一种5‑溴‑噻唑并[4,5‑D]嘧啶的制备方法与流程

文档序号:11191600
一种5‑溴‑噻唑并[4,5‑D]嘧啶的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体的制备方法,尤其是涉及一种以4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯为原料,经过关环、溴代、氢化反应制备5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的方法。



背景技术:

噻唑并[4,5-D]嘧啶类化合物是一种极其重要的医药中间体,含有该结构片段的下游产品越来越多地被开发成为药用活性分子,所以研究设计并合成制备出更多该类化合物就显得更加重要。但据文献查阅,多数活性分子是在母体结构上进行反应而得到此结构片段,该结构片段的单独合成方法鲜有文献报道,如果能够先合成得到更多不同衍生化的噻唑并[4,5-D]嘧啶,然后再接入活性分子的母体,能够为活性分子的开发研究提供一条新的路径。5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶就是文献报道新设计出的一种该类化合物,其合成方法未见报道。



技术实现要素:

针对现有技术存在的上述问题,本发明申请人提供了一种5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件较温和且易控制,成本较低,适合于工艺放大,产品易于纯化,收率较高。

本发明的技术方案如下:

一种5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备方法,所述制备方法包括如下具体步骤:以4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯为起始原料,经过关环反应制得噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇;然后,噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇经过溴代反应,制得噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴;最后,将噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴氢化,制得所述5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶。

所述关环反应的步骤为:

将4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯与尿素混合,加热至190℃,保温反应2~4h,趁热倒入NaOH水溶液淬灭,其中不溶物质通过抽滤除去,滤液再经过HCl水溶液调至pH=2~3,有固体析出,经过抽滤得到滤饼,烘干后得到所述噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇。所述4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯与尿素的摩尔比为1:5~10。所述NaOH水溶液的摩尔浓度为1mol/L~3mol/L;所述HCl水溶液的摩尔浓度为1mol/L~3mol/L。

所述溴代反应的条件为:

将噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇与三溴氧磷混合,在130℃反应2~4h,降至室温后,倒入碎冰中淬灭,再经过NaOH水溶液调至中性,有固体析出,经过抽滤得到滤饼,烘干后得到所述噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴。所述噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇与三溴氧磷的摩尔比为1:3~10;所述NaOH水溶液的摩尔浓度为1mol/L~3mol/L。

所述氢化反应的具体过程为:将噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴溶于溶剂中,向其中加入催化剂,在0.1MPa氢气条件下常温反应0.5h~1h,过滤除去催化剂,浓缩后制得所述5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶。所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种。所述催化剂为Pd/C、Ni中的一种或两种的混合。所述噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴与催化剂的质量比为1:0.05~0.1。

本发明有益的技术效果在于:

本发明的合成方法为首次报道,原料便宜易得,反应选择性好,副产物少,反应条件较温和易于操作,成本较低,适合于工艺放大,所得的产品纯度高,稳定性好,且完全符合作为药物中间体的使用要求。

本发明先合成5,7-二羟基-噻唑并[4,5-D]嘧啶,然后在嘧啶环上引入溴并取代两个羟基,最后利用两个取代位置上溴的不同活性,选择性的除去7位的溴,很好的保留了5位的溴,从而得到5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶,同时此合成方法得到了较好的收率。

附图说明

图1为本发明反应过程示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例,对本发明进行具体描述。

实施例1

一种5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备方法,包括如下步骤:

(1)噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇的制备

向500mL的单口烧瓶中加入4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯(20.0g,0.12mol,1eq)和尿素(38.0g,0.63mol,5eq),升温至190度,保温搅拌2个小时后,趁热倒入200mL 2N NaOH水溶液中,并不断搅拌,其中不溶物质通过抽滤除去,母液再经过2N HCl水溶液调至酸性(PH=2~3),析出的固体经过抽滤、滤饼用水洗涤三次,抽干,真空干燥得到白色固体17.5g,收率82%。

(2)噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴的制备

向500mL的单口烧瓶中加入噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇(16.0g,0.09mol,1eq)和三溴氧磷(80.6g,0.28mol,3eq),升温至130度,保温搅拌2个小时后,降至室温后,倒入碎冰中淬灭,再经过2N NaOH水溶液调至中性,析出的固体经过抽滤、滤饼用水洗涤三次,抽干,真空干燥得到黄色固体22.1g,收率80%。

(3)5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备

向250mL的单口烧瓶中加入甲醇(150mL,3.70mol),搅拌下加入原料噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴(10.0g,0.03mol),搅拌5分钟后溶液澄清,向其中加入Pd/C(0.5g),氢气置换后,在氢气条件下常温反应1h,过滤除去催化剂,浓缩后得到淡黄色固体7.3g,收率100%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.35(s,1H)。

实施例2

一种5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备方法,包括如下步骤:

(1)噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇的制备

向500mL的单口烧瓶中加入4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯(20.0g,0.12mol,1eq)和尿素(50.4g,0.84mol,7eq),升温至190度,保温搅拌3个小时后,趁热倒入200mL 2N NaOH水溶液中,并不断搅拌,其中不溶物质通过抽滤除去,母液再经过2N HCl水溶液调至酸性(PH=2~3),析出的固体经过抽滤、滤饼用水洗涤三次,抽干,真空干燥得到白色固体17.0g,收率79%。

(2)噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴的制备

向500mL的单口烧瓶中加入噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇(16.0g,0.09mol,1eq)和三溴氧磷(127.6g,0.45mol,5eq),升温至130度,保温搅拌3个小时后,降至室温后,倒入碎冰中淬灭,再经过2N NaOH水溶液调至中性,析出的固体经过抽滤、滤饼用水洗涤三次,抽干,真空干燥得到黄色固体23.0g,收率83%。

(3)5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备

向250mL的单口烧瓶中加入甲醇(150mL,3.70mol),搅拌下加入原料噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴(10.0g,0.03mol),搅拌5分钟后溶液澄清,向其中加入Raney Ni(0.5g),氢气置换后,在氢气条件下常温反应1h,过滤除去催化剂,浓缩后得到淡黄色固体7.3g,收率100%。

实施例3

一种5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备方法,包括如下步骤:

(1)噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇的制备

向500mL的单口烧瓶中加入4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯(20.0g,0.12mol,1eq)和尿素(75.9g,1.26mol,10eq),升温至190度,保温搅拌2个小时后,趁热倒入200mL 2N NaOH水溶液中,并不断搅拌,其中不溶物质通过抽滤除去,母液再经过2N HCl水溶液调至酸性(PH=2~3),析出的固体经过抽滤、滤饼用水洗涤三次,抽干,真空干燥得到白色固体17.6g,收率82%。

(2)噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴的制备

向500mL的单口烧瓶中加入噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二醇(16.0g,0.09mol,1eq)和三溴氧磷(268.6g,0.94mol,10eq),升温至130度,保温搅拌2个小时后,降至室温后,倒入碎冰中淬灭,再经过2N HCl水溶液调至中性,析出的固体经过抽滤、滤饼用水洗涤三次,抽干,真空干燥得到黄色固体20.8g,收率75%。

(3)5-溴-噻唑并[4,5-D]嘧啶的制备

向250mL的单口烧瓶中加入甲醇(150mL,3.70mol),搅拌下加入原料噻唑并[4,5-D]嘧啶-5,7-二溴(10.0g,0.03mol),搅拌5分钟后溶液澄清,向其中加入Pd/C(1.0g),氢气置换后,在氢气条件下常温反应0.5h,过滤除去催化剂,浓缩后得到淡黄色固体7.3g,收率100%。

上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选方案,本技术领域的技术人员对其中某些部分可能做出的一些变动均体现了本发明的原理,属于本发明保护的范围之内。

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