一种头孢泊肟酯中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于头抱泊目亏醋中间体制备技术领域，具体设及一种头抱泊朽醋中间体 (6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-嚷挫基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基）乙酷氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代- 5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締-2-甲酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头抱泊朽醋为口服第=代头抱菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酶水解为 头抱泊目亏发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对e-内酷酶 稳定。
[0003] 头抱泊目亏酸是头抱泊朽醋的前提中间体，专利W02013041999A曾经报道用价格昂 贵的甲基横酸和7-氨基头抱菌素酸进行合成，但是按照文献报道收率和纯度较低，而且中 间体7-氨基-3甲氧基甲基-3头抱締簇酸在合成完后抽滤很困难，产品发粘，无法进行量化 生产，并且文献报道从水中出来直接合成下一步，不进行烘干，运样收率很低，并且在中试 无法进行。
【发明内容】
[0004] 为解决W上技术问题，本发明通过用低成本的氯横酸制成甲氧基横酸，并且用二 甲基甲酯胺抑制内醋和杂质的生产，并且后处理进行改进，因此成本低，所用各个物料廉价 易得，收率高，纯度可W > 98%，有利于工业化生产、污染小。
[0005] 本发明采用W下技术方案： 本发明所述(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-嚷挫基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基）乙酷氨基]-3-甲 氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締-2-甲酸的结构式如下：
所述化合物（I)的合成方法，包括W下步骤： 1) W化合物氯横酸为原料，与甲醇反应得到甲氧基横酸； 2) 在甲氧基横酵 到化合物（n);
3) (2)步得到的1 段Ij目标产物（I); "IIj 进一步优选地，上述合成方法中： 所述步骤(1)是用氯横酸与甲醇反应，溫度为10°c~25°C; 所述步骤(2)中的酸化反应是在甲氧基横酸的作用下进行的，反应溫度为O~5°C，分两 次加棚酸S甲醋； 所述步骤(3)中依次加入四氨巧喃、化合物（n)、s乙胺、化合物（虹），反应溫度为O~5 °C，用浓盐酸调节PH析料。
[0006]上述合成步骤中化学反应方程式为： 1、
相对于现有技术，本发明的有益效果在于： 1) 本发明的合成方法，首先用氯横酸与甲醇反应制备甲氧基横酸;然后在甲氧基横酸 和二甲基甲酯胺的作用下，7-ACA与棚酸S甲醋酸化，并且后处理反滴加到水和甲醇溶液 中，运样得到中间体不发粘，松散，烘干后与AE活性醋对接得到目标产物； 2) 本发明省略了现有合成工艺中7-ACA的3-位、7-位保护和脱除，减少步骤降低成本； 3)本发明所用原材料价格低廉，产品收率和纯度高，后处理不复杂，容易进行放大化生 产。
【具体实施方式】
[0007]下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实 施例所表述的范围。
[000引实施例1 本发明的中间体(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-嚷挫基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基）乙酷氨基]- 3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締-2-甲酸的合成方法具体包括W 下步骤： 1)容器中加入甲醇0.99mol，降溫至10°C，滴加氯横酸0. Smol，滴完后通氮气地，除去反 应中产生的氯化氨气体，浓缩除去甲醇得到甲氧基横酸。
[0009] 2)容器内加入50g甲氧基横酸，地二甲基甲酯胺，降溫至15~20°C，滴加入11.?棚 酸S甲醋/甲醇混合溶液(质量比为7:3)，同时降溫至0~5°(：;加入20邑7-4〔4，反应化;再加入 10.Sg棚酸S甲醋/甲醇混合溶液，反应化。反应液中滴加到200g水和30g甲醇中，用浓氨水 调PH=3.5,析料，过滤，40°C真空烘料，即得到松散白色化合物（n )12.Og。本步骤中摩尔收 率66.88%，液相纯度95~96〇/〇。
[0010] 3)容器内依次加入325. Og四氨巧喃，20.0 g化合物（n )，降溫至-5~(TC，加入12. Sg S乙胺，揽拌溶解澄清，再加入30.Og化合物（虹），控制0~5°C反应化。用200g异丙醇/水混合 溶液（质量比1:3)萃取S次，水层用活性炭脱色，用浓盐酸调节PH=2.4,析料，过滤，40°C烘 料，即得到类白色化合物（I) 29. Og。本步骤中摩尔收率82.86%，液相纯度98~98.5%。
[00川实施例2 本发明实施例1中产物的鉴定 鉴定方法:布鲁克Avance III 400MHZ超导核磁共振谱仪； 分析方法:LC(液相色谱纯度），岛津LC-IOAT VP。安捷伦C-18色谱柱，流动相：甲醇:缓 冲溶液(憐酸二氨钟、憐酸氨二钢、四下基漠化锭)=1:3，流速111117111111，检测波长24011111。
[0012] ESI-MS(m/z)： 428.0[M+l]",450.0[M+Na]",854.8[2M+l]",876.8[2M+Na]"； ^NMR:(400MHz,DMSO-de) 53.20(s，3H)，3.46(dJ=18，lH)，3.58(dJ=18，lH)，3.84(s，3H), 4.17(s，2H)，5.14(s，lH)，5.75(s，lH)，6.75(s，lH)，9.62(dJ=18，1H) W上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例 对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可W对前述各实施例所 记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种头孢泊肟酯中间体(化合物I)的合成方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 以化合物氯磺酸为原料，与甲醇反应得到甲氧基磺酸； 2) 在甲氧基磺酸的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯发生醚化反应得到化合物（Π ); 3) 将步骤(2)中得到的化合物（Π )与AE活性酯（化合物（ΠΟ)进行对接得到目标产物 (I); 其中，化合物（I)的结构式为：化合物（Π )的结构式为：化合物(ΙΠ )的结构式为：2. 根据权利1要求所述的合成方法，其特征在于： 所述步骤(1)是用氯磺酸与甲醇反应，温度为l〇°C~25°C; 所述步骤(2)中的醚化反应是在甲氧基磺酸的作用下进行的，反应温度为0~5°C，分两 次加硼酸三甲酯； 所述步骤(3)中依次加入四氢呋喃、化合物（Π )、三乙胺、化合物（ΙΠ )，反应温度为0~5 Γ。3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤： 1)在容器中加入甲醇，降温至l〇°C，滴加氯磺酸，滴完后通氮气4h，除去反应中产生的 氯化氢气体，浓缩除去甲醇得到甲氧基磺酸； 2) 在容器内依次加入甲氧基磺酸、二甲基甲酰胺，降温至15~20°C，滴加入硼酸三甲酯/ 甲醇混合溶液（质量比为7:3)，同时降温至0~5°(：;加入740六，反应21 1;再加入硼酸三甲酯/ 甲醇混合溶液，反应3h;然后将反应液滴加到10-20%的甲醇溶液中，用浓氨水调PH=3.5，析 料，过滤，40°C真空烘料，即得到松散白色化合物（Π ); 3) 在容器内依次加入四氢呋喃、化合物（Π )，降温至-5~0°C，加入三乙胺，搅拌溶解澄 清，再加入化合物ΟΠ )，控制0~5°C反应2h;用异丙醇/水混合溶液(质量比1:3)萃取三次，水 层用活性炭脱色，用浓盐酸调节PH=2.4,析料，过滤，40°C烘料，即得到类白色化合物⑴。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢泊肟酯中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法，首先用氯磺酸与甲醇反应制备甲氧基磺酸；然后在甲氧基磺酸和二甲基甲酰胺的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯醚化，并且后处理反滴加到水和甲醇溶液中，这样得到中间体不发粘，松散，烘干后与AE活性酯对接得到目标产物。本发明的合成步骤可以省略7ACA的3-位、7-位保护和脱除，减少步骤成本低，所用各个物料廉价易得，收率和纯度高，有利于工业化生产、污染小。
【IPC分类】C07D501/34
【公开号】CN105669701
【申请号】CN201610164138
【发明人】王作弟
【申请人】陕西思尔生物科技有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月22日