一种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方法。 一种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成 方法
【背景技术】
[0002] 哒嗪酮药物对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌、诺卡氏菌属、衣原体属和 某些原虫(如疟原虫和阿米巴原虫)均有抑制作用。在阳性菌中高度敏感者有链球菌和肺炎 球菌；中度敏感者有葡萄球菌和产气荚膜杆菌。阴性菌中敏感者有脑膜炎球菌、大肠杆菌、 变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌。对病毒、螺旋体、锥虫无效。对立克次氏体不但无 效，反能促进其繁殖。4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸作为哒嗪酮药物中间体，其合成方法优 劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合 成方法，包括如下步骤：（i)在反应容器中加入茴香醚（2)0.21mol，乙酸乙酰氯（3)0.22- 0.25mol，二甲胺230ml，乙睛70-90mol，控制搅拌速度130-150rpm，降低溶液温度至6-8 °C，分批次加入氯化亚铜0.45-0.47mol，加完后降低溶液温度至2-5°C，静置30-38h，加 入磷酸溶液100-130ml，水蒸气蒸馏除去溶剂，降低溶液温度至1--3°C，析出晶体，过滤，溶 于亚硫酸钠溶液，分子筛脱色，加入草酸溶液使pH维持在4一5，析出固体，过滤，盐溶液洗 涤，脱水剂脱水，得4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸（1);其中，步骤(i)所述的磷酸溶液的质量 分数为70-75%，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30-35%，步骤（i)所述的草 酸溶液的质量分数为45-50%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、氯化钾中的任意一种，步 骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、五氧化二磷中的任意一种。
[0004] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0008] -种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方法
[0009] 实例 1:
[0010] 在反应容器中加入茴香醚0.21m〇l，乙酸乙酰氯0.22m〇l，二甲胺230ml，乙睛 70mol，控制搅拌速度130rpm,降低溶液温度至6°C，分批次加入氯化亚铜0.45mol，加完后降 低溶液温度至2°C，静置30h，加入质量分数为70 %磷酸溶液100mL，水蒸气蒸馏除去溶剂，降 低溶液温度至I °C，析出晶体，过滤，溶于质量分数为30 %亚硫酸钠溶液，分子筛脱色，加入 质量分数为45 %草酸溶液使pH维持在4，析出固体，过滤，硝酸钠溶液洗涤，活性氧化铝脱 水，得4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸36.25g，收率83 %。
[0011] 实例2:
[0012] 在反应容器中加入茴香醚0.21m〇l，乙酸乙酰氯0.23mol，二甲胺230ml，乙睛 80mol，控制搅拌速度HOrpm，降低溶液温度至7°C，分批次加入氯化亚铜0 · 46mol，加完后降 低溶液温度至3°C，静置35h，加入质量分数为72 %磷酸溶液120ml，水蒸气蒸馏除去溶剂，降 低溶液温度至2°C，析出晶体，过滤，溶于质量分数为32%亚硫酸钠溶液，分子筛脱色，加入 质量分数为47 %草酸溶液使pH维持在4，析出固体，过滤，氯化钾溶液洗涤，五氧化二磷脱 水，得4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸37.56g，收率86 %。
[0013]实例3:
[0014] 在反应容器中加入茴香醚0.21mol，乙酸乙酰氯0.25mol，二甲胺230ml，乙睛 90mol，控制搅拌速度150rpm,降低溶液温度至8°C，分批次加入氯化亚铜0.47mol，加完后降 低溶液温度至5°C，静置38h，加入质量分数为75 %磷酸溶液130ml，水蒸气蒸馏除去溶剂，降 低溶液温度至3°C，析出晶体，过滤，溶于质量分数为35%亚硫酸钠溶液，分子筛脱色，加入 质量分数为50 %草酸溶液使pH维持在5，析出固体，过滤，硝酸钠溶液洗涤，活性氧化铝脱 水，得4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸39.75g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方法，其特征在于，包括 如下步骤： (i)在反应容器中加入茴香醚0 · 2 lmo 1，乙酸乙酰氯0 · 22-0 · 25mo 1，二甲胺230ml，乙睛 70-90mol，控制搅拌速度130-150rpm，降低溶液温度至6-8°C，分批次加入氯化亚铜 0.45-0.47mol，加完后降低溶液温度至2-5°C，静置30-38h，加入磷酸溶液100-130ml， 水蒸气蒸馏除去溶剂，降低溶液温度至1-3°C，析出晶体，过滤，溶于亚硫酸钠溶液，分子筛 脱色，加入草酸溶液使pH维持在4一5，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，得4-对甲 氧基苯基-4-氧代丁酸;其中，步骤(i)所述的磷酸溶液的质量分数为70-75%，步骤(i)所 述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30-35%。2. 根据权利要求1所述一种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为45-50%。3. 根据权利要求1所述一种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、氯化钾中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、五氧化二磷中的任意一种。
【专利摘要】一种哒嗪酮药物中间体4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入茴香醚0.21mol，乙酸乙酰氯0.22—0.25mol,二甲胺230ml,乙睛70—90mol,控制搅拌速度130—150rpm,降低溶液温度至6--8℃，分批次加入氯化亚铜0.45—0.47mol,加完后降低溶液温度至2--5℃，静置30—38h,加入磷酸溶液100—130ml,水蒸气蒸馏除去溶剂，降低溶液温度至1--3℃，析出晶体，过滤，溶于亚硫酸钠溶液，分子筛脱色，加入草酸溶液使pH维持在4—5,析出固体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，得4-对甲氧基苯基-4-氧代丁酸；其中，步骤所述的磷酸溶液的质量分数为70—75％，步骤所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30—35％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C59/90, C07C51/373
【公开号】CN105541599
【申请号】CN201510982797
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月24日