本发明涉及一种左旋吡喹酮((r)-praziquantel)的制备方法。
背景技术：
吡喹酮是人工合成的吡嗪异喹啉衍生物，又名环吡喹酮，白色或类白色结晶粉末，味苦，是世界公认的高效广谱抗寄生虫药物，广泛用于治疗日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫、华支睾吸虫病、肺吸虫病、孟氏裂头蚴、姜片虫、包虫、绦虫和囊虫等疾病。它具有抗虫谱广、疗效高、毒性低、疗程短及使用方便等优点。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，吡喹酮目前是市场上治疗多种寄生虫病的首选药物。
吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同组成的外消旋化合物，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮则几乎无疗效，味苦，而且是药物副作用的主要产生来源。对心脏的毒性左旋体比右旋体低，因此开发左旋吡喹酮代替吡喹酮，将具有疗效更高，毒副作用更少,医学依从性更好的临床应用价值。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。
吡喹酮于1975年由seubere等人首先合成，德国merck和bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，merck公司以商品名cesol率先上市，现已在世界范围内广泛应用。吡喹酮在生产过程中要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、重金属等，而且它的工艺路线较长，反应条件也比较苛刻(高温，高压)。而这类反应过程控制难度较大，污染严重。
左旋吡喹酮的合成目前主要有三种方法:
1、化学拆分法：采用消旋中间体或消旋吡喹酮为原料，通过化学拆分合成左旋吡喹酮(resolutionofpraziquantel,matthewh.todd1,australia,plos,neglectedtroplcaldiseases,september2011,volume5,issue9,e1260)，合成路线如下：
该方法操作繁琐，收率低，需要使用剧毒原料及重金属以及高温高压条件，环境污染严重。
2、酶法拆分法：需要将右旋消旋化，过程繁琐，总收率有待提高。(cn102911979a，一种制备左旋吡喹酮的方法)。
3、酶催化动态动力学转化法：关键手性中间体通过脂肪酶催化的动态动力学转化来制备。但酶催化剂用量大，酶催化剂与原料用量达到1:1，后处理复杂，劳动强度大，产物光学纯度需要通过重结晶才能满足药学需要，成本较高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的左旋吡喹酮的制备方法，该方法不仅可以获得更高光学纯度的左旋吡喹酮产品，而且成本更低，生产更绿色环保。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种左旋吡喹酮的制备方法，所述制备方法包括以1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺来制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的步骤以及由1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺来制备左旋吡喹酮的步骤，
制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的方法如下：首先使1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺与磺酸基化合物反应生成磺酸盐混合物，然后向所述的磺酸盐混合物中加入晶种1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐进行析晶反应得到中间产物1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐，然后将所述的中间产物1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐转换成所述的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺。
优选地，所述的磺酸基化合物为(s)-(-)-1-苯乙磺酸、(s)-(+)-樟脑磺酸或(s)-(-)-1-萘乙磺酸。
优选地，所述的1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺与所述的磺酸基化合物的投料摩尔比为1:0.9～1.1。
优选地，所述的晶种的加入质量为所述的1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的投料质量的4～6％。
根据本发明，制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的具体步骤如下：
步骤(1)、将所述的1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺与所述的磺酸基化合物在有机溶剂的存在下，在25～110℃下保温反应得到磺酸盐混合物；
步骤(2)、向步骤(1)得到的磺酸盐混合物中加入晶种1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐，在20～100℃下搅拌反应，然后在5～15℃下进行析晶反应，然后经有机溶剂洗涤、干燥得到中间产物1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐；
步骤(3)、将碱性溶液冷却至10～30℃，在搅拌的条件下，加入所述的中间产物1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐进行中和反应，待沉淀析出完毕后，经水洗、干燥得到所述的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺。
优选地，步骤(1)中，所述的有机溶剂为选自乙酸、甲酸、丙酸、乙腈中的一种或多种。
进一步优选地，步骤(1)中，每1g所述的1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺加入10～20ml所述的有机溶剂。
优选地，步骤(2)中，所述的有机溶剂为选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯中的一种或多种。
进一步优选地，步骤(2)中，经过所述的洗涤、干燥后，采用异丙醇和 水的混合溶液进行重结晶，得到所述的中间产物1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐，其中，所述的异丙醇和所述的水的投料体积比为20～30:1。
更为优选地，所述的异丙醇和水的混合溶液与步骤(1)中所述的有机溶剂的投料体积比为0.3～0.4:1。
优选地，步骤(2)中，向步骤(1)得到的磺酸盐混合物中加入晶种1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐，在20～100℃下搅拌反应0.5～4h，然后加入醛类化合物，在35～100℃下搅拌反应4～15h，然后在所述温度下进行析晶反应。
进一步优选地，所述的醛类化合物为选自水杨醛、3，5-二氯水杨醛、苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、3,4-亚甲二氧基苯甲醛中的一种或多种。
更为优选地，所述的醛类化合物与步骤(1)中所述的有机溶剂的投料体积比为0.01～0.03:1。
优选地，所述的碱性溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
进一步优选地，所述的碱性溶液的质量百分比含量为4～6％。
根据本发明，从1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺制备左旋吡喹酮的路线如下：
上述式2和式3中，r相同，且表示氨基保护基。
更具体地，r可以为叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、烯丙氧羰基或三氯乙氧羰基等。
上述路线中，所包含的各步反应均可以通过有机合成领域的常规技术或手段来实现，没有特别限制。例如，从式1化合物到式2化合物可采用常规 的氨基保护方法。从式2化合物到式3化合物可采用常规的还原方法。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了一种以1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺为关键中间体合成左旋吡喹酮的新路线，改进传统化学方法安全环保的不足之处，解决了化学法生产吡喹酮及其中间体中危险和污染的问题，相对于传统化学法，其优势在于避免了剧毒原料氰化钠及重金属使用，避免高温高压等危险反应，减少有机溶剂用量，降低吡喹酮及其中间体生产对于环境的污染；解决了生物法生产吡喹酮及其中间体酶用量大、底物浓度低、后处理复杂、能耗大、效率低、难以控制等问题。
本发明提供一种利用1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺原位高效去消旋化制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的方法，本发明利用1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐在一定温度时较外消旋体磺酸盐溶解度小，易析出的性质，在外消旋体溶液中加入1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐旋光异构体作为晶种，诱使与晶种相同的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐异构体优先析出，借此达到分离目的。本发明采用诱导结晶催化拆分工艺技术，更适合大规模工业化生产，能使无效异构体转化为产品，降低原料成本，安全环保；并且原位消旋过程简单，后处理容易，反应条件相对温和，各步骤操作简便，易于控制，并且可以套用现有工艺设备，减少设备投资，降低能耗和有机溶剂用量，减少环境污染，实现绿色生产。
与现有技术相比，本发明左旋吡喹酮的制备方法不仅可以获得更高光学纯度的左旋吡喹酮产品，而且成本更低，生产更绿色环保，为进一步进行临床前和临床成药性评价，大规模产业化生产左旋吡喹酮并进入国际市场铺平了道路。
具体实施方式
本发明主要在于为了克服现有技术左旋吡喹酮制备所存在的缺陷而提供一种诱导结晶法催化拆分工艺技术,改进传统化学方法安全环保的不足之处，降低现有酶催化剂用量大,后处理复杂的难题。通过本发明解决化学法生产吡喹酮及其中间体中危险和污染的问题，相对于传统化学法，其优势在于避免了剧毒原料氰化钠及重金属使用,避免高温高压等危险反应，减少有机溶剂用量，降低吡喹酮及其中间体生产对于环境的污染；通过本发明还解决了传统生物法生产吡喹酮及其中间体酶用量大、底物浓度低、后处理复杂、能耗大、效率低、难以控制等问题。
本发明提供一种利用醛亚胺中间体原位高效去消旋化制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的方法。本发明是利用1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐在一定温度时较外消旋体磺酸盐溶解度小，易析出的性质，在外消旋体溶液中加入1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐旋光异构体作为晶种，诱使与晶种相同的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺的磺酸盐异构体优先析出，借此达到分离目的。反应所用的物质均可通过商购获得。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1，诱导结晶制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐，其合成路线如下：
在反应器中，加入乙酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(-)-1-苯乙磺酸(1.86g，10.0mmol)，加热至45℃，并保温10分钟可全溶清。加入晶种1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐(0.1g)后，反应混合物在45℃搅拌4小时，产生浆糊状液体。 再加入水杨醛(0.52ml),在35℃搅拌12小时，然后冷却至5℃，缓慢搅拌下析晶反应45分钟。过滤收集析出的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐，并用乙酸乙酯洗涤，干燥。获得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶体3.03克(83.5％得率，94.5％光学纯度)，粗品经过异丙醇和水9.3ml(20：1，v/v)重结晶，得白色针状晶体产品2.63克，回收率86.9％，光学纯度98.8％。
实施例2，诱导结晶制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐
在反应器中，加入甲酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(-)-1-苯乙磺酸(1.86g，10.0mmol)，加热至25℃，并保温10分钟可全溶清。加入晶种1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐(0.1g)后，反应混合物在20℃搅拌4小时，产生浆糊状液体。然后冷却至5℃，缓慢搅拌下析晶反应15分钟。过滤收集析出的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐，并用乙酸异丙酯洗涤，干燥，获得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶体3.42克(94.3％得率，99.3％光学纯度)。
实施例3，诱导结晶制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐
在反应器中，加入丙酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(-)-1-苯乙磺酸(1.86g，10.0mmol)，加热至100℃，并保温10分钟可全溶清。加入晶种1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐(0.1g)后，反应混合物在80℃搅拌4小时，产生浆糊状液体。再加入3，5-二氯水杨醛(0.52ml),在80℃搅拌12小时，然后冷却至5℃，缓慢搅拌下析晶反应35分钟。过滤收集析出的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐，并用甲基叔丁基醚洗涤，干燥。获得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶体3.03克(83.7％得率，94.5％光学纯度)，粗品经过异丙醇和水9.3ml(30：1，v/v)重结晶，得白色针状晶体产品2.65克，回收率87.6％，光学纯度98.2％。
实施例4，诱导结晶制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸 盐，其合成路线如下：
在反应器中，加入甲酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(+)-樟脑磺酸(2.32g，10.0mmol)，加热至90℃，并保温10分钟可全溶清。加入晶种1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸(0.1g)后，反应混合物在70℃搅拌0.5小时，产生浆糊状液体。再加入苯甲醛(0.52ml),在70℃保温15小时，然后冷却至15℃，缓慢搅拌下析晶反应25分钟。过滤收集析出的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸盐，并用醋酸异丙酯洗涤，干燥。获得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸白色晶体3.82克(93.6％得率，99.5％光学纯度)。
实施例5，诱导结晶制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸盐
在反应器中，加入丙酸(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(+)-樟脑磺酸(2.32g，10.0mmol)，加热至110℃，并保温1小时可全溶清。加入晶种1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸盐(0.1g)后，反应混合物在100℃搅拌2小时，产生浆糊状液体。再加3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(异香草醛)0.52g),在100℃搅拌12小时，然后冷却至15℃，缓慢搅拌下析晶反应2小时。过滤收集析出的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸盐，并用乙酸乙酯洗涤，干燥。获得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸白色晶体3.32克(81.3％得率，91.8％光学纯度)，粗品经过异丙醇和水9.3ml(30：1，v/v)重结晶，得白色针状晶体产品2.71克，回收率81.6％，光学纯度97.6％。
实施例6，诱导结晶制备1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸盐
在反应器中，加入乙腈(25ml)，加入消旋1-(r,s)-四氢异喹啉-1-甲酰胺(1.76g,10.0mmol)、(s)-(+)-樟脑磺酸(2.32g，10.0mmol)，加热至60℃，并保温0.5小时可全溶清。加入晶种1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸盐(0.1g)后，反应混合物在60℃搅拌2小时，产生浆糊状液体。再加入3,4-亚甲二氧基苯甲醛(胡椒醛)(0.52g)，在60℃搅拌12小时，然后冷却至15℃，缓慢搅拌下析晶反应1小时。过滤收集析出的1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸盐，并用乙酸乙酯洗涤，干燥。获得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸白色晶体3.82克(93.6％得率，93.8％光学纯度)，粗品经过异丙醇和水9.3ml(15：1，v/v)重结晶，得白色针状晶体产品3.15克，回收率82.5％，光学纯度99.1％。
实施例7，1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺制备
在反应器中，加入5％氢氧化钠水溶液(15ml)，冷却至20℃，搅拌下，加入1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶体2.63克(实施例1制备所得)，待沉淀析出完毕，过滤析出固体，水洗，干燥得到1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺1.18g，收率92％，光学纯度99％。
实施例8，1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺制备
同实施例7操作方法，处理实施例2所得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰 胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶体，干燥，得到干燥得到1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺1.56g，收率93.5％，光学纯度99.3％。
实施例9，1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺制备
同实施例7操作方法，处理实施例3所得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(-)-1-苯乙磺酸白色晶体，干燥，得到干燥得到1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺1.21g，收率93.9％，光学纯度98.2％。
实施例10，1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺制备
在反应器中，加入5％氢氧化钠水溶液(15ml)，冷却至20℃，搅拌下，加入1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸白色晶体3.82克(实施例4制备所得)，待沉淀析出完毕，过滤析出固体，水洗，干燥得到1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺1.65g,收率94.8％，光学纯度99.5％。
实施例11，1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺制备
同实施例10操作方法，处理实施例5所得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸白色晶体，干燥，得到干燥得到1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺1.11g，收率94.3％，光学纯度97.6％。
实施例12，1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺制备
同实施例10操作方法，处理实施例6所得1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺·(s)-(+)-樟脑磺酸白色晶体，干燥，得到干燥得到1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺1.30g，收率95.5％，光学纯度99.1％。
实施例13(1r)-1-甲酰胺基-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物2)的制备，其合成路线如下：
50g(0.283mol)1-(r)-四氢异喹啉-1-甲酰胺加入到150毫升四氢呋喃中，冷却至0-5度，滴加120.2克(1.13mol)碳酸钠溶解于450毫升水的溶液， 然后将溶解于50ml四氢呋喃的boc2o(73.9克，0.339mol)滴加入反应混合溶液中，搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取出的有机层经合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩去溶剂，残余物用石油醚打浆后，得到boc-甲酰胺白色固体即为化合物2(69.7g，收率88.9％，纯度98.8％)。
实施例14化合物4的制备，其合成路线如下：
35克(126.7mmol)化合物2加入到350ml四氢呋喃中，室温和氩气保护下，分批次加入27克(633.5mmol)硼氢化钠，加热回流，滴加70毫升(633.5mmol)三氟化硼乙醚，产生的悬浮液继续搅拌2小时，待气体释放不明显时，tlc检测原料酰胺消失。
反应液倒入0.1mhcl冰水中，1n氢氧化钠调节ph值至9，氯仿萃取三次，每次50毫升。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去溶剂得到22克化合物3粗产物。
22克化合物3粗产物(83.86mmol)加入到230毫升乙腈中，加入吡啶(125毫升，125mmol)，2n盐酸(62.2毫升，125mmol)，冷却至0-5度，缓慢滴加19.7克(135mmol)环己基甲酰氯溶解于71毫升氯仿的溶液，滴加完毕，混合液在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩去溶剂，剩余物(23.1克)。
剩余物(23克)溶解在200毫升氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌过夜，旋蒸去溶剂，剩余物以甲醇重结晶，白色固体析出，真空干燥,得到环己甲酰胺盐酸盐白色固体即为化合物4(31.95g，收率90.5％，纯度99.3％)。
实施例15左旋吡喹酮(化合物5)的制备，其合成路线如下：
环己甲酰胺盐酸盐白色固体化合物4(22g,71.23mmol)溶解到90ml的二氯甲烷并加入溶解在30ml二氯甲烷的氯乙酰氯(8.29g,71.23mmol)，随后加入50％的naoh溶液(25.32ml)。搅拌30分钟后，加入苄基三乙基氯化铵(tebac,1.64g,7.12mmol)并加热回流2小时。反应结束后，加入125ml的水，并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗两次、5％的盐酸溶液清洗，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，残余物用pe/ea＝20:1-5:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，浓缩后的产品即为左旋吡喹酮(17.49g，收率78.6％，纯度99.7％)。
产物核磁数据如下：1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ1.26-1.30(m,3h),1.46-1.63(m,3h),1.72-1.88(m,5h),2.43-2.56(m,1h),2.77-2.87(m,2h),2.90-3.25(m,2h),3.84-4.10(m,1h),4.35-4.49(m,1h),4.79-4.87(m,2h),5.15-5.18(d,1h),7.17-7.19(d,2h),7.24-7.28(d,2h)。
综上，本发明通过(s)-(-)-1-苯乙磺酸盐\(s)-(+)-樟脑磺酸-醛组合动态动力学拆分的合成途径具有很多优点，更适合大规模工业化生产。通过醛亚胺诱导立体选择性结晶,催化化学合成的外消旋体中的某一对映体形成亚胺中间体并经酸催化原位化学转化成消旋体,实现消旋体连续转化为单一手性异构体的方法。本发明采用新的诱导结晶-原位消旋化技术手段，能使无效异构体转化为产品，降低原材料成本，安全环保。与现有技术相比，本发明改进了传统方法的不足之处，而且具有原位消旋过程简单，后处理容易等优点，并且反应条件相对温和，各歩反应操作简便，易于控制，并且可以套用现有工艺设备，减少设备投资,降低能耗和有机溶剂量，减少了环境污染，实现绿色生产。解决了近30年来悬而未解的高纯度左旋吡喹酮分离纯化的工业难题，为进一步进行临床前和临床成药性评价，大规模产业化生产左旋吡喹酮并进 入国际市场铺平了道路。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。