一种吡嗪异喹啉衍生物在制备治疗血吸虫药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吡嗪异喹啉衍生物在制备治疗血吸虫成虫，和幼虫引起的人畜共 患性疾病。
【背景技术】
[0002] 血吸虫病是由于感染三种主要的血吸虫（曼氏血吸虫，埃及血吸虫，日本血吸虫） 而引起的流行病，该病被世界卫生组织命名为最被忽视的重大传染病之一。40年来，吡喹 酮仍然是广泛用于防治人和动物各种血吸虫成虫感染的唯一有效药物。由于它的大量和 长期使用，目前已经产生药物抗性；而针对血吸虫幼虫感染的血吸虫病至今仍无有效药物， 即，患者感染血吸虫后必须等待一个多月，待幼虫在体内成长为成虫后方可治疗，期间患者 无论在心理上，还是身体上所造成的伤害是无法想象的。另外，由于吡喹酮无法杀灭幼虫， 病情经常反复性发作，因此，必须反复多次连续用药。
[0003] 据世界卫生组织披露全球有2亿人感染血吸虫病，有约6亿人受感染威胁，血吸虫 病的高发病人数有2千万，每年有至少280, 000人死于血吸虫病。而卫生部和国家发改委 下发的"全国综合治理血吸虫病'十五'计划"数据表明，我国目前尚未控制血吸虫病传播 的108个县集中分布在湖沼地区和大山区，动物宿主众多，钉螺分布广泛，受环境因素影响 很大，防治工作特别困难，重复感染依然十分严重，疫情处于很不稳定状态。面对如此众多 的血吸虫病感染人群仅吡喹酮一种化学药物是很不相称的，因此亟需研制新的抗血吸虫药 物。
[0004] 由于血吸虫行为非常诡异，寄生于人体有上千年历史，进化得与人体非常相近，因 此，在新药开发方面会造成很大的困难，往往很难选择高效低毒药物。
[0005] 本发明的目的是提供一种吡嗪异喹啉衍生物在制备治疗血吸虫药物中的应用，该 类化合物具有杀灭成虫和幼虫，与吡喹酮无交叉抗性。因此，所述化合物可用于治疗血吸虫 病，特别适用于血吸虫幼虫感染，和对具有药物抗性的血吸虫病人。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及一种通式I的吡嗪异喹啉化合物，包括立体化学异构体形式，以及所 述化合物在制备治疗血吸虫药物中的应用。
[0007] 本发明第一个值得关注的实施方案涉及结构通式I的化合物，
[0008]
[0009]其中，
[0010] R为环丁烷基，环戊烷基，环庚烷基，和环辛烷基。
[0011] 在使用时，术语"通式I化合物"或"本发明化合物"是指还包括其所有立体化学 异构体形式。具体而言，立体中心可具有R-或S-构型。
[0012] 本发明第二个值得关注的实施方案涉及结构通式I中优选的化合物：
[0013]
[0014] 本发明第三个值得关注的实施方案涉及结构通式I的化合物，该类化合物用于杀 灭人体或动物体内血吸虫成虫和幼虫，以及用于杀灭人体或动物体内对现有药物具有抗性 的血吸虫。
[0015] 本发明第四个值得关注的实施方案涉及结构通式I的化合物，其化合物用作药 物。
[0016] 本发明第五个值得关注的实施方案涉及结构通式I的化合物，该化合物与现有抗 血吸虫药物吡喹酮联合用药。
[0017] 本发明第六个值得关注的实施方案涉及一种药物组合物，所述组合物包含药学上 可接受的载体，及作为活性成分的治疗有效量的结构通式I的化合物，或与现有抗血吸虫 药物吡喹酮联合用药。
[0018] 本发明第七个值得关注的实施方案涉及上述的联合药物，或，药物组合物在治疗 血吸虫成虫，幼虫感染中的用途。
[0019] 本发明第八个值得关注的实施方案涉及一种产品，所述产品包括结构通式I的化 合物中的任一项化合物，或与现有抗血吸虫药物吡喹酮联合用药，该产品以制剂或原药的 形式用药。
[0020] 本发明第八个值得关注的实施方案涉及一种制剂及其制备，所述制剂包含结构通 式I中的任一项化合物以及药物组合，这些药物组合物特别是适合口服给药，该制剂包括 片剂，□服乳剂，糖衆，或胃肠外给药形式，包括注射剂，长效缓释注射剂，搽剂，植入剂，和 栓剂。
[0021] 药理学
[0022] 1，作用机制：
[0023] 本发明化合物出乎意料地显示适于治疗血吸虫、包括成虫和幼虫引起的人畜共患 性疾病，以及用于杀灭人体或动物体内对现有药物具有抗性的血吸虫。本发明也涉及上文 定义的通式I的化合物，将其药学上接受的消旋体，立体化学异构形式用做药，以及下述任 何药物组合物在制备用于治疗血吸虫疾病的药物中的用途。
[0024] 因此，本发明另一方面提供一种治疗患有血吸虫疾病的方法，该方法包括本发明 化合物或药物组合物给予患者或患畜治疗的有效量。
[0025] 本发明化合物显示抗血吸虫成虫，和幼虫的活性，该类化合物的作用机制尚未研 究清楚，可能与该类化合物作用血吸虫的钙离子通道有关，即迅速引起虫体活动兴奋、虫体 肌肉挛缩和皮层的广泛受损，从而导致虫的肝移，影响虫的体表营养吸收、排泌和防御功能 以及继发的代谢紊乱，且皮层的损害和剥落则破坏了虫得以在宿主体内存活的伴随免疫机 制，其体表抗原决定簇的显露为宿主抗血吸虫特异性抗体的免疫攻击提供了靶部位。试验 表明：
[0026] ①虫体肌肉发生强直性收缩与瘫痪；血吸虫接触低浓度吡喹酮后仅20秒钟虫体 张力即增高，药浓度达lyg/ml以上时，虫体瞬即强烈挛缩；在宿主体内，患者口服药物后 数分钟即发生虫体肝移，在虫体内药物不发生代谢转化，故有杀虫作用，虫体肌肉收缩可能 与药物增加虫体细胞膜的通透性，致细胞内钙离子丧失有关。
[0027] ②皮层损害与肌体免疫机理的参与：药物对虫体皮层有迅速而明显的损伤作用， 引起合胞体外皮肿胀，出现空泡变，形成大疱，突出体表，最终表皮糜烂溃破，分泌体几乎全 部消失、环肌与纵肌亦迅速先后溶解。在宿主体内，服药后15分钟即可见虫体外皮的空泡 变。皮层破坏后，影响虫体吸收与排泄功能，更重要的是其体表抗原暴露，从而易遭受宿主 的免疫攻击，大量嗜酸性粒细胞附着皮损处并侵入，促使虫体死亡。除上述原发性变化外， 药物尚可引起继发性作用，使虫体表膜去极化，皮层碱性磷酸酶活性明显降低，致葡萄糖的 摄取受抑制，内源性糖原耗竭。此外，药物尚可抑制虫体的核酸与蛋白质合成。药物并非离 子载体，不影响ATP酶活性，不受钙通道阻滞剂的影响。高浓度钾有类似药物的肌收缩特 性，但其作用机制不同。
[0028] 2,药动学
[0029] 口服后吸收迅速，血药峰值于1~2小时内到达，药物进入肝脏后很快代谢（首次 通过效应），主要形成羟基代谢物，仅极少量未代谢的原药进人体循环。门静脉血中浓度可 较周围静脉血药浓度高10倍以上。脑脊液浓度为血药浓度的15~20%左右。口服10~ 15mg/kg后的血药峰值约为1yg/ml。药物主要分布于肝脏，其次为肾脏、肺、胰腺、肾上腺、 脑垂体、唾液腺等。很少通过胎盘；无器官特异性蓄积现象。血清药物的80%与蛋白结合 (动物实验）。药物T1/2为0. 8~1. 5小时，其代谢物的T1/2为4~5小时。主要由肾 脏以代谢物形式排出（原形药仅微量），72%于24小时内排出，80%于4日内排出，15%见 于胆汁，10%由肠粘膜分泌。哺乳期患者服药后，其乳汁中药物浓度相当于血清中的25%。
[0030] 3,药剂学：
[0031] 本发明也涉及组合物，包括药学上可接受的载体和本发明化合物作为活性成分治 疗的有效量。本发明化合物可被调配成用于给药目的的不同药物形式。作为适当组合物的 例证的是全身给药药物通常所采用的所有组合物。为制备本发明药物组合物，有效量的特 定化合物作为活性成分与药物可接受载体紧密组合，取决于给药所需的制剂形式，所述载 体可采取多种形式。这些药物组合物特别是适合口服给药或胃肠外注射的单一剂量