一种左旋肉碱粗品的纯化除盐方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种左旋肉碱的生产技术，更具体地说是一种左旋肉碱粗品的纯化除盐方法。
【背景技术】
[0002]左旋肉碱或L一肉碱，别称L一肉毒碱或维生素BT，其化学名称为β—轻基γ—三甲铵丁酸，是一种白色晶状体或白色透明细粉。左旋肉碱是一种必需营养素，1985年在芝加哥召开的国际营养学术会议上，将左旋肉碱指定为“多功能营养品”。
[0003]目前，左旋肉碱的主要合成方法有:消旋体的拆分、生物合成以及化学合成等三种方法。而化学合成路线中主要有二种，其一是通过(R)-(-)_4-卤代-3-羟基丁酸酯与三甲胺在碱性条件下发生胺化反应而生成左旋肉碱；另一种方法是L-(-)_3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物经强碱水解而生成左旋肉碱，此二化学合成法具有合成工艺路线简便，单位产率高和原料价廉易得等优点。
[0004]采用化学合成法进行左旋肉碱的合成已有多篇文献报道，如EP-B-295109，EP-A-339764，JP01211551及US6566552等。化学合成法所得到的产品左旋肉碱的纯化除盐方法主要为离子交换法，如W02007139238及CN1727328A将合成后所得产品浓缩，再用水溶解后通过阴离子交换树脂处理，除去反应中产生的盐如氯化钠和其他杂质，后利用无水乙醇及丙酮(1+7)混合溶剂重结晶。此工艺要利用10%氨水洗涤交换树脂以获取产品，后用盐酸溶液再生柱子，因而消耗大量氨水和盐酸并产生大量废水，而且消耗大量有机溶剂。而CN101735068A解决L-肉碱生产中除盐纯化方法为纳滤膜法，此法需要调整溶液中盐浓度，溶液pH值及需购置贮液槽，栗循环等设备，具有投资较大，操作步骤多等特点。而CN101274899A则采用电渗析法除去生产中产生的氯化钠和氯化铵等盐，该技术需安装一台或多台电渗析设备，购置渗透膜，具有需耗大量电能，投资较大，运行成本高等特点。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种左旋肉碱粗品的纯化除盐方法，利用卤化物无机盐完全不溶于添加有脂肪酸脂肪酯的低级烷基醇，而左旋肉碱能溶于此类混合溶剂等特点，来实现纯化除盐，获得高纯度的左旋肉碱产品，具有操作工艺简单，溶剂易得且可回收，工艺成本低等优点。
[0006]本发明的技术方案如下:
本发明的左旋肉碱粗品的纯化除盐方法，包括以下步骤:
将左旋肉碱粗品溶于添加有脂肪酸脂肪酯的低级烷基醇混合溶剂中，所用的混合溶剂的体积与左旋肉碱粗品的重量相比，其体积重量比的比值大于1，搅拌混合均匀，过滤，除去不溶于该有机溶剂的沉淀物，得到左旋肉碱溶液，真空减压浓缩去除有机溶剂，即得左旋肉碱纯品。
[0007]所述的低级烷基醇为&-C4低级烷基醇。
[0008]所述的低级烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇的一种或一种以上的混合。
[0009]所述的脂肪酸脂肪酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酯丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯和丁酸丁酯的一种或一种以上的混合。
[0010]所述的脂肪酸脂肪酯在低级烷基醇中的体积百分比浓度为0.1-10%。
[0011]所述的搅拌温度为-30°C-10°C，搅拌时间为1-10小时。
[0012]所述的沉淀物用0°C_10°C的低级烷基醇洗涤3-5次，滤液合并入左旋肉碱溶液，真空减压浓缩去除有机溶剂，即得左旋肉碱纯品。
[0013]所述的左旋肉碱粗品的制备方法包括以下步骤:
A、将中间体(R)-(-)-4-卤代-3羟基丁酸酯与三甲胺在碱性催化下反应得到左旋肉碱反应液;或者以L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵齒化物为原料，经在碱性水溶液过氧化氢水
解中得到左旋肉碱反应液；
B、用无机酸将左旋肉碱反应液调至中性，减压蒸馏除去未反应的三甲胺、水及卤化烷烃，得到粘稠固体粗品；
C、将粘稠固体粗品用脂肪酸脂肪酯清洗除去残留未反应的有机杂质后，进行干燥去除水分，即得到左旋肉碱粗品。
[0014]所述的脂肪酸脂肪酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酯丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯和丁酸丁酯的一种或一种以上的混合。
[0015]所述的步骤B中的无机酸为盐酸和/或硝酸。
[0016]本发明的有益效果为:
化学合成法获得的粗品中所含的杂质主要为三甲胺无机酸盐、水和卤化物，利用卤化物无机盐完全不溶于添加脂肪酸脂肪酯的低级烷基醇，而左旋肉碱能溶于此类混合溶剂等特点，将左旋肉碱粗品溶于添加有脂肪酸脂肪酯的低级烷基醇混合溶剂中，来除掉卤化物无机盐，最后再通过真空减压浓缩除去脂肪酸脂肪酯和低碳烷基醇，从而实现左旋肉碱粗品的纯化除盐。本发明无需使用离子交换树脂，大大降低了溶剂使用量，更为节约环保，并且纯化速度快，效果好，明显优于现有技术，具有突出的实质性特点和显著的进步。
[0017]优选的左旋肉碱粗品的制备方法中，本发明通过减压蒸馏即可除去未反应的三甲胺、水及卤化烷烃;进一步提升了操作的便利性，高效快捷，能耗低。
[0018]本方法原料易得，工艺科学合理，操作简单，得到的左旋肉碱产品纯度高达97%以上，溶剂可回收循环使用，溶剂回收率达97%以上，对环境污染少，有利于大规模生产。
【具体实施方式】
[0019]下面通过具体实施例对本发明进行详细说明，但本发明不仅限于此。
[0020]实施例1
取100g左旋肉碱粗品于1 OOmL添加0.1%甲酸甲酯的甲醇中，于_30°C下搅拌1小时使之混合均匀，过滤，除去不溶于该有机溶剂的沉淀物，并用贮藏于0°C下的甲醇洗涤沉淀物3次，滤液合并入左旋肉碱溶液，真空减压浓缩除去有机溶剂，即得左旋肉碱纯品。
[0021 ]经检测，该左旋肉碱产品化学纯度为97%。
[0022]实施例2
左旋肉碱粗品的纯化方法同实施例1。
[0023]左旋肉碱粗品的制备方法如下:
A、将中间体(R)_(-)-4-卤代-3-羟基丁酸酯与三甲胺在无机碱催化下进行胺化反应，在有机相卤化烷烃和水形成的两相中发生反应，得到左旋肉碱反应液；
B、用盐酸将左旋肉碱反应液调至中性，减压蒸馏除去未反应的三甲胺、水及卤化烷烃，再减压真空浓缩，得到粘稠固体粗品；
C、将粘稠固体粗品用脂肪酸脂肪酯清洗除去残留未反应的有机杂质后，再一次减压真空浓缩，得到左旋肉碱固态产品，然后于110°C下烘干1小时，去除水分，经粉碎，得到粉末状左旋肉碱粗品。
[0024]实施例3
取100g左旋肉碱经粗品于200mL添加3%乙酸乙酯和1 %丙酸乙酯的无水乙醇中，于_30°C下搅拌3小时使之混合均匀，过滤，除去不溶于该有机溶剂的沉淀物，并用贮藏于5°C下的无水乙醇洗涤沉淀物4次，滤液合并入左旋肉碱溶液，真空减压浓缩除去有机溶剂，即得左旋肉碱纯品。
[0025]经检测，该左旋肉碱产品化学纯度为98%。
[0026]实施例4
左旋肉碱粗品的纯化方法同实施例3。
[0027]左旋肉碱粗品的制备方法如下:
A、将中间体(R)-(-)-4-卤代-3-羟基丁酸酯与三甲胺在无机碱催化下进行胺化反应，在有机相卤化烷烃和水形成的两相中发生反应，得到左旋肉碱反应液；
B、用盐酸和硝酸的混合液将左旋肉碱反应液调至中性，减压蒸馏除去未反应的三甲胺、水及卤化烷烃，再减压真空浓缩，得到粘稠固体粗品；
C、将粘稠固体粗品用脂肪酸脂肪酯清洗除去残留未反应的有机杂质后，再一次减压真空浓缩，得到左旋肉碱固态产品，然后于130°C下烘干5小时，去除水分，经粉碎，得到粉末状左旋肉碱粗品。
[0028]实施例5
取100g左旋肉碱粗品于500mL添加1%乙酸乙酯和2%甲酸乙酯的无水异丁醇中，于10°C下搅拌10小时使之混合均匀，过滤，除去不溶于该有机溶剂的沉淀物，并用贮藏于10°C下的无水异丁醇洗涤沉淀物3次，滤液合并入左旋肉碱溶液，真空减压浓缩除去有机溶剂，即得左旋肉喊纯品；