专利名称：一种l-肉碱及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种L-肉碱及其中间体的制备方法。
背景技术：
L-肉碱(L-Carnitine)，又名维生素Βτ，即(R) _3_羧基_2_羟基-N，N，N-三甲基-I-丙胺内盐，它是人体必需的营养素之一，具有多种生理活性。L-肉碱应用广泛，如可用于治疗慢性肾功能衰竭、心肌病、冠心病以及有机酸血症等疾病，还可作为机能性食品添加剂用于婴儿奶粉和运动员饮料中，也可作为饲料添加剂用于动物饲料和饵料中以促进动物生长。肉碱分为左旋肉碱(L-肉碱)和右旋肉碱(D-肉碱)，其中，仅L-肉碱具有生理活性，D-肉碱不仅无生理活性，反而还会抑制L-肉碱生理作用的发挥。关于L-肉碱的制备，现有技术中已有较多报道，相关的方法主要有消旋体拆分法、微生物发酵法和不对称合成法等几种。其中，不对称合成法一般包括不对称催化氢化和季胺化水解两步反应。关于不对称催化氢化反应，专利EP295109公开了在膦配体钌络合物的催化下，将
4-氯乙酰乙酸乙酯进行氢化，得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，产物的ee值仅为67% ；专利EP0339764公开了 4-氯乙酰乙酸乙酯通过不对称催化氢化得到(R) _4_氯-3-羟基丁酸乙酯，产物的ee值可达97. 2%，但反应需在IOMPa的高压下进行，不利于工业应用；专利W0002937中公开的4-氯乙酰乙酸乙酯不对称氢化制备(R) _4_氯-3-羟基丁酸乙酯的收率以及产物的ee值均较高，但其第二步季胺化水解反应需树脂柱层析纯化，在实际生产过程中收率仅能达到30 40%。此外，对于第二步季胺化水解反应，现有技术中的方法副产物较多，产物的分离纯化过程繁琐，收率不高。上述制备L-肉碱的方法普遍存在反应条件苛刻、后处理过程复杂、产物ee值或收率不高等缺陷，不适于工业上大规模生产。因此，研究L-肉碱的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有的L-肉碱的不对称合成中存在的不对称催化氢化反应条件苛刻、产物ee值或收率不高，以及季胺化水解反应中副产物较多、后处理过程复杂等缺陷，而提供了一种L-肉碱及其中间体的制备方法，该方法反应条件温和，产物的ee值、收率及纯度均较高，后处理操作方便，具有广阔的应用前景。因此，本发明涉及一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤将化合物I，与含有无机碱和化合物II的水溶液同时滴加到水或无机盐的水溶液中进行如下反应，即可；
权利要求
1.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤将化合物I，与含有无机碱和化合物II的水溶液同时滴加到水或无机盐的水溶液中进行如下反应，即可；其中，X为卤素；R1、R2、R3和R4独立地为C1 C3的烷基。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的卤素为Cl、Br或I ;和/或，所述的R1为乙基；和/或，所述的R2为甲基；和或，所述的R3为甲基；和/或，所述的R4为甲
3.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的一种或多种。
4.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的无机碱的用量为化合物I摩尔量的O. 5 2. O倍；和/或，所述的化合物II的用量为化合物I摩尔量的I. O 4. O倍；和/或，所述的含有无机碱和化合物II的水溶液中，水与化合物II的体积质量比为O. 5 2.5ml/g ;和/或，所述的无机盐为氯化钠和/或氯化钾；和/或，所述的无机盐的水溶液的浓度为O. 02 O. 2g/ml ;和/或，所述的水或无机盐的水溶液与化合物I的体积质量比为2 10ml/g。
5.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为-20 20°C;和/或，所述的反应的时间以检测反应完成为止。
6.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的化合物I由下述方法制得溶剂中，在如式V所示的催化剂的作用下，将化合物IV与氢气进行如下催化氢化反应，即可；其中，基团X和R1的定义如权利要求I或2所述。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为醇类溶剂与水的混合溶液，或醇类溶剂；和/或，所述的醇类溶剂与水的混合溶液中，醇类溶剂与水的体积比为10 I 30 I。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的醇类溶剂为乙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂V与化合物IV的摩尔比为 I : 5000 I : 80000。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂V与化合物IV的摩尔比为 I 10000 I 50000。
11.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述的氢气的压力为3 10个大气压。
12.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为80 120°C;和/或，所述的反应的时间以检测反应完成为止。
13.—种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤溶剂中，在如式V所示的催化剂的作用下，将化合物IV与氢气进行如下的催化氢化反应，即可；
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的催化氢化反应的方法和条件如权利要求7 12任一项所述。
全文摘要
本发明公开了一种如式III所示的化合物及其中间体的制备方法，其包括下列步骤将化合物I，与含有无机碱和化合物II的水溶液同时滴加到水或无机盐的水溶液中进行反应，即可；其中，X为卤素；R1、R2、R3和R4独立地为C1～C3的烷基。该方法反应条件温和，产物的ee值、收率及纯度均较高，后处理操作方便，具有广阔的应用前景。
文档编号C07C69/675GK102952028SQ201110234869
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月16日 优先权日2011年8月16日
发明者白君林, 张晓娟, 熊飞, 李文革 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司