一种氟化芴类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氟化芴类化合物的催化合成方法，属于有机化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 含氟化合物通常具有非常特殊的性质，通过向有机分子中引入氟原子能显著影响 其各种性质，如溶解性、生物活性、代谢稳定性、物理性质等。其中，氟化的芳烃可广泛用作 药物制剂、农业制剂、PET成像剂等。
[0003] 因此，设计与研究含氟化合物的新型合成方法已经成为众多科学研究人员的工作 重点和兴趣所在。
[0004] 到目前为止，有关通过C-F键的构筑来实现含氟芳烃类化合物的合成方法已在现 有技术中多有报道，例如：
[0005] Wang Kung-Pern等（"Silver-mediated fIuorination,trifIuoromethylation, and trifluoromethylthiolation of arynes"，Chem.Sci · ,2013,4,3205-3211)报道了 -- 种银催化的炔类化合物的氟化方法，其反应式如下：
[0007] Zhao Huijun等（"Si Iver-Catalyzed Ring-Opening Strategy for the Synthesis of0-and γ-Fluorinated Ketones"，J.Am.Chem·Soc·，2015，137，3490-3493)报 道了一种采用开环策略制备β-和γ-氟化酮的方法，其反应式如下：
[0009] Xu Tao^ ( uAg (I)-Catalyzed Aminofluorination of Alkynes : Efficient Synthesis of 4~Fluoroisoquinolines and4_Fluoropyrrolo[a] isoquinolines''， Organic Letters，2012，14，5416-5419)报道了一种采用NFSI作为氟化试剂，使炔类衍生物 分子内氧化氟化的方法，其反应式如下：
[0011] 然而，现有的这些方法仍然不能满足氟取代化合物等的合成需求，且收率较低，另 外涉及非芳香性前体与C-C键裂分的方法也鲜有报道。
[0012] 由此，本发明提供了一种氟化芴类化合物的合成方法，该方法采用新型催化体系 和助催化体系，通过两者的协同作用而实现了目标产物的高收率制备，为含氟化合物的合 成开辟了新的渠道，具有广泛的工业应用价值。
【发明内容】
[0013] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0014] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(II)所示氟化芴类化合物的合 成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于催化剂和助剂存在下，下式(I)化合物与氟化剂发 生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（I I)化合物，
[0016] 其中，R1选自HSC1-C6烷基；
[0017] R2选自HJ1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C 6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0021]在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3) 2)、 乙酸镍、二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、双（1，5-环辛二烯)镍(Ni(COD) 2)或乙酰丙 酮镍(Ni(acac)2)中的任意一种，最优选为二(三环己基膦)氯化镍(NiCh(PCy3)2)。
[0022]在本发明的所述合成方法中，所述氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛烷二（四氟硼酸)盐(也常称为Selectf Iuor，其CAS号为140681-55-6)或N-氟代双 苯磺酰胺(NFSI)，优选为N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)。
[0023]在本发明的所述合成方法中，所述助剂为环辛四烯三羰基铁、十二羰基三铁、五羰 基铁或乙烯基二茂铁，最优选为环辛四烯三羰基铁。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0(二甲基 亚砜）、苯、乙腈、乙醇、1，4-二氧六环或四氢呋喃(THF)中的任意一种或任意多种的混合物， 最优选为体积比3:1的四氢呋喃(THF)与水的混合物。
[0025]其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行 合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描 述。
[0026]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1， 例如可为1:0.06、1:0.08或 1:0.1。
[0027]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氟化剂的摩尔比为1:1.4-2,例 如可为 1:1.4、1:1.6、1:1.8 或 1:2。
[0028]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2,例 如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
[0029]在本发明的所述合成方法中，反应温度为40-50°C，例如可为40°C、45°C或50°C。
[0030]在本发明的所述合成方法中，反应时间为2-3小时，例如可为2小时、2.5小时或3小 时。
[0031 ]在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将反 应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤，再加入氯仿萃取2-3 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮 和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到所述式(I I)化合物。
[0032] 综上所述，本发明提供了一种氟化芴类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、 氟化剂、助剂以及溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成 领域中具有良好的应用前景和广阔的工业化潜力。
【具体实施方式】
[0033] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0034] 实施例1
[0036]室温下，向适量溶剂（为体积比3 : 1的四氢呋喃（THF)与水的混合物）中，加入 IOOmol上述式（I)化合物、6mmol催化剂二(三环己基膦)氯化镍(NiCh(PCy3)2)、IOmmol助剂 环辛四烯三羰基铁和HOmmol氟化剂N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)，然后升温至40°C，并在该温 度下搅拌反应3小时；
[0037]反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分 洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶 柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(II)化合物，产率为 94.8%〇
[0038] 1H NMR(CDC13,500MHz):S8.21(s，1H)，7.96(d，J = 8.5Hz，lH)，7.90(d，J = 7.5Hz， 1H) ,7.77(d ,J = 7.5Hz,lH) ,7.62-7.58(m, 1H), 7.51 (t ,J = 7.5Hz , 1H) ,7.39(t ,J = 7.5Hz , 2H),2.72(s,3H)〇 [0039] 实施例2
[0041 ]室温下，向适量溶剂（为体积比3 : 1的四氢呋喃（T HF)与水的混合物）中，加入 IOOmol上述式（I)化合物、8mmol催化剂二(三环己基膦)氯化镍(NiCh(PCy3)2)、15mmol助剂 环辛四烯三羰基铁和170mmol氟化剂N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)，然后升温至45°C，并在该温 度下搅拌反应2.5小时；
[0042]反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分 洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶 柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(II)化合物，产率为 94.3%〇
[0043] 1H NMR(CDC13,400MHz)：57.92(s,1H) ,7.83(s,lH),7.78(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.66 (s,lH) ,7.63(d,J = 7.5Hz,lH) ,7.34(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.14(d,J = 7.5Hz,lH) ,2.55(s, 3H),2.47(s,3H)〇
[0044] 实施例3
[0046]室温下，向适量溶剂（为体积比3 : I的四氢呋喃（T HF)与水的混合物）中，加入 10〇111〇1上述式（1)化合物、1〇1]11]1〇1催化剂二(三环己基膦)氯化镍(附(]12(?〇73)2)、2〇1]11]1〇1助 剂环辛四烯三羰基铁和200mmol氟化剂N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)，然后升温至50°C，并在该 温度下搅拌反应2小时；
[0047]反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分 洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶 柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(II)化合物，产率为 94.6%〇