一种高纯度α–脱氢氨基酸类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物合成技术领域，特别涉及一种高纯度α -脱氢氨基酸类化合 物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 手性α -氨基酸类化合物是一类重要的原料，广泛的应用于食品、生物、医药、农 药和化工等领域，其制备方法主要包括化学合成和生物合成两种。生物合成法主要应用于 天然的α -氨基酸的制备，对于非天然氨基酸主要通过化学方法合成。传统的化学方法首 先合成消旋的氨基酸，然后通过手性拆分技术，得到手性氨基酸，理论收率仅为50%，且需 要采用大量的手性拆分试剂，成本高，操作复杂。
[0003] 利用手性催化剂，直接合成手性氨基酸是一种绿色、经济的化学合成方法。目前研 宄最为广泛和成功的手性合成方法是以α -脱氢氨基酸类化合物为底物，利用与手性催 化剂的络合作用，立体选择性的加氢还原，得到专一手性的氨基酸类化合物。该方法在实验 室中取得巨大的成功，已成为衡量手性催化剂性能的模型反应，具有工业化应用价值。
[0004] α -脱氢氨基酸类化合物的工业化制备是不对称催化氢化制备手性氨基酸工业 化的关键步骤。已报道合成α -脱氢氨基酸类化合物的主要方法如下所示：
[0005]
[0006] 其中最经济实用的路线是以醛和甘氨酸为原料，经过Erlenmeyer-Plochl反应和 水解或醇解两步反应制备。该路线原料简单易得，合成路线短，是合成带芳香侧环、杂芳环 或稀丙基脱氢氨基酸的经典方法。公开的文献报道，在Erlenmeyer - plochl反应完成后， 将反应液缓慢倒入冷却的冰水中，搅拌过滤，收集滤饼，通过有机溶剂进行淋洗，得到的噁 唑酮III粗品，然后直接进行下一步水解或醇解反应，制备脱氢氨基酸IV。在实际操作过程 中发现，在Erlenmeyer-Plochl反应过程中，由于条件比较剧烈，在高温下通过与酸酐和碱 反应缩合得到噁唑酮III过程中产生大量的颜色深，难以除掉的杂质，在随后的水解或醇 解合成脱氢氨基酸IV时，这些杂质仍然难以除掉。在不对称催化氢化反应中，由于催化剂 用量少，具有高度的敏感性，α -脱氢氨基酸类底物的纯度极大地影响催化剂的活性和效 率，微量的杂质就可能导致催化剂失活，因而需要采用高纯度的α -脱氢氨基酸类化合物 作为氢化底物。
[0007] 在实验室中小量的样品可以通过柱层析分离，而大量的样品则需要先采用活性炭 进行脱色，然后进行多次繁琐地重结晶，才能得到可用于不对称催化氢化的纯品。噁唑酮 III和脱氢氨基酸IV的溶解性差，极性大，需要采用大量的溶剂多次重结晶，为了确保产品 的纯度，重结晶的收率低，两步反应的总收率不到30%，造成大量的原料浪费和"三废"问 题，在工业化生产中面临设备复杂，成本高和环境问题。因而寻找合理的制备高纯度的α -脱氢氨基酸类底物工艺显得十分重要，也是制约不对称催化氢化合成手性α -氨基酸类 化合物的工业化的主要因素之一。
【发明内容】
[0008] 本发明旨在提供高纯度α -脱氢氨基酸类化合物的制备工艺，通过该工艺制备 得到的脱氢氨基酸类化合物的纯度高，收率在50%以上，制备成本低。
[0009] 本工艺涉及的反应路线如下：
[0010]
[0011] 本发明的技术方案可通过如下技术方案实现：
[0012] -种高纯度α -脱氢氨基酸类化合物的制备方法，其步骤包括：
[0013] (1)、将醛或酮与甘氨酸类化合物在酸酐和碱的作用下发生Erlenmeyer-Plochl 反应，反应温度为80-120°C，反应时间为2-10小时，通过薄板层析或高效液相色谱进行检 测；
[0014] 本步骤中的醛或酮为芳香醛或酮、杂环芳香醛或酮及取代的α，β -不饱和醛或 酮。具体的R1指苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、含杂原子的芳香基或取代芳香基（如 呋喃或取代呋喃，噻吩或取代噻吩，吡啶或取代吡啶，吡咯或取代吡咯）、烯基或取代烯基、 炔或取代炔基中的任何一种。R 1中的取代基为：C1 - C8直链或支链或环状烷基、Cl - C8直 链或支链或环状烷氧基、苯基、吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、乙酰胺基、苯 甲酰胺基、羰基和羧基中的一种或多种组合。
[0015] 本步骤中的甘氨酸类化合物为甘氨酸、甘氨酸酸式盐（甘氨酸盐酸盐、甘氨酸硫 酸盐、甘氨酸硫酸氢盐、甘氨酸磷酸盐、甘氨酸磷酸氢盐、甘氨酸磷酸二氢盐、甘氨酸甲酸 盐、甘氨酸乙酸盐、甘氨酸草酸盐、甘氨酸草酸氢盐）；甘氨酸碱式盐（甘氨酸钠盐、甘氨 酸钾盐、甘氨酸钙盐、甘氨酸锂盐、甘氨酸镁盐、甘氨酸铵盐、甘氨酸三乙胺盐、甘氨酸二乙 胺盐、甘氨酸乙胺盐、甘氨酸三甲胺盐，甘氨酸二甲胺盐、甘氨酸甲胺盐）；N_取代甘氨酸 (N-乙酰甘氨酸，N-三氟乙酰甘氨酸、N-丙酰甘氨酸、N- 丁酰甘氨酸、N-异丁酰甘氨酸、 N-戊酰甘氨酸、N-2-甲基丁酰甘氨酸、N-3-甲基丁酰甘氨酸、N-2, 2-二甲基丙酰甘氨酸、 N-环戊基甲酰甘氨酸、N-苯甲酰甘氨酸、N-取代苯甲酰甘氨酸）及其碱性盐（锂、钠、钾、 钙、镁、铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺）；或者为以上提到化合物中的任意 两种或两种以上的混合物。优先选择为N-乙酰甘氨酸、N-苯甲酰甘氨酸、甘氨酸，甘氨酸 盐酸盐和甘氨酸钠盐。
[0016] 本步骤中的酸酐为C3 - C6羧酸酸酐或混合酸酐；或是由酰氯和羧酸直接合成的 酸酐和混合酸酐。优选的酸酐为乙酸酐、三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、丙酸酐。
[0017] 本步骤中的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧 化锂、碳酸锂、碳酸氢锂、氢化钠、氢化钙、氢化钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂、乙酸钙、三乙胺、 二乙胺、二乙基异丙基胺、二异丙基胺、三丙胺、吡啶、哌啶、哌咯、1-甲基哌啶、1-甲基哌咯 中的一种或多种组合。
[0018] (2)、将步骤（1)中的反应液加入到_20°C _20°C的有机液水溶液中，所得反应液搅 拌均匀，收集固体；
[0019] 或将步骤（1)中的反应液直接冷却至_20°C _30°C，将所得固体粉粹，分离出溶液， 收集固体；优选的，反应液直接冷却的温度为_5°C -15°C ;更优选的，反应液直接冷却的温 度为(TC -KTC。在优先的条件下可以保证纯度的前提下，得到更高的收率，降低操作成本。
[0020] (3)、步骤（2)中的固体用有机溶剂打浆1-5次，过滤，收集固体，得高纯度噁唑酮 化合物；
[0021] (4)、将步骤（3)中得到的噁唑酮化合物与有机溶剂水溶液混合，加入添加剂，加 热回流0. 5~12小时，HPLC或TLC检测直到全部水解或醇解完成，调节pH至3-9,浓缩、收 集固体，固体即为α -脱氢氨基酸类化合物；
[0022] (5)、将α -脱氢氨基酸类化合物采用有机溶剂打浆1-3次进行纯化，烘干即可。
[0023] 所述步骤⑴中，醛或酮、甘氨酸类化合物、酸酐和碱的加入量配比为 Imol:l_2mol:0· 1-3L :0·5_5mol〇
[0024] 所述步骤（2)中的有机溶剂水溶液中的有机溶剂或取自Cl - C8羧酸、C3 - C8酮、 Cl - C8 醛、C2 - C8 醚、C2 - C8 腈、Cl - C8 醇、Cl - C8 酯、Cl - C8 酰胺、Cl - ClO 烃类化合物、 C2 - C6砜或C2 - C6亚砜中的一种或几种混合物。优选的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲 酸、乙酸、乙腈、甲苯，甲基叔丁基醚、四氢呋喃和丙酮。
[0025] 所述Cl -ClO烃类化合物，优选的为C6 -ClO烷烃、C6 -ClO烯烃或C6 -ClO芳烃。
[0026] 所述步骤（2)中，有机溶剂水溶液中的有机溶剂的浓度为50% -100% ;有机溶剂 水溶液和反应液的重量比为1:1-20。
[0027] 所述步骤⑵中，有机溶剂水溶液中添加有添加剂，该添加剂的用量为0~10%。 优选的，所述添加剂为锂、钠、钾、钙、镁、铵的卤化物，碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、 亚硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐，硫酸、 磷酸、盐酸、硝酸中的一种或几种的混合物。
[0028] 所述步骤