一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用图
【专利说明】-种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途
[0001] 本申请为申请号为CN201210260628. 6的发明专利的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于医药化工领域，涉及一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法 及用途。
【背景技术】
[0003] 心脑血管疾病是当今我国和世界发达国家发病率最高的疾病，其致死致残率高居 各类疾病之首，而动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病的主要病理基础。 脂质代谢紊乱尤其是胆固醇代谢紊乱是公认的主要危险因子。据WHO预测，到2020年因 心血管疾病而引起死亡的人数将增加到约250万/年，其中大多直接与血脂异常有关。在 过去十多年间，在降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)的水平、减少与心血管疾病有关 的症状和降低重大心血管事件的风险中，他汀类药物都表现出重要作用。此类药物包括许 多重镑炸弹级产品，如辉瑞公司（Pfizer)的阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor) 和默克公司（Merck)的辛伐他汀（simvastatin，舒降之，Zocor)。但他汀类药物也仅能 降低 20 % - 40 % 的心血管事件（Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors:meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ，2009, 338:b2376.)，所以，心血管疾病仍是危害人类健康的主要杀手。要进一步降低心 血管疾病的危害，在降低LDL-C的同时必须从预防和/或逆转AS的新的治疗靶点出发来寻 找具有新作用机制的药物。
[0004] 长期的临床研宄表明，高密度脂蛋白的胆固醇含量（HDL-C)与动脉粥样硬化的发 生发展呈反向相关。HDL的抗动脉粥样硬化作用除其具有的抗氧化、抗炎作用外，很重要的 一个原因是HDL是胆固醇逆转运（reverse cholesterol transfer, RCT)的主要携带者。 1996年Acton等发现肝细胞上的膜受体SR-BI可选择性摄取利用HDL-C中的胆固醇酯， 第一次确认B族I型清道夫受体（Scavenger receptor class B type I，SR-ΒΙ)是具有 功能的高密度脂蛋白受体（Acton SL, Rigotti A, Landschulz KT，et al. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor[J]· Scien ce，1996, 271 (5248) :518-520.)。人类SR-BI (hSR-BI)是作为CD36膜蛋白超家族以及溶酶 体整合膜蛋白相关蛋白被独立发现的，所以又称为CLA-I (⑶36and UMPII Analogous-Ι)。 近年来，高密度脂蛋白在动脉粥样硬化中的作用已成为研宄热点，相关研宄逐步揭示HDL 受体介导的胆固醇逆转运机制使得外周组织中不便于调节和利用的的胆固醇可以转运 到肝脏进行处置代谢，进而可能使动脉粥样硬化脂质斑块的形成通过胆固醇的逆转运方 式得到缓解甚至逆转。近年来的研宄结果表明，SR-BI/CLA-1参与外周组织中胆固醇的 流出和肝脏中胆固醇的选择性摄取，在胆固醇逆转运的初始和终末步骤中都起着关键作 用，被认为是发现新型心血管药物的潜在祀标（Acton SL, Kozarsky KF, Rigotti A. The HDL receptor SR-BI: a new therapeutic target for atherosclerosis ? [J]. Mol Med Today, 1999, 5(12):518-524)。
【发明内容】
[0005] 本发明人经过深入的研宄和大量的实验，发现了一类异羟肟酸类衍生物，并且惊 奇地发现，这些化合物能够有效地调节CLA-I的活性和/或水平，具有作为防治心脑血管疾 病（例如动脉粥样硬化）药物的前景。由此提供了下述发明：
[0006] 本发明的一个方面涉及式II所示的化合物，或其可药用盐，
[0007]
[0008] 其中，
[0009] R'选自C6 - 12芳基、取代的C6 - 12芳基、C6 - 12芳氧基、和取代的C6 - 12 芳氧基，
[0010] m 为 1、2、或 3;
[0011] 所述的取代基选自卤素原子、Cl 一 6烷基、Cl 一 6烷氧基、氨基、和Cl 一 6烷基 氨基，并且所述取代基为一个或多个（即所述的取代各自独立地为被选自卤素原子、Cl 一 6 烷基、Cl 一 6烷氧基、氨基、和Cl 一 6烷基氨基中的任意一个或多个相同或不同的取代基 所取代）。
[0012] 根据本发明的任一项所述的化合物，或其可药用盐，其中，
[0013] R和R'分别独立地选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、苯乙基、取代的苯乙 基、苯丙基、以及取代的苯丙基。
[0014] 根据本发明的任一项所述的化合物，或其可药用盐，其中，其中所述取代基在苯环 上的邻位、间位、或对位。
[0015] 根据本发明的任一项所述的化合物，或其可药用盐，其中，
[0016] 所述卤素为氟、氯、溴、或碘，所述Cl 一 6烷氧基为甲氧基或乙氧基，所述Cl 一 6 烷基氨基为二甲氨基或二乙氨基。
[0017] 根据本发明的任一项所述的化合物，或其可药用盐，其选自如下的表1所示化合 物，或其可药用盐：
[0018] 表1 :符合式II的部分具体化合物
[0019]
[0020]
[0021] 本发明的另一方面涉及上面任一项所述的化合物的制备方法，包括下述步骤：
[0022]
[0023] 其中，
[0024] a表示I-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC)，与产物相对应的胺 类化合物，CH2Cl 2;
[0025] b 表示 NH2OH · HCl，NaOH，MeOH ;
[0026] c表示NaHCO3，与产物相对应的胺类化合物，CH3CN ;R'、m分别如上面的任一项所 述。
[0027] 本领域人员能够理解，术语"与产物相对应的胺类化合物"或"相应的胺"是化学合 成中相关反应过程的通用和惯常描述，亦可见于本领域文献的报道；对该术语的理解，应结 合前后反应过程，即根据目的产物的不同，用于给合成的产物引入R-胺基或R'_胺基，其中 符号R或R'具有本发明上述的任一项的含义；"产物相对应的胺类化合物"或"相应的胺" 包括但不限于本发明的实施例中所描述的苯胺、3-氯苯胺、4-甲氧基苄胺，等等。
[0028] 另外，如文中所述"a表示1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC)， 与产物相对应的胺类化合物，CH 2Cl2"实际上表示反应加入了 EDC，与产物相对应的胺类化合 物和CH2Cl2。对于b和c也可做类似理解。
[0029] 本发明的再一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明中任一项所述的化合物或 其可药用盐；可选地，还包括药学上可接受的载体或辅料。
[0030] 通常本发明的药物组合物含有0. 1 - 90重量％的式I或式II化合物和/或其药 学上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可 将式I或式II化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/ 或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
[0031] 本发明的式I或式II化合物和/或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组合 物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘 膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬 剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制 剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域 公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、 甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合 剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、 明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干 燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪 酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖