6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法
【专利说明】6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸 乙酯的合成方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a] 吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。
[0002] (二）【背景技术】 2015年3月11号公布一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法，步骤如下： (1)5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶的合成： 把30g2-氯-3-硝基-5-氟吡啶加入到260ml乙腈中，加入21g碳酸钾和25g甲胺盐酸盐，加热回流搅拌过夜，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集滤液，浓缩，得到 23g5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶。
[0003] (2)5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺的合成： 把22g5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶加入到250ml甲醇中，加入 1.lglO%钯碳，通入氢气，室温搅拌4小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到16g5-氟-N2-甲基吡啶-2, 3-二胺。
[0004] (3)2-(二乙氧基甲基）-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成： 把15g5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺加入到150ml无水乙醇中，再加入22g 乙醇钠，加热回流搅拌12小时，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集 有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得l〇g2-(二乙氧基甲基）-6_氟-3-甲基 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
[0005] (4)6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶-2-甲醛的合成： 把10g2-(二乙氧基甲基）-6_氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶加入到130ml盐酸中，加热回流搅拌过夜，用碳酸氢钠调成碱性，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有机 相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到7g6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛。
[0006] 在这类化合物中，6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯是 有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方 面，该制备方法鲜少有文献记载，不利于该产品及衍生物的研究与发展，需要改进。
[0007](三）
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了 6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a] 吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生 产。
[0008] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特 殊之处在于：包括以下步骤： (1) 2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶与DMF-DMA以一定的比例，在一定溶剂中，于 35-115 °C下反应，制得N，N-二甲基-N' - (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中 间体不需提纯； (2)该中间体与一定比例的溴乙酸乙酯在55-170°C反应生成6-苯基-8-甲氧基甲酸 乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，重结晶提纯后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙 酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。
[0009] 本发明的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方 法，所述的溶剂为二氯甲烷，叔丁醇，乙酸乙酯，乙腈和1，4-二氧六环，乙醇，DMF中的一种 或两种。
[0010] 本发明的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方 法，所述的碱为氢氧化钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钾。
[0011] 本发明的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方 法，所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合物。
[0012] 本发明的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方 法，步骤（1)中，投料比为2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶：DMF-DMA=1:0. 95-3. 0， 步骤（2)中，投料比为2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶：溴乙酸乙酯=1:0. 8-3. 5。
[0013] 本发明的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备方 法，所述溶剂用量：2_氨基-3-羟基-5-苯基吡啶：溶剂=1 :5. 5-18,以上为重量比。
[0014] 本发明的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备方 法，步骤（1)反应时间为3-9小时，步骤（2)反应时间为5-12小时。
[0015] 其反应为：
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控 制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
[0016](四）【具体实施方式】 实施例1 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（1. 86g，lOmmol)，DMF-DMA(1. 19g，10mmol)，乙腈20ml。反应瓶中的混合物在65°C下搅拌反应8小时。TLC和GC确定 反应完成，生成N，N-二甲基-N'-(5-苯基-3-羟基吡啶-2-基)甲脒中间体。旋转蒸发除去 多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯（2. 51g，15mmol)，碳酸氢钾（1. 50g，15mmol)，1，4-二 氧六环15ml，混合物在120°C反应9小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干 燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[l，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙 酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸 乙酯纯品。计算收率72. 36%，纯度99. 00%(GC)。
[0017] 实施例2 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（1. 86g，lOmmol)，DMF-DMA(1. 19g，10mmol)，叔丁醇20ml。反应瓶中的混合物在65°C下搅拌反应8小时。TLC和 GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N' - (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。 旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯（2. 51g，15mmol)，碳酸氢钾（1. 50g， 15mmol)，1，4_二氧六环15ml，混合物在120°C反应9小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃 取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯 粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a] 吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率75. 00%，纯度98. 80% (GC)。
[0018] 实施例3 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（1. 86g，lOmmol)，DMF-DMA(2. 38g，20mmol)，叔丁醇20ml。反应瓶中的混合物在65°C下搅拌反应8小时。TLC和GC 确定反应完成，生成N，N-二甲基-N'_ (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸 发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯（3. 34g，20mmol)，碳酸氢钠（1. 68g，20mmol)， 乙腈20ml，混合物在130°C反应8.5小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干 燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[l，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙 酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸 乙酯纯品。计算收率80. 72%，纯度98. 47% (GC)。
[0019] 实施例4 在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（5. 59g，30mmol)，DMF-DMA(7.15g，60mmol)，DMF100ml〇反应瓶中的混合物在8(TC下搅拌反应6小时。TLC 和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N' - (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。 旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯（15. 03g，90mmol)，碳酸氢钠（7. 56g， 90mmol)，乙腈100ml，混合物在130°C反应8. 5小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水 硫酸钠干燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品， 用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡 啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率78. 00%，纯度98. 31%(GC)。