[0020] 实施例5 在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（5. 59g，30mmol)，DMF-DMA(7. 15g，60mmol)，乙腈100ml。反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应6小时。TLC 和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N' - (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。 旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯（15. 03g，90mmol)，碳酸氢钠（7. 56g， 90mmol)，乙醇100ml，混合物在160°C反应6小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水 硫酸钠干燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品， 用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡 啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率67. 18%，纯度98. 57% (GC)。
[0021] 实施例6 在500mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（5. 59g，30mmol)，DMF-DMA(10. 72g，90mmol)，DMF100ml。反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应6小时。TLC 和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N' - (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。 旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯（15. 03g，90mmol)，碳酸氢钠（7. 56g， 90mmol)，乙醇100ml，混合物在150°C反应6. 5小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水 硫酸钠干燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品， 用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡 啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率73. 18%，纯度98. 92% (GC)。
[0022] 实施例7 在1000mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（18. 62g，lOOmmol)，DMF-DMA(23. 83g，200mmol)，DMF320ml。反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应5小时。TLC 和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N' - (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。 旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯（50. 10g，300mmol)，碳酸氢钠（25. 2g， 300mmol)，叔丁醇和乙腈共300ml，其中DMF100ml，混合物在150°C反应6小时，反应结 束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并 [1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧 基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率81. 29%，纯度98. 42%(GC)。
[0023] 实施例8 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（1. 86g，lOmmol)，DMF-DMA(2. 38g，20mmol)，二氯甲烷25ml。反应瓶中的混合物在35°C下搅拌反应1小时。TLC和GC 确定反应完成，生成N，N-二甲基-N'_ (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸 发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯（3. 34g，20mmol)，碳酸氢钠（1. 68g，20mmol)， 二氯甲烷15ml，混合物在55°C反应1小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干 燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[l，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙 酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸 乙酯纯品。计算收率81. 78%，纯度98. 45%(GC)。
[0024] 实施例9 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（1. 86g，lOmmol)，DMF-DMA(2. 38g，20mmol)，DMF15ml，乙腈15ml。反应瓶中的混合物在115°C下搅拌反应1小时。 TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N' - (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间 体。旋转蒸发除去多余的溶剂，向其中加入溴乙酸乙酯（3. 34g，20mmol)，碳酸氢钠（1. 68g， 20mmol)，DMF25ml，混合物在170°C反应1小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸 钠干燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸 乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲 酸乙酯纯品。计算收率81. 65%，纯度98. 40%(GC)。
[0025]实施例10 在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶（1. 86g，lOmmol)，DMF-DMA(2. 38g，20mmol)，乙醇70ml，0. 5g氯化铁。反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应0. 4小 时。TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N'- (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲 脒中间体。旋转蒸发除去多余的溶剂，加甘油去除氯化铁，向其中加入溴乙酸乙酯（3. 34g， 20mmol)，碳酸氢钠（1. 68g，20mmol)，DMF50ml，混合物在165°C反应0. 6小时，反应结束，加 水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a] 吡啶-3-甲酸乙酯粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结晶后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸 乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。计算收率89. 89%，纯度98. 43%(GC)。
【主权项】
1. 一种6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其 特征在于：包括以下步骤： (1) 2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶与DMF-DM以一定的比例，在一定溶剂中，于 35-115 °C下反应，制得N，N-二甲基-N' - (5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中 间体不需提纯； (2) 该中间体与一定比例的溴乙酸乙酯在55-170°C反应生成6-苯基-8-甲氧基甲酸 乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，重结晶提纯后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙 酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。2. 根据权利要求1所述的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙 酯的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为二氯甲烷，叔丁醇，乙酸乙酯，乙腈和1，4-二氧 六环，乙醇，DMF中的一种或两种。3. 根据权利要求1或2所述的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲 酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧 化钾。4. 根据权利要求1或2所述的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲 酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合物。5. 根据权利要求1或2所述的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲 酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤（1)中，投料比为2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶： DMF-DMA=I:0. 95-3. 0, 步骤（2)中，投料比为2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶：溴乙酸乙酯=1:0. 8-3. 5。6. 根据权利要求1或2所述的6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲 酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤（1)反应时间为3-9小时，步骤（2)反应时间为5-12 小时。
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。包括以下步骤：2-氨基-3-羟基-5-苯基吡啶与DMF-DMA于35-115℃下反应，制得N，N-二甲基-N’-（5-苯基-3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提纯；该中间体与溴乙酸乙酯在55-170℃反应生成6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，重结晶提纯后得到6-苯基-8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯纯品。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105037353
【申请号】CN201510286064
【发明人】耿宣平, 樊红莉, 来新胜, 曹惊涛
【申请人】山东友帮生化科技有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年5月29日