形式。 例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如混悬剂，糖浆剂，及乳剂和溶液剂的 情况下，可以采用任何平常的药物介质，如水，乙二醇，油，醇等；或者在粉剂，丸剂，胶囊剂 和片剂的情况下，采用固体载体例如淀粉，糖，高岭土，稀释剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。 由于给药方便，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下采用固体药物载 体。对于肠胃外用组合物，载体通常包括至少占大部分的无菌水，尽管可包括其他成分，例 如以帮助溶解，或如可制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液，或盐水与葡萄 糖溶液的混合物。也包括设计成在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
[0032] 取决于给药的方式，所述药物组合优选包括0. 05-99%重量，更优选0. 1-70%重 量的活性成分，以及优选1-99. 95%重量，更优选30-99. 9%重量的药学上可接受的载体， 所有百分比均基于总组合物计算。
[0033] 所述药物组合物也包括本领域公知的其他组分，例如，润滑剂，稳定剂，缓冲剂，乳 化剂，粘度调节剂，表面活性剂，防腐剂，矫味剂，或着色剂等。
[0034] 为了便于给药和剂量的均匀性，特别优选将上述药物组合配制成单位剂型。用于 本文的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位包括所需治疗效应的预定 量活性成分，即，通过计算所需药用载体混合量得出。这样的单位剂型的实例是片剂（包括 刻痕片和包衣片）胶囊剂，丸剂，散剂包，糯米纸囊剂。栓剂，注射溶液或悬浮液，以及糖浆 等。及其分隔的多剂量形式。
[0035] 为了提高所述化合物的溶出速率，特别优选采用制剂技术主要有包合技术与固体 分散技。
[0036] 通过改变给药途径，采用非口服给药方式，可有效避免首过效应，提高药效。提高 所述化合物疗效的非口服给药制剂主要有注射剂，搽剂，植入剂，和栓剂。
[0037] 本发明所述化合物的日剂量当然随所用的化合物，给药方式，所需治疗和所确证 的血吸虫病程度而变化。一般来说，l〇_25mg/kg体重范围内时，会获得满意的结果。
【具体实施方式】
[0038] 一，化合物的制备
[0039] 实施例一
[0040] 化合物1的制备 [0041 ]
[0042]向装有磁力搅拌的圆底烧瓶中加入1-1 (202mg，lmmol)，环戊甲酰氯（133mg， lmmol)，三乙胺（lllmg，1.lmmol)，二氯甲烧（10ml)。室温下搅拌5h后，将反应液倾倒入 水中，水相用二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，水洗。无水硫酸镁干燥后浓缩得白色固体 (277mg，收率93%)，Mp:129-131°C，对光、热、空气稳定，可溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮 等有机溶剂。
[0043] 匪R(300M，CDC13)S:1. 62-1. 88(m，8H，CH(CH2CH2)2)，2. 77-2. 99(m，2H，CH2， 1H，CH) 4. 06-4. 53 (m，2H，N-CH2-CH)，4. 81-4. 88 (m，2H，N-CH2-C0)，5. 16-5. 19 (dd，1H，CH)， 7. 18-7. 29(m，4H，Ar-H)
[0044] 实施例二
[0045] 化合物2的制备
[0046]
[0047]向装有磁力搅拌的圆底烧瓶中加入1-1 (202mg，lmmol)，环丁甲酰氯（119mg， lmmol)，三乙胺（lllmg，1.lmmol)，二氯甲烧（10ml)。室温下搅拌5h后，将反应液倾倒入 水中，水相用二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，水洗。无水硫酸镁干燥后浓缩得白色固体 (256mg，收率90. 1%)，Mp:153-155°C，对光、热、空气稳定，可溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙 酮等有机溶剂。
[0048]iH-NMROOOM，CDC13)S:2. 00-2. 38 (m，7H，CHCH2CH2CH2) 2. 76-2. 98 (m，2H， CH2,）3. 95-4. 27 (m，2H，N-CH2-CH)，4. 79-4. 86 (m，2H，N-CH2-C0)，5. 10-5. 15 (dd，1H，CH)， 7. 14-7. 29(m，4H，Ar-H)
[0049] 二，生物学效应：测定化合物抗日本血吸虫的体外方法
[0050] 实施例三
[0051] 成虫体外培养：采集活的42天雄性成虫置于DMEM培养液（10条/3ml/皿）中，分 组加药。每皿分别加入化合物各3y1，终浓度为5-50 (mol/ml，对照组加DMS03 (1 (参考其 他实验组加药最高剂量）。加药后充分摇匀，放入37°C、5%C0:培养箱中。培养过夜（16h) 后用生理盐水洗涤虫体3次，加入新鲜培养液，在体视显微镜下观察培养.24h~72h后的 血吸虫活力状态，并影像记录。结果见表1。
[0052] 实施例四
[0053] 幼虫体外培养：采集活的16天幼虫置于DMEM培养液（10条/3ml/皿）中，分组加 药。每皿分别加入化合物各3ul，终浓度为5-50 (mol/ml，对照组加DMS03 (1 (参考其他实验 组加药最高剂量）。加药后充分摇匀，放入37°C、5%C0:培养箱中。培养过夜（16h)后用 生理盐水洗涤虫体3次，加入新鲜培养液，在体视显微镜下观察培养.24h~72h后的血吸 虫活力状态，并影像记录。结果见表1。
[0054] 表1，化合物1和2,对血吸虫42天成虫和16天幼虫的测试
[0055]
[0056] 表1显示，化合物1和2具有很高的杀灭血吸虫和幼虫的活性，其活性明显高于吡 喹酮，尤其在杀灭幼虫方面具有明显的优势。
[0057] 实施例五
[0058] 交叉抗性测试：
[0059] 1，日本血吸虫抗性诱导模型的建立：对本课题组前期试验所得日本血吸虫感染小 鼠，用吡喹酮H)50亚治疗剂量进行虫体抗性诱导：小鼠单性感染日本血吸虫尾蝴，于感染 后3W开始用亚治疗剂量，每天经胃给药1次，连续用药30次，末次治疗后三周门静脉灌注 法收集虫体。
[0060] 2,吡喹酮衍生物对虫体的交叉抗性实验：用吡喹酮对感染的小鼠进行耐药性诱导 试验，确定具有抗性后，分离虫株，再用筛选出具有活性的候选药物进行交叉抗性实验，观 察该候选药物是否有交叉抗性。
[0061] 表2,化合物1和2,对具有吡喹酮抗性血吸虫42天成虫的测试
[0062]
[0063] 表2显示，化合物1和2对具有吡喹酮抗性血吸虫42天成虫无交叉抗性。
【主权项】
1. 一种吡嗪异喹啉衍生物在制备治疗血吸虫童虫引起的疾病的组合物中的应用，其特 征在于，所述吡嗪异喹啉衍生物为如化学结构式通式I的化合物；其中，R选自环丁烷基、环 戊烷基、环庚烷基和环辛烷基中的一种，2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吡嗪异喹啉衍生物选自如化学结构 式II和如化学结构式III的化合物中的一种，
【专利摘要】本发明涉及通式I的吡嗪异喹啉衍生物，包括立体化学异构体，以及所述化合物在制备治疗血吸虫药物中的应用，结构通式I，其中，R为环丁烷基、环戊烷基、环庚烷基和环辛烷基中的一种。
【IPC分类】A61K31/4985, C07D471/04, A61P33/12
【公开号】CN105037354
【申请号】CN201510296027
【发明人】杨越, 孙德群, 杨春华
【申请人】威海秀水药物研发有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2011年10月12日
【公告号】CN102432607A