专利名称：作为局部用杀微生物杀精子剂的肉碱类似物的制作方法
技术领域：
本发明部分基金来源于国立卫生研究所，批准号GM42016；和避孕研究和开发(CONRAD)计划，项目#CSA98-226，在与美国国际开发办事处(USAID)的合作协议下进行。政府可以拥有本发明的某些权利。
非离子表面活性剂壬苯醇醚-9(N-9)在美国是一种被广泛使用的杀精子剂。不幸的是，它似乎无法降低HIV感染的发生率(Rowe，1997；Hira等1997；Martin等，1997，Roddy等，1998)。事实上，目前已经证实N-9提高了生殖感染(Stafford等，1998)、泌尿道感染(Fihn等，1996)、外阴阴道念珠菌病(Geiger和Foxman，1996)和生殖溃疡(Feldblum，1996)的危险性。加拿大的一个省不再推荐使用任何形式的N-9(Rekart，1992)。此外，N-9是低聚物的混合物(Yu和Chien，1995)，其可能不符合未来保健产业中趋于使用单纯化合物或使用其中各成分符合安全标准的混合物的条例。鉴于环境毒性(Thiele等，1997)的原因，若干欧洲国家禁止或限制使用N-9和有关的化合物，这引起对N-9的健康危害性的争论(Renner，1997)。显然，需要除N-9以外的其他替代品作为杀微生物杀精子剂。
优选利用同时兼具杀微生物和抗STD特性的药剂，特别是如果该药剂无刺激性且不增高炎症和感染的危险性。如果该药剂是对抗毁灭性疾病AIDS的活性物质时尤其有益。
本发明的另一目的在于提供一种组合物，其含有载体和式1所示通式的酰基肉碱类似物，其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链，并且其中R优选是-C10H21至-C22H45。该组合物还可含有酸。在一个优选实施方式中，所述酸是粘酸。载体可以是凝胶。
本发明还提供一种雌性哺乳动物避孕的方法。在一个优选实施方式中，将避孕有效量的杀微生物杀精子剂置于雌性哺乳动物的阴道腔内，所述杀精子剂中含有式1所示的酰基肉碱类似物，其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。杀微生物杀精子剂可以是凝胶，并且可以进一步含有酸，如粘酸。
本发明还提供一种使哺乳动物精子失活的方法，包括使精子与杀精子有效量的含有式1所示通式的酰基肉碱类似物的化合物接触，其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。在一个优选实施方式中，R＝-C10H21至-C22H45。所述化合物可以是凝胶，并且可以进一步含有酸，如粘酸。
本发明还提供一种使人类免疫缺陷性病毒失效的方法，该方法包括使人类免疫缺陷性病毒与有效量的含有式1所示通式的酰基肉碱类似物的化合物接触，其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。在一个优选实施方式中，R＝-C10H21至-C22H45。所述化合物可以是凝胶，并且可以进一步含有酸，如粘酸。
本发明还提供一种抑制白色念珠菌(Candida albicans)生长的方法，该方法包括使白色念珠菌与有效量的含有式1所示通式的酰基肉碱类似物的化合物接触，其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。在一个优选实施方式中，R＝-C10H21至-C22H45。所述化合物可以是凝胶，并且可以进一步含有酸，如粘酸。
本发明还提供一种在需要其的雌性哺乳动物中同时使哺乳动物精子失活、使人类免疫缺陷性病毒失效且抑制白色念珠菌的生长的方法，该方法包括给所述雌性哺乳动物阴道内施用足够量的使乳动物精子失活、使人类免疫缺陷性病毒失效且抑制该雌性哺乳动物中白色念珠菌生长的杀微生物杀精子剂。该杀微生物杀精子剂含有式1所示通式的酰基肉碱类似物，其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。在一个优选实施方式中，R＝-C10H21至-C22H45。所述化合物可以是凝胶，并且可以进一步含有酸，如粘酸。
图1存在于羧甲基纤维素(CMC)制剂中的4％Z-15在兔阴道刺激(RVI)研究后6个月的MALDI-TOF分析。
图2Z-15剂量-反应试验精液游动性评估。◆＝(R)-Z-15；■＝MA-(rac)-Z-15；▲＝MA-(R)-Z-15；X＝N-9。
本发明优选实施方式的详述本发明提供具有优异杀精子和杀微生物活性的酰基肉碱类似物。特别是，该类似物是酰基肉碱类似物，而且它们表现出出色的抗HIV活性，以及优异的抑制白色念珠菌生长的抑制活性，此类真菌通常会引起阴道酵母菌感染。此外，所述的酰基肉碱类似物无刺激，这在标准兔阴道刺激(RVI)试验中得到证实。
所述的酰基肉碱类似物基于式1所示的通用化学结构，其中R＝含有10-30个碳的烷基链。首选R具有10-22个碳(即-C10H21至-C22H45)。酰基肉碱类似物的合成在下面的实施例1中说明。通过选择R或S(或两者)、起始原料的立体异构体(去甲酰基肉碱甲酯)，可以制备R或S对映异构形式的酰基肉碱类似物，或制备酰基肉碱类似物的消旋混合物。术语“酰基类似物”是指包括R和S两种立体异构体，以及立体异构体的消旋混合物。
在一个实施方式中，本发明提供式1所示通式的酰基肉碱类似物，其中R＝具有10-14个碳的烷基链(即-C10H21至-C14H29)或16-22个碳(即-C14H29至-C22H45)的烷基链。其中R＝-C15H31的化合物业已被描述为有效的糖尿病药物。
在另一优选实施方式中，本发明进一步提供一种组合物，其含有载体和式1所示通式的酰基肉碱类似物，其中R＝具有10-30个碳的烷基链，并且最优选10-22个碳(即-C10H21至-C22H45)。在另一实施方式中，该组合物可以是凝胶。
所述的酰基肉碱类似物已经表现出具有良好的抗HIV活性。然而，所属领域的技术人员应理解，所述酰基肉碱类似物的应用不一定局限于使HIV失效。通过本发明的实施还可以使其他病毒(如单纯疱疹病毒)失效。
本发明的组合物可以进一步含有酸。适用的酸将是那些可以提高所述类似物的水溶性；与阴道菌丛相容(例如，它们可以具有缓冲能力，使制剂的pH保持在约4-6)；它们可以协助乳酸杆菌的生长；它们可以具有防腐性且由此增强上述类似物的效能；酸的盐可以有助于增强羧甲基纤维素(CMC)的交联，它们将无毒且无刺激。适用酸的实例可以包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸(钠盐)、泛酸(钠盐)、乳酸(钠盐)、多种氨基酸、粘酸等。在本发明的优选实施方式中，所述酸是粘酸。
所述的酰基肉碱类似物在本发明组合物中的含量在约1-99％(重量)的范围内。在本发明的一个优选实施方式中，所述的酰基肉碱类似物占约2-10％(重量)。当本发明的组合物中存在粘酸时，其含量在约1-99％(重量)内。在本发明的一个优选实施方式中，粘酸的含量是在约1-10％(重量)的范围内。
所述的酰基肉碱类似物可以溶于或分散在多种载体中。譬如，对于“唯一”用途可以配制为以下形式，包括但不限于凝胶、泡沫、栓剂、霜剂、洗剂、片剂、阴道栓等的形式。可以存在多种适当的载体，它们是所属领域技术人员所熟知的且可以用来实施本发明。所有这些载体的使用均被包括在本发明之内。在一个优选实施方式中，载体是含3％羧甲基纤维素(CMC)的水。任何能够传递足够灭活精子、使HIV失效和抑制白色念珠菌生长的量的酰基肉碱类似物的制剂均可以用于实施本发明。
制剂可以进一步含有其他所属领域技术人员熟知的组分，包括但不限于稳定剂、着色剂、防腐剂、香料、胶凝剂、抗氧化剂、其他活性剂等。本发明的组合物可以含有一种或多种酰基肉碱类似物。在单一制剂中，所述的酰基肉碱类似物可以是相同或不同的烷基链长度，并且可以是相同或不同的异构体(R和/或S)，或异构体的消旋混合物。
本发明的组合物还可以与其他避孕装置合用。其实例包括但不限于加入到避孕套或隔膜中以提高它们的活性，或浸渗到宫颈-阴道海绵中，其对精子和微生物同时起到机械和化学屏障的作用。
在另一实施方式中，本发明还提供一种雌性哺乳动物避孕的方法，其包括将避孕有效量的式1所示通式的化合物置于雌性哺乳动物的阴道腔中。所属领域的技术人员应理解，已知有多种工具可以将所述的化合物经阴道传递，譬如插棒式涂敷器、阴道栓、喷雾器、压缩管、宫颈环、海绵等。所有这些经阴道给药的器具均包括在本发明中。
本发明还提供一种使哺乳动物精子失活的方法，该方法包括使精子与杀精子有效量的式1所示通式的化合物接触。
本发明还提供一种使病毒失效的方法，该方法包括使病毒与足够使病毒失效量的式1所示通式的化合物接触。在本发明的优选实施方式中，所述病毒是人类免疫缺陷性病毒。在本发明的另一实施方式中，该病毒是单纯疱疹病毒。
本发明还提供一种抑制真菌生长的方法，该方法包括使真菌与足以抑制该真菌生长量的式1所示通式的化合物接触。在本发明的一个优选实施方式中，所述真菌是白色念珠菌。
本发明也提供一种抑制微生物生长的方法，该方法包括使所述微生物与足够抑制该微生物生长量的式1所示通式的化合物接触。其生长可以被本发明的方法抑制的微生物的实例包括但不限于病毒、细菌、原生动物、真菌和寄生虫。
在本发明的其它实施方式中，肉碱类似物可以用作杀微生物剂商品而不是杀精子剂。它们尤其适合局部涂敷的产品，因为它们无刺激。譬如，可以将它们加入到化妆品制剂中和其它卫生产品中，其中包括但不限于漱口液、除臭剂、霜剂、洗剂、化妆品等，目的在于(例如)进行产品的消毒、灭菌或防腐。
在本发明的其它实施方式中，酰基肉碱类似物可以单独利用其在阴道内的杀微生物特性，即在其杀精子作用是多余的情况中。譬如，酰基肉碱类似物可以用于妇女消毒(例如手术灭菌、绝经后等)或采用不同形式节育的妇女(如激素、子宫内器具、隔膜等)，而她也可以受益于所述化合物的阴道内杀微生物特性。出于这些目的，所述的酰基肉碱类似物可以以任何不同的方式进行配制，这些方式为所属领域技术人员公知。其实例包括但不限于阴道灌洗液、凝胶、霜剂、栓剂等。
3与2的缩合(Gandour等，1993)得到4。分离“纯净”4的关键是用EtOAc研制该油性残余物，随后搅拌直至出现沉淀。4用0.05NNaOH水解生成预期的两性离子Z-10-Z-15。由NaBr利用反相(RP-8)柱色谱代替HPLC(Gandour等，1993)分离出多克量的Z-10-Z-15，并且随后重结晶得到分析纯的样品。该方法还用来生成具有超过15个碳，如16-30个碳的化合物。
虽然在以下实施例中采用的是Z-10-Z-15，但是具有多于15个碳的化合物的结果应当是类似的。 Z-n(n＝R中的碳数)合成路线1实施例2.在Sander-Cramer试验中的杀精子活性由健康人志愿者采集精液样本；只使用具有＞60×106游动精子/ml和＞50％游动性的精液。在0.9％盐水中配制化合物的2倍连续稀释液，并且与精液样本一起培养20秒。在显微镜下评估精子，并且阳性稀释液(即所有观察到的精子均不游动)进一步与2体积的缓冲液在37℃下培养1小时并再次检查精子的游动性。如果没有观察到游动精子，维持阳性评分。用最高精子制动稀释液及其起始浓度计算出化合物的最低有效浓度(MEC)。
表1表示Z-10-Z-15和N-9的体内试验结果，对于Z-10-Z-15而言，其效价随着烷基链的长度的增加而增高(即MEC降低)直至Z-14，十四烷基类似物。在试验误差的范围内，Z-14和Z-15具有相似的MEC；两者略低于N-9的MEC。
表1.Z-10-Z-15和N-9在Sander-Cramer试验中的杀精子活性
a最低有效浓度这些结果显示出，所述的酰基肉碱类似物是有效的杀精子剂。所用的试验是一种判断杀精子剂的有效性的公认方法(Sander和Cramer，1941；Donel，1994)。用作杀精子剂时，所述的酰基肉碱类似物可以作为凝胶、软膏或其它剂型局部给药至阴道，以便在随后与精子接触后，使精子制动。实施例3.白色念珠菌的抑制通过测定对白色念珠菌在无机盐加酵母提取物的溶液中的生长的抑制作用来测量Z-10-Z-15的最低抑制浓度(MIC)(参见确定合成聚合材料对真菌抗性的标准操作，针对材料和环境微生物学的美国检测及材料协会(ASTM)标准(Standard Practice for Determining Resistance of SyntheticPolymeric Material to Fungi.American Society for Testing and Materials(ASTM)Standards on Materials and Environmental Microbiology)，第1版，1987)，并且补充葡萄糖(10g/L)和酵母提取物(1g/L)。将等份(250μl)无菌培养基分散到96孔微量培养板的各孔中。通过将试验化合物溶于50％(v/v)含水二甲基亚砜(DMSO)中制备储备液。随后各孔(加对照)接种5μl的白色念珠菌混悬液。调整该混悬液使OD686＝0.28。这种密度含有约2.5×107菌落形成单位(CFU)2/ml。28℃下将该微量培养板在避光下培养4天。OD≤0.05的试验孔被判定为具有完全的细胞生长抑制作用。
结果显示，对于白色念珠菌的最低抑制浓度(MIC)随着烷基链长的增加而降低。MIC(单位为mg/ml)是化合物 MICZ-10＞0.1Z-11＞0.1Z-120.08-0.1Z-130.04Z-140.01Z-150.002可以看出，化合物Z-15表现出最高活性，并且Z-14显示出可接受的活性。
这些结果表明，所述的酰基肉碱类似物是有效的白色念珠菌生长抑制剂。所用的试验是评判化合物作为白色念珠菌生长的抑制剂的公认方法。用作杀精子剂时，所述的酰基肉碱类似物可以作为凝胶、软膏或其它剂型局部给药至阴道，以便在随后与白色念珠菌接触后，从而抑制白色念珠菌的生长。
表2给出Z-10-Z-15和N-9(对照)在抑制无细胞HIV-1(RF毒株)的体外试验中的结果。如同其它试验，抗病毒剂的有效浓度随着烷基链的增加而降低。在试验误差内，Z-13、Z-14和Z-15具有相似的活性；N-9的活性比这些化合物略高。
表2.抑制HIV的体外试验无细胞灭活试验。浓度对于病毒活性减小的影响。
a对数单位，数值是指感染性病毒滴定度的减少。
b未检测这些结果表明，所述的酰基肉碱类似物是有效的HIV失效剂。所用的试验是用于评判化合物作为HIV失效剂的有效性的公认方法(Resnick等，1990)。在用作杀微生物剂时，所述的酰基肉碱类似物可以作为凝胶、软膏或其它剂型局部给药至阴道，以便在随后与HIV接触后，从而使病毒失效。实施例5.兔阴道刺激(RVI)研究美国食品和药品管理局建议，所有阴道用产品在临床试验用于妇女之前需在10天RVI(Eckstein等，1969)中进行测试。表3表示在含3％羧甲基纤维素(CMC)的水中配制的4％Z-15、3％CMC的水溶液(载体)和两种存在于CMC中的N-9的制剂的市售产品的比较。结果显示，含在3％CMC中的4％Z-15的刺激性最小。4％Z-15制剂的2.7的评分值比市售产品突出。
表3.兔阴道刺激研究
a多个阴道组织样本的平均复合分实施例6.制剂时间对Z-15的活性和化学完整性的作用3个月后评估CMC制剂中Z-15的杀精子活性；结果显示，Z-15在3个月之后仍然具有杀精子活性。
用1H核磁共振(NMR)和飞行质谱的矩阵辅助激光解吸离子化时间(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight MassSpectroscopy)(MALDI-TOF)分析CMC制剂中(R)-Z-15的剩余样品。为了NMR分析，将样本的水凝胶溶于D2O。为了MALDI-TOF分析，将样本的水凝胶置于室内且使其接受激光。MALDI-TOF的结果如图1所示。两种技术明确地显示出，6个月之后制剂中的Z-15在化学上没有变化。实施例7.子宫颈粘液的生物扩散利用双端试验(Double-End test)(Doncel，1994)与N-9比较测试(R)-Z-14和(R)-Z-15类似物的子宫颈粘液生物扩散性。在本试验中，化合物溶液(存在于0.9％盐水中)与7cm含有牛子宫颈粘液的一端开口的毛细管(Penetrak，Biochem Immuno System，Norwell，MA)一起培养60分钟。培养之后，将业已与化合物接触的管子的开口端密封。随后，将该管子距初始开口20mm处切出开口，倒置并浸渍在精液中，使精液以与该化合物扩散相反的方向进行渗透。当精液遇到生物活性浓度的试验化合物时精液停止渗透。所以，精液渗透越低，化合物的生物扩散作用越高。此外，再次验证了所述的类似物的杀精子活性。结果如表4所示。可以看出，通过其DET值，酰基肉碱类似物表现出与N-9相类似的生物扩散作用。
表4.子宫颈粘液的生物扩散
a每个Sander-Cramer试验的最低有效浓度；b10倍MEC.
c双端试验(％对照表示试验精液的渗透与对照[溶剂]精液的渗透比较)实施例8.(R)-、(S)-和消旋(rac)-Z-15的杀精子活性FDA要求对手性药物候选物的所有立体异构体进行药理学评估(参见FDA关于新立体异构药物开发的方针陈述(FDAs PolicyStatement for the Development of New Stereoisomeric Drugs)(5/1/1992)，httpwww.fda.gov/cder/guidance/stereo.htm)。所以，评估了(R)-、(S)-和(rac)-Z-15的杀精子活性。进行标准Sander-Cramer试验并且结果如表5所示。可以看出，两种对映异构体和外消旋体的活性没有明显差异。在该试验中，(rac)-Z-15的活性比两种对映异构体的略高并且明显高于N-9。
表5.(R)-、(S)-和(rac)-Z-15的标准Sander-Cramer试验
实施例9.Z-15-粘酸混合物的杀精子活性目前公开的(Fassi，美国专利号5,952,379)的L-(-)[(R)-]酰基肉碱的稳定、非吸湿盐和L-(-)-[(R)-]酰基肉碱与粘酸(MA)(2∶1)促进MA与Z-15混合物的作用的拓展研究。该混合使Z-15样品的pH从约9-10减低到约3.5-3.8。该混合物只含有是纯净Z-15(100％)的67％的Z-15作为活性成分。结果如表6所示，其显示33％的MA和67％(rac)-Z-15的混合物如同任何形式的Z-15般具有活性，这些试验再次表明(rac)-Z-15具有等同于R和S对映异构体的活性。
表6.Z-15-粘酸混合物的杀精子活性
a批次964；b重量混合物(50％(S)加50％(R)-Z-15)；c33％MA加67％rac-Z-15实施例10.Z-15-粘酸混合物的精子游动抑制作用与(R)-Z-15本身或N-9相比测定Z-15-粘酸混合物[(R)-Z-15-MA和rac-Z-15-MA]抑制精子游动性的能力。结果如图2所示。可以看出，两种Z-15-粘酸混合物的ED50(半数有效剂量，即化合物制动50％精子时的剂量)皆低于(R)-Z-15本身或N-9本身的ED50。此外，这些结果还证明了Z-15在低于MEC的浓度下具有比N-9更好的抑制精子游动性的能力。实施例11.配制的Z-15和Z-15-MA混合物的抗HIV活性表7包括的数据证实了Z-15-MA混合物和在3％CMC载体中含有4％Z-15的凝胶制剂的剂量依赖性HIV灭活性。
表7.配制的Z-15和Z-15-MA混合物的抗HIV活性
a病毒对照＝6.2-log10TCID50/0.1ml；b33％MA加67％rac-Z-15；c凝胶，由含3％CMC的水加0.18％对羟基苯甲酸甲酯和0.02％对羟基苯甲酸丙酯组成。
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虽然以优选的实施方式对本发明进行了描述，所属领域技术人员应理解，本发明可以在所附权利要求书的实质和范围内进行改进。
权利要求
1.通式所示的酰基肉碱类似物 其中R是选自-C10H21、-C11H23、-C12H25、-C13H27、-C14H29、-C16H33、-C17H35、-C18H37、-C19H39、-C20H41、-C21H43和-C22H45的烷基链。
2.一种组合物，其含有载体，和下面通式所示的酰基肉碱类似物 其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。
3.权利要求2的组合物，进一步含有粘酸。
4.权利要求2的组合物，其中所述的载体是凝胶。
5.权利要求2的组合物，其中R＝-C10H21。
6.权利要求2的组合物，其中R＝-C11H23。
7.权利要求2的组合物，其中R＝-C12H25。
8.权利要求2的组合物，其中R＝-C13H27。
9.权利要求2的组合物，其中R＝-C14H29。
10.权利要求2的组合物，其中R＝-C15H31。
11.权利要求2的组合物，其中R＝-C16H33。
12.权利要求2的组合物，其中R＝-C17H35。
13.权利要求2的组合物，其中R＝-C18H37。
14.权利要求2的组合物，其中R＝-C19H39。
15.权利要求2的组合物，其中R＝-C20H41。
16.一种雌性哺乳动物避孕的方法，包括将避孕有效量的杀微生物杀精子剂置于所述雌性哺乳动物的阴道腔，所述的杀微生物杀精子剂包括具有下式的酰基肉碱类似物 其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。
17.权利要求16的方法，其中所述杀微生物杀精子剂是凝胶。
18.权利要求16的方法，其中所述杀微生物杀精子剂进一步含有粘酸。
19.权利要求16的方法，其中R＝-C10H21至-C22H43。
20.一种使哺乳动物精子失活的方法，包括使精子与杀精子有效量的含有下面通式所示的酰基肉碱类似物的化合物接触 其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。
21.权利要求20的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
22.权利要求20的方法，其中所述化合物是凝胶。
23.权利要求20的方法，其中所述化合物进一步含有粘酸。
24.一种使病毒失效的方法，包括使该病毒与有效量的含有下面通式所示的酰基肉碱类似物的化合物接触 其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。
25.权利要求24的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
26.权利要求24的方法，其中所述化合物是凝胶。
27.权利要求24的方法，其中所述化合物进一步含有粘酸。
28.权利要求24的方法，其中所述的病毒是人类免疫缺陷性病毒。
29.权利要求24的方法，其中所述的病毒是单纯疱疹病毒。
30.一种抑制真菌生长的方法，包括使所述真菌与有效量的含有下面通式所示的酰基肉碱类似物的化合物接触 其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。
31.权利要求30的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
32.权利要求30的方法，其中所述化合物是凝胶。
33.权利要求30的方法，其中所述化合物进一步含有粘酸。
34.权利要求30的方法，其中所述真菌是白色念珠菌(Candidaalbicans)。
35.一种在需要其的雌性哺乳动物中同时使哺乳动物精子失活、使人类免疫缺陷性病毒失效和抑制白色念珠菌生长的方法，包括在所述雌性哺乳动物中向该哺乳动物阴道内施用足够使哺乳动物精子失活、使人类免疫缺陷性病毒失效和抑制白色念珠菌生长量的杀微生物杀精子剂，该杀微生物杀精子剂包括下面通式所示的酰基肉碱类似物 其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。
36.权利要求35的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
37.权利要求35的方法，其中所述杀微生物杀精子剂是凝胶。
38.权利要求35的方法，其中所述杀微生物杀精子剂进一步含有粘酸。
39.一种抑制微生物生长的方法，包括使所述微生物与有效量的含有下面通式所示的酰基肉碱类似物的化合物接触 其中R是选自-C10H21至-C30H61的烷基链。
40.权利要求39的方法，其中R＝-C10H21至-C22H45。
41.权利要求39的方法，其中所述化合物是凝胶。
42.权利要求39的方法，其中所述化合物进一步含有粘酸。
43.权利要求39的方法，其中所述微生物是病毒。
44.权利要求39的方法，其中所述微生物是细菌。
45.权利要求39的方法，其中所述微生物是原生动物。
46.权利要求39的方法，其中所述微生物是真菌。
47.权利要求39的方法，其中所述微生物是寄生虫。
全文摘要
本发明涉及具有通式(1)的酰基肉碱类似物,其中R是选自－C
文档编号A61K31/535GK1370070SQ00811853
公开日2002年9月18日 申请日期2000年8月18日 优先权日1999年8月20日
发明者普拉桑特·S·萨弗尔, 理查德·D·甘朵尔, 古斯塔沃·F·东塞尔 申请人:弗吉尼亚科技知识产权公司