量为化合物1投料摩尔用量的1%-20%，优选20%。添加剂用量可在每 O.lmmol化合物1参加反应需50-100mg，优选为lOOmg。所述加成反应时间可为12小时-72小 时，优选为24小时;溫度为40°C至100°C，优选80°C。
[0016] 本发明具有W下优点：
[0017] 1本发明提供的麟催化的环加成方式进行反应，属于原子经济性反应；
[0018] 2本发明采用有机麟作为催化剂进行的[4+2]环加成反应方式，不用过渡金属作催 化剂，产品不会存在重金属残留；
[0019] 3本发明为合成新的具有潜在生物活性的化喃并嚷挫类衍生物提供了一种新的途 径，增加了化合物的多样性，同时得到的产物具有高度的立体选择性和对映选择性。
【具体实施方式】
[0020] 本方法适用下列实例，但不局限于下列实例。
[002"1] 下述实施例中所用的原料化合物1是参照文献T . Okawara，H . Kashihara， M.Furukawa，化em.Pharm.Bull.1985，33，3479-3483.和B.Hofmann，S.Barzen，C.B.啟5 抽, A.Kiehl,J.Borig,A. Ziyk〇vi6,H.Stark,G. Schneider,D.Steinhilber,J.Med.Chem.2011, 54，1943-1947.报道的方法制备而得，具体合成方法如下：
[0022]
[002引下述实施例中所用的原料化合物2是参照文献Journal Ofthe American Qiemical Society,2007,129:5843-5845;Organic Letter,2010,12:2570-2573和Journal of Organic Chemistry,2002,67:2837-2847报道的方法制备而得，具体合成方法如下：
[0024]
[0025] 实施例1
[0026]
[0027] 将0.0265g(0.1 OOmmol)化合物la，0.0303g(0.150mmol)化合物2a，4 AMSlOOmg和 ImL甲苯投入到干燥的15mL的史莱克管中，加入2.00mg(0.0 lOmmol)甲基二苯基麟混匀进行 环加成反应。该反应体系中，化合物Ia与化合物2a的摩尔比为1:1.5,有机憐催化剂I占化合 物Ia的摩尔百分含量为10%，40°C下揽拌2小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱（乙酸乙醋:石油酸 =1:20，v/v)，得到35. Omg产品 3aa，收率75 %。
[0028] 实施例2
[0029]
[0030] 将0.0265g(0.1 OOmmol)化合物la，0.0303g(0.1 SOmmol)化合物2a，4 AMSlOOmg和 1血甲苯投入到干燥的15血的史莱克管中，加入1.39mg(0.OlOmmol)二甲基苯基麟混匀进行 环加成反应。该反应体系中，化合物Ia与化合物2a的摩尔比为1:1.5,有机憐催化剂I占化合 物Ia的摩尔百分含量为10%，40°C下揽拌2小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱（乙酸乙醋:石油酸 =1:20，v/v)，得到37.4mg产品 3aa，收率80 %。
[0033] 将0.0265g(0.1 OOmmol)化合物la，0.0303g(0.150mmol)化合物2a，4vAMS100mg和 1血甲苯投入到干燥的15血的史莱克管中，加入2.10mg(0.0 lOmmol )S下基麟混匀进行环加 成反应。该反应体系中，化合物Ia与化合物2a的摩尔比为1:1.5,有机憐催化剂I占化合物Ia 的摩尔百分含量为10%，40°C下揽拌2小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱(乙酸乙醋:石油酸=1: 20，v/v)，得到21. Omg产品 3aa，收率45 %。[0034] 由上可知，选用二甲基苯基麟作为合成化合物3的催化剂时效果十分优异。3aa核 磁数据如下：[003引 Ih NMR(300MHz，CDCl3)S7.96-7.86(m，2H)，7.48-7.40(m，3H)，7.35-7.29(m，5H)， 7.28-7.15(m，5H)，4.38-4.28(q，J = 7.1Hz，lH)，4.14-4.04(m，2H)，3.97(q，J = 7.1Hz， 2H)，3.86-3.76(m，lH)，3.61-3.51(m，lH)，1.16(t，J = 7.1Hz，3H).[0036] 1化 NMR(75MHz，CDCl3)Sl67.6,164.0,157.6,156.7,141.9,140.1,133.1,130.1， 128.8,128.6,128.5,128.0,127.4,127.2,125.7,125.5,114.6,109.0,60.3,37.2,32.7， 31.7,13.9.[0037] 由上所列核磁数据可知，所得产物结构正确。
[0031 ~} 再 |1。
[0032：
[003引实施例4
[0039]
[0040] 将0.0280g(0.1 OOmmol)化合物化，0.0303g(0.1 SOmmol)化合物2a，4 AMSlOOmg和 1血甲苯投入到干燥的15血的史莱克管中，加入1.39mg(0.OlOmmol)二甲基苯基麟混匀进行 环加成反应。该反应体系中，化合物Ib与化合物2a的摩尔比为1:1.5,有机憐催化剂I占化合 物化的摩尔百分含量为10%，40°C下揽拌2小时，用旋转蒸发仪浓缩过柱（乙酸乙醋:石油酸 =1:20，v/v)，得到41.5mg产品 3ba，收率86 %。
[0041 ] 3ba核磁数据如下：
[0042] Ih NMR(300MHz，CDCl3)S7.94-7.86(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，7.33-7.28(m，2H)， 7.27-7.22(m，2H)，7.20-7.11(m，5H)，