大黄类抗菌、抗肿瘤化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗菌、抗肿瘤、抗炎化合物以及含有该化合物的组合物及其应用， 具体地，涉及大黄醛衍生物、大黄酸衍生物、双醋瑞因衍生物、芦荟大黄素衍生物以及含有 该衍生物的组合物及其在抗菌、抗肿瘤、抗炎药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 大黄素具有广泛的药理作用（参见：药学进展，2005，29 (12) : 540-544 ;中 国药理学通报，2003，19 (8) : 851- 854)，能抑制肿瘤细胞增殖和转移（Life Sci ，1997，61 (23) : 2335-2344 Jpn J Cancer R，2002，93 (8) : 874-882 ;武警医 学，2004，15 (7) : 545-546 ;Phytochemist ry，2001，58(8) : 1213-1217·)、抗 菌、抗炎、抑制肝脏和肾脏纤维化、扩张血管及利尿（Eur J Pharmacol，1991，205 (3) :289-294)等，具有很好的临床应用价值。大黄素是三环共平面结构，具有DNA嵌入剂的 基本结构特征（J Nat Prod，2001，64 (9) : 1162-1168)，但由于大黄素本身具有毒性 高，生物活性不够好及生物活性机理不是很明确等缺点。为了提高其抗肿瘤活性，降低毒 副作用，寻找新的抗肿瘤药物，大黄素的研宄日益受到人们的关注（中草药，2004，（35)11 :1259-1262.临床肿瘤学杂志，2004，9 (4) :340-343)。Demirezer 等（Proc. Natl . Acad. Sci .USA ,1972，69 (3) :730-732).发现大黄素及其类似物对多种肿瘤细胞有细 胞毒作用。Graham 等（Helv. Chim. Acta ,1953 ,36 (5) :1109-1115)指出如果在蒽醒 的三环共平面结构中引入一个或两个带正电荷的侧链，将提高其细胞毒活性。科研工作者 从其母体结构入手进行化学修饰。随着对其药理作用的深入研宄，大黄素良好的临床应用 前景。
【发明内容】
[0003] 针对上述问题，本发明提供一种式（I)表示的化合物及其盐 (I)
其中 Rl是酚羟基、烷氧基、酯基； R2是酚羟基、烷氧基、酯基； R3是羧基、羟甲基、醛基以及羧酸、醇、醛的衍生物； 其中Rl优选为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷及无 环糖苷。
[0004] 其中R2优选为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷 及无环糖苷。
[0005] 其中R3为羧酸及其衍生物(其结构式如式（II)所示 (II)
其中R4优选为氢，C1-C12的烷基，六元及六元以下的环烷基，含有芳环的醇及含有杂 环的醇。
[0006] 其中R3为醛基及其衍生物，其结构式如式（III)和（IV)所示
(IV) 其中R5优选为如下结构
;中 η 为 2-16; 一O-I其中R6优选为C1-C12烷基、苄基、氢；
具体选自下列化合物： 大黄醛氨基硫脲席夫碱；大黄醛氨基脲席夫碱；大黄醛甲氧基胺席夫碱； 大黄醛苄氧基胺席夫碱；大黄醛乙氧基胺席夫碱；大黄醛肟； 大黄醛乙二胺席夫碱；甲氧基大黄醛乙二胺席夫碱；乙二醇单甲醚大黄醛甲氧基胺席 夫碱 其中R3为醛衍生物，其结构式如下： w ft m (V)
优选地，式（I)的具体化合物为： 本发明还提供式（I)的化合物在制备抗菌、抗肿瘤药物中应用。所述菌为需氧菌或厌 氧菌，其中所述需氧菌为球菌、杆菌、绿脓菌；所述厌氧菌为幽门螺旋菌、霉菌。
[0007] 本发明的另一个方面，还提供一种药物组合物，其包括（I)的化合物以及药学上 可接受的载体。
[0008] 反应式1.
本反应适用于Rl和R2为醚键、烷醚基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环.（I)在无水碳 酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应得（II) ; (II)与过量氯化亚砜反应得（III)， 所得酰氯和各类醇反应得目标化合物（IV)。
[0009] 反应式2.
本反应适用于Rl和R2为醚键、多醚基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环、.（I)在无水碳酸 钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应得（II) ;(Π )与过量氯化亚砜反应得（III)，所 得酰氯和各类胺反应得目标化合物（IV)。
[0010] 反应式3.
本反应适用于双醋瑞因各类酯和双醋瑞因各类酰胺的合成，特别是氨基酸酰胺的合成。 [0011] 反应式4.
本反应适用于各类大黄醛及其衍生物的合成。本反应适用于Rl和R2为醚键、多醚基、糖 苷，R4为各类烷基、芳基、杂环、.（I)在无水碳酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应 得（II) ; (II)通过PCC氧化成醛，醛再和各类胺反应得到大黄醛席夫碱衍生物（IV). 反应式5.
本反应适用于各类大黄醛亚硫酸氢钠加成物的合成。本反应适用于Rl和R2为醚键、多醚 基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环、.（I)在无水碳酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸 酯反应得（II) ; (II)通过PCC氧化成醛，醛再和饱和亚硫酸氢钠反应得到各类大黄醛亚硫 酸氢钠加成物（IV). 定义 本文中"芳基"包括芳基和在任何合适位置发生取代的芳基； 所述"烷基"是指直链或支链烷基，以及所有可能的异构体，优选含有1-6个碳原子的 烷基。
[0012] 所述"杂环"是指含有氮和/或氧和/或硫的单环或双环或稠环化合物，优选含有 杂原子的芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种。
[0013] 所述"席夫碱"是指各类胺、取代胺、二胺、氨基酸，优选脂肪族胺。
[0014] 所述"苷"是指碳苷、氮苷、氧苷，包括呋喃糖、吡喃糖、无环糖。
[0015] 本文提及的杂环，除另有说明，都指该杂环的所有可能的异构体形式。
[0016] 本文提及的杂环，除另有说明，都特指该杂环基团的所有可能的位置异构体。
[0017] 另外，本文提及的单位、符号或缩写都具有本领域技术人员所熟知的含义。
【具体实施方式】
[0018] 一、仪器与药品 核磁共振仪 Mercury-Plus300 (美国 VARIAN) 质谱仪 LCMS-2010A(日本岛津） 熔点仪 WRS-IB数字熔点仪（上海精密科学仪器有限），未校正 红外光谱分析仪 VECTOR 22 (德国BRUKER) 化学试剂购自上海达瑞化学品公司； 柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。
[0019] 二、制备实施例 实施例一：大黄酸乙酯的合成 将0. 22克大黄酸加入到反应瓶中，加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入5毫升氯化亚 砜，于回流状态下反应过夜，直至体系溶清。减压蒸除溶剂之干，加入5毫升甲苯带出多余 甲苯，重复3次，得大黄酰氯。
[0020] 将0. 436克大黄酰氯加入到反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷，搅拌，于室温下加入 2毫升无水乙醇和0. 5毫升三乙胺，于室温下反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)， 32小时后，体系无明显变化，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得17毫克黄色固体，收率7. 7%。
[0021] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ： 11. 94 (s, 2H, 0H), 8. 12 (s, 1H, ArC2-H), 7. 87 (t, 1H, J =8. 0Hz, ArC6-H), 7. 79 (s, 1H, ArC4-H), 7. 76 (d, 1H, J =7. 6Hz, ArC5-H), 7. 44 (d, 1H, J =8. 4Hz, ArC7-H), 4. 42 (q, 2H, J =7. 2Hz, OCH2), I. 40 (t, 3H, J =7. 2Hz). IR(KBr, cm-1 )2991, 2879, 2825, 1627, 1470, 1447, 1383, 749 实施例二：甲氧基大黄酸戊酯的合成 将0. 22克大黄酸加入到反应瓶中，加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入5毫升氯化亚 砜，于回流状态下反应过夜，直至体系溶清。减压蒸除溶剂之干，加入5毫升甲苯带出多余 甲苯，重复3次，得大黄酰氯。
[0022] 将0. 40克大黄酰氯加入到反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷，搅拌，于室温下加入 2毫升正戊醇和0. 5毫升三乙胺，于室温下反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)，32 小时后，体系无明显变化，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得0. 0525克（0. 148mmol)黄色固体。
[0023] 将0. 0525克大黄酸正戊酯加入到反应瓶中，加入5毫升二氧六环，搅拌溶解，加入 10毫升丙酮，搅拌下加入0. 13克无水碳酸钾和0. 08克硫酸二甲酯，升温至回流，于回流下 保温反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=2:1)，28小时后反应完成，减压蒸除溶剂，向 反应体系中加入30毫升水，充分搅拌，抽滤，滤饼水洗，干燥，得0. 0412克灰色固体。收率 72. 7%〇
[0024] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ： 8. 17(s, 1H, ArC2-H), 7.89 (s, 1H, ArC4 -H), 7. 80(t, 1H, J = 8. 0 Hz, ArC6-H), 7. 71(d, 1H, J = 7. 6Hz, ArC5-H), 7. 57 (d, 1H, J = 7. 6Hz, ArC7-H), 4. 36 (t, 2H, J =6. 8Hz, CH2), 3. 98 (s, 3H, CH3), 3. 92 (s, 3H, CH3), 1.38(t, 3H, J =7.2 Hz, CH3), I. 77-1. 74 (m, 2H, CH2), I. 38-1. 36 (m, 4H, 2CH2), 0.92 (t, 3H, J =6.4Hz, CH3). IR(KBr, cm-1 )2927, 2841, 1710, 1662, 1467, 1226, 1063 实施例三：大黄酸酰胺的合成 将20毫升无水甲醇加入到反应瓶中，冰浴下滴加2毫升氯化亚砜，滴毕，保温1小时， 加入1. 3653克精氨酸，升至室温，反应4小时，升温至50°C，反应16小时，减压蒸除溶剂的 精氨酸甲酯。
[0025] 将0· 338克大黄酸加入到反应瓶中，加入0· 2027克DCC、0. 1525克DMAP和0· 235 克L-精氨酸甲酯、20毫升1，2-二氯甲烷，搅拌，升温至80°C，保温反应23小时，减压蒸除溶 剂，向剩余物中加入20毫升无水甲醇，搅拌，滤除不溶物，滤液减压蒸除大部分溶剂，抽滤， 滤饼以乙醚洗，得黄色固体，干燥后得0. 0738克产品，收率13. 7%。
[0026] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ： 11. 90 (s, 2H, ArOH), 8. 30 (s, 1H, NH), 8. 11 (s, 1H, ArC2-H), 7. 82-7. 72 (m, 3H, Ar-H), 7. 42 (d, 1H, J =6. 8Hz, ArC7-H) ,5. 60(s, 2H, NH2), 3. 91 (s, 1H, CH), 3. 18(s, 3H, OCH3), I. 71 (t, 2H, J =3. 6Hz, CH2), I. 24-1. 21 (m, 2H, CH2), I. 03-1. 00 (m, 2H, CH2). IR(KBr, cm-1 ) 3321, 2927, 2845, 1726, 1622, 1445, 744 实施例四：双醋瑞因戊酯的合成 将1克双醋瑞因加入到250毫升反应瓶中，加入150毫升二氯甲烷，搅拌，加入15毫升 氯化亚砜，升温至回流，保温反应至体系溶清，减压蒸除溶剂之干，加入5毫升甲苯带出多 余甲苯，重复3次，得双醋瑞因酰氯。
[0027] 取0. 4克双醋瑞因酰氯加入到50毫升反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷和2毫升 正戊醇，0. 5毫升三乙胺，搅拌，于室温下反应，以TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)，3 小时后体系无变化，减压蒸除溶剂，经柱层析分离得98. 2毫克，收率32. 98%。
[0028] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ： 8. 55 (s, 1H, ArC2-H), 8. 17 (d, 1H, J =7. 6Hz, ArC5-H), 8. 08(s, 1H, ArC4-H), 7. 99(t, 1H, J =8. 0Hz, ArC6-H), 7. 68 (d, 1H, J