一种核黄素药物中间体3,4-二甲基苯胺的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种核黄素药物中间体3,4_二甲基苯胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 核黄素药物既可作氢供体，又可作氢递体。在人体内以黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD) 和黄素单核苷酸(FMN)两种形式参与氧化还原反应，起到递氢的作用，是机体中一些重要的 氧化还原酶的辅基，如：琥珀酸脱氢酶、黄嘌呤氧化酶及NADH脱氢酶等。主要参与的生化反 应有呼吸链能量产生，氨基酸、脂类氧化，嘌呤碱转化为尿酸，芳香族化合物的羟化，蛋白质 与某些激素的合成，铁的转运、储存及动员，参与叶酸、吡多醛、尼克酸的代谢等。参与体内 生物氧化与能量代谢，与碳水化合物、蛋白质、核酸和脂肪的代谢有关，可提高肌体对蛋白 质的利用率，促进生长发育，维护皮肤和细胞膜的完整性。具有保护皮肤毛囊粘膜及皮脂腺 的功能。参与细胞的生长代谢，是肌体组织代谢和修复的必须营养素，如强化肝功能、调节 肾上腺素的分泌。参与维生素B6和烟酸的代谢，是B族维生素协调作用的一个典范。FAD和 FMN作为辅基参与色氨酸转化为尼克酸，维生素B6转化为磷酸吡哆醛的过程。与机体铁的吸 收、储存和动员有关。还具有抗氧化活性，可能与黄素酶-谷胱甘肽还原酶有关。膳食中的大 部分维生素B2是以黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)辅酶形式和蛋白质结 合存在。进入胃后，在胃酸的作用下，与蛋白质分离，在上消化道转变为游离型维生素B2后， 在小肠上部被吸收。当摄入量较大时，肝肾常有较高的浓度，但身体贮存维生素B2的能力有 限，超过肾阈即通过泌尿系统，以游离形式排出体外，因此每日身体组织的需要必需由饮食 供给。主要生理功用是作为辅酶促进代谢。核黄素和磷酸及一分子蛋白质结合成为黄素酶。 这一类酶又叫脱氢酶，重要的是要非常介导的氢原子转移对糖、脂和氨基酸的代谢都很重 要。它是许多动物和微生物生长的必需因素。维生素B2与特定的蛋白质结合生成黄酶。黄酶 在物质代谢中起传递氢的作用，参与组织的呼吸过程。3,4_二甲基苯胺作为核黄素药物中 间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种核黄素药物中间体3,4_二甲基苯胺的合成方法，包括 如下步骤：
[0004] (i)在反应容器中加入邻二甲苯（2) 2 · 3mo 1，铝粉0 · 16mo 1，甲胺（3) 2 · 6-2 · 9mo 1， 氯化亚锡0.27111〇1，升高溶液温度至160--170°(3，反应压力控制在2.6-2.81〇^，反应时间 21-23h，降低溶液温度至21-25°C，放出溶液，分出有机层，有机层中加入亚硫酸氢钾溶液 110ml，常压蒸馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800ml草酸溶液，控制搅拌速 度130-170rpm，使晶体溶解，用环己烷提取3-5次，水层用亚硫酸钾溶液调节pH为9一 10， 常压蒸馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于丙睛，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集90--95°C 的馏分，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体3,4_二甲基苯胺（1);其中，步骤（i)所述的亚硫酸氢 钾溶液质量分数为35-40%，步骤（i)所述的草酸溶液质量分数为25-30%，步骤（i)所述 的环己烷质量分数为60-65%，步骤（i)所述的亚硫酸钾质量分数为30-35%，步骤（i)所 述的丙睛质量分数为80-85%，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1 · 8-1 · 9kPa，步骤(i) 所述的乙酸乙酯质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种核黄素药物中间体3,4_二甲基苯胺的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011 ] 在反应容器中加入邻二甲苯(2)2 · 3mol，错粉0 · 16mol，甲胺（3)2 · 6mol，氯化亚锡 0.27mol，升高溶液温度至160°C，反应压力控制在2.6MPa，反应时间21h，降低溶液温度至21 °C，放出溶液，分出有机层，有机层中加入质量分数为35 %亚硫酸氢钾溶液110ml，常压蒸 馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800ml质量分数为25%草酸溶液，控制搅拌 速度130rpm，使晶体溶解，用质量分数为60%环己烷提取3次，水层用质量分数为30%亚硫 酸钾溶液调节pH为9,常压蒸馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于质量分数为80%丙睛， 脱水剂脱水，1.8kPa减压蒸馏，收集90-95°C的馏分，在质量分数为90 %乙酸乙酯中重结 晶，得晶体3，4-二甲基苯胺228.21g，收率82%。
[0012]实例2:
[0013] 在反应容器中加入邻二甲苯(2)2.3mol，错粉0.16mol，甲胺（3)2.7mol，氯化亚锡 0.27mol，升高溶液温度至165°C，反应压力控制在2.7MPa，反应时间22h，降低溶液温度至23 °C，放出溶液，分出有机层，有机层中加入质量分数为37 %亚硫酸氢钾溶液110ml，常压蒸 馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800m质量分数为28 % 1草酸溶液，控制搅拌 速度135rpm，使晶体溶解，用质量分数为63%环己烷提取4次，水层用质量分数为33%亚硫 酸钾溶液调节pH为9,常压蒸馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于质量分数为82%丙睛， 脱水剂脱水，1.85kPa减压蒸馏，收集90-95°C的馏分，在质量分数为92 %乙酸乙酯中重结 晶，得晶体3，4-二甲基苯胺236.56g，收率85%。
[0014]实例3:
[0015] 在反应容器中加入邻二甲苯(2)2 · 3mol，错粉0 · 16mol，甲胺（3)2 · 9mol，氯化亚锡 0.27mol，升高溶液温度至170°C，反应压力控制在2.8MPa，反应时间23h，降低溶液温度至25 °C，放出溶液，分出有机层，有机层中加入质量分数为40 %亚硫酸氢钾溶液110ml，常压蒸 馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800ml质量分数为30 %草酸溶液，控制搅拌 速度170rpm，使晶体溶解，用质量分数为65 %环己烷提取5次，水层用质量分数为35 %亚硫 酸钾溶液调节pH为10,常压蒸馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于质量分数为85%丙睛， 脱水剂脱水，1.9kPa减压蒸馏，收集90-95°C的馏分，在质量分数为95 %乙酸乙酯中重结 晶，得晶体3，4-二甲基苯胺253.25g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种核黄素药物中间体3，4-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1)在反应容器中加入邻二甲苯（2)2.3111〇1，铝粉0.16111〇1，甲胺（3)2.6-2.9111〇1，氯化亚锡 0.27mol，升高溶液温度至160-170°C，反应压力控制在2.6-2.8MPa，反应时间21-23h，降 低溶液温度至21-25°C，放出溶液，分出有机层，有机层中加入亚硫酸氢钾溶液110ml，常压 蒸馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800ml草酸溶液，控制搅拌速度130- 170rpm，使晶体溶解，用环己烷提取3-5次，水层用亚硫酸钾溶液调节pH为9一 10，常压蒸 馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于丙睛，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集90-95°C的馏分， 在乙酸乙酯中重结晶，得晶体3，4-二甲基苯胺（1);其中，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质 量分数为35-40%，步骤（i)所述的草酸溶液质量分数为25-30%，步骤（i)所述的环己烷 质量分数为60-65%，步骤(i)所述的亚硫酸钾质量分数为30-35%。2. 根据权利要求1所述一种核黄素药物中间体3,4_二甲基苯胺的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的丙睛质量分数为80-85%。3. 根据权利要求1所述一种核黄素药物中间体3,4_二甲基苯胺的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.8-1.9kPa。4. 根据权利要求1所述一种核黄素药物中间体3,4_二甲基苯胺的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种核黄素药物中间体3,4-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，在反应容器中加入邻二甲苯2.3mol,铝粉0.16mol,甲胺2.6—2.9mol,氯化亚锡0.27mol,升高溶液温度至160--170℃，反应压力控制在2.6—2.8MPa,反应时间21—23h,降低溶液温度至21--25℃，放出溶液，分出有机层，有机层中加入亚硫酸氢钾溶液110ml,常压蒸馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800ml草酸溶液，控制搅拌速度130—170rpm,使晶体溶解，用环己烷提取3—5次，水层用亚硫酸钾溶液调节pH为9—10，常压蒸馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于丙睛，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体3,4-二甲基苯胺。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C209/00, C07C211/47
【公开号】CN105481700
【申请号】CN201510999480
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月25日