本发明涉及一种含氮化合物的合成方法，特别地涉及一种异喹啉化合物及其合成方法和中间体化合物，属于有机化合物合成技术领域。
背景技术：
有机化学尤其是有机合成和药物化学中间体技术领域中，异喹啉结构具有重要的作用和地位，是合成多种药物的的重要前体、片段和/或中间体。在目前已经上市的大量药物中，含有异喹啉骨架的药物通常具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁、抗炎等诸多药学活性，在临床治疗领域具有重要的地位和影响。
也正是由于异喹啉类化合物的如此重要的作用，人们对其合成方法进行了大量的深入研究，力图为药物化合物的结构设计、合成等提供更多的选择性，从而丰富母体结构的多样性和可修饰性。
通过大量的深入研究，目前已经开发出了诸多合成异喹啉类化合物的方法和路线，例如：
CN104529896A公开了一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法，两种反应无在钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下发生反应，反应式如下：
CN102875465A中公开了一种7-溴异喹啉的合成方法，通过重氮化变溴方法，在非水溶剂中经过多步反应而得到7-溴异喹啉，具体反应过程如下：
CN105859616A公开了一种多取代异喹啉衍生物的合成方法，该方法以异硫氰酸酯与二芳基碘盐为原料，在Cu化合物催化下，从而得到多取代异喹啉衍生物，其反应式如下：
CN103483255A公开了一种氟代异喹啉化合物的合成方法，所述方法是在银类催化剂和碱性条件下，由炔与N-氟代双苯磺酰胺在无水有机溶剂反应而得到，反应式如下：
如上所述，虽然现有技术中公开了制备异喹啉化合物的多种方法，但对于新型异喹啉化合物的合成方法仍存在继续研究和探索的必要，这也是目前该领域内的一个重要发展方向和关注焦点，也更是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
技术实现要素：
本发明人在进行了大量的深入研究和付出了创造性劳动后，合成得到了一种异喹啉化合物及其合成方法，以及合成该化合物所需的新型中间体化合物。
需要指出的是，本发明是在国家自然科学基金(项目编号：21572162)、浙江省自然科学基金(项目编号：LY14B020009和LY16B020012)和浙江省科技计划项目(项目编号：2016C31022)的资助下完成的，在此谨表示感谢。
具体而言，本发明涉及一种下式(I)所示异喹啉化合物的合成方法，
所述合成方法包括如下步骤：
S1：室温下，将下式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和下式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然后加热回流反应，经后处理而得到式(IV)化合物；
S2：在溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和4-二甲氨基吡啶的存在下，所述式(IV)化合物与式(V)化合物进行反应，反应结束后经后处理，即得所述式(I)化合物，
其中，R1-R3各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
M为碱金属元素。
下面，对上述取代基R1-R3的定义进行详细描述。
所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
M为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。
因为异喹啉结构是药物化合物中的重要结构片段和单元，其本身便具有一定的药物活性。因此，本发明所述式(I)化合物可以用作药物化合物的中间体，在药物化学领域可以通过进一步的后续反应而得到更多的药物化合物或中间化合物。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比并没有特定的限定，例如可为1:0.5-1.5，例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，式(II)化合物与NaH的摩尔比可为1:3-5，例如可为1:3、1:4或1:5。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，所述式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液是将每1g式(II)化合物加入到2-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均匀而得到的；所述式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液是将每1g式(III)化合物加入到1-3ml乙二醇二甲醚中，充分混合均匀而得到的；所述所述NaH的乙二醇二甲醚溶液是将每1g NaH加入到3-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均匀而得到的。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，反应时间为15-25小时，例如可为15小时、20小时或25小时。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S1中，所述后处理为：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入为体系总体积1-2倍的去离子水，并使用乙醚充分萃取3-4次，将乙醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，将所得残留物用乙醇重结晶，从而得到所述式(IV)化合物。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种，
所述含氮配体最优选为L1。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述酸性促进剂为苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述溶剂为水。
其中，所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可选择合适的用量，这是其应具备的常规技术能力，在此不再进行详细描述。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述式(IV)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.1，例如可为1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述式(IV)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述式(IV)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述式(IV)化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.4-0.8，例如可为1:0.4、1:0.6或1:0.8。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，反应温度为60-100℃，例如可为60℃、80℃或100℃。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，反应时间为15-25小时，例如可为15小时、20小时或25小时。
在本发明所述式(I)所示异喹啉化合物的合成方法中，在步骤S2中，所述后处理为：反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到所述式(I)化合物。
综上所述，本发明提供了一种异喹啉化合物的合成方法，所述合成方法通过独特的反应步骤，以及各个步骤中独特技术特征如底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和4-二甲氨基吡啶等的综合选择与相互作用，从而可以良好产率得到目的产物，为异喹啉化合物的合成供了全新方法，具有良好的研究价值和应用潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
制备例:2-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)苯甲腈的合成
按照每1g式(II)化合物加入到3.5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均匀而得到式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液；按照每1g式(III)化合物加入到2ml乙二醇二甲醚中，充分混合均匀而得到式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液；按照每1g NaH加入到4ml乙二醇二甲醚中，充分混合均匀而得到NaH的乙二醇二甲醚溶液。
室温下，将所述式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和所述式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到所述NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然后加热回流20小时；其中，不同乙二醇二甲醚溶液的用量，使得式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1、式(II)化合物与NaH的摩尔比为1:4；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入为体系总体积1.5倍的去离子水，并使用乙醚充分萃取3-4次，将乙醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，将所得残留物用适量乙醇重结晶，从而得到为黄色固体的上式(IV)化合物，产率为89.3％。
熔点：131.7-133.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15-8.13(m,2H),7.83-7.81(m,2H),7.72-7.71(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.56(s,2H)。
在下面的所有实施例和对比例中，均使用制备例中得到的式(IV)化合物作为反应物进行反应。
实施例1
室温下，向适量溶剂水中加入100mmol上式(IV)化合物、150mmol上式(V)化合物、10mmol催化剂三氟乙酸钯、5mmol含氮配体L1、300mmol酸性促进剂三氟乙酸和40mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应25小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为淡黄色固体的上式(I)化合物，产率为77.3％。
熔点：144-145℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35-8.34(m,2H),8.17-8.15(m,2H),7.98-7.94(m,3H),7.86-7.82(m,4H),7.74-7.71(m,1H),7.61-7.49(m,7H)。
实施例2
反应式同实施例1，具体操作如下：
室温下，向适量溶剂水中加入100mmol上式(IV)化合物、250mmol上式(V)化合物、4mmol催化剂三氟乙酸钯、15mmol含氮配体L1、200mmol酸性促进剂三氟乙酸和40mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应15小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为淡黄色固体的所述式(I)化合物，产率为78.2％。
表征数据同实施例1。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作如下：
室温下，向适量溶剂水中加入100mmol上式(IV)化合物、200mmol上式(V)化合物、7mmol催化剂三氟乙酸钯、10mmol含氮配体L1、250mmol酸性促进剂三氟乙酸和60mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应20小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为淡黄色固体的所述式(I)化合物，产率为77.6％。
表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例1，具体操作如下：
室温下，向适量溶剂水中加入100mmol上式(IV)化合物、175mmol上式(V)化合物、8.5mmol催化剂三氟乙酸钯、7.5mmol含氮配体L1、275mmol酸性促进剂三氟乙酸和50mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应23小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为淡黄色固体的所述式(I)化合物，产率为78.1％。
表征数据同实施例1。
实施例5
反应式同实施例1，具体操作如下：
室温下，向适量溶剂水中加入100mmol上式(IV)化合物、225mmol上式(V)化合物、5.5mmol催化剂三氟乙酸钯、12.5mmol含氮配体L1、225mmol酸性促进剂三氟乙酸和70mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应17小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为淡黄色固体的所述式(I)化合物，产率为77.8％。
表征数据同实施例1。
在下面的对比例中，分别对催化剂、含氮配体、酸性促进剂和4-二甲氨基吡啶的影响进行了考察，具体如下。
对比例1-10：催化剂的考察
对比例1-5：分别将实施例1-5中的催化剂三氟乙酸钯替换为乙酸钯，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例1-5。
对比例6-10：分别将实施例1-5中的催化剂三氟乙酸钯替换为乙酰丙酮钯，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例6-10。
结果见下表1。
表1
由此可见，三氟乙酸钯具有最好的催化效果，而其它钯化合物均导致产物产率有显著的降低，即便是与其非常类似的乙酸钯，效果也有显著的降低。这证明催化剂的种类可以不可预测地影响到最终的反应结果。
对比例11-25：含氮配体的考察
对比例11-15：分别将实施例1-5中的含氮配体L1替换为L2，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例11-15。
对比例16-20：分别将实施例1-5中的含氮配体L1替换为L3，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例16-20。
对比例21-25：分别将实施例1-5中的含氮配体L1替换为L4，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例21-25。
结果见下表2。
表2
由此可见，虽然含氮配体L1-L4具有相同的母体结构，但只有L1才能取得非常高的产物产率，而L2-L4则有着大幅度的降低。这证明含氮配体的种类选择非常重要和具有非显而易见性，其所取得的效果是不可预测的。
对比例26-50：酸性促进剂的考察
对比例26-30：分别将实施例1-5中的酸性促进剂三氟乙酸替换为苯磺酸，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例26-30。
对比例31-35：分别将实施例1-5中的酸性促进剂三氟乙酸替换为甲烷磺酸，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例31-35。
对比例36-40：分别将实施例1-5中的酸性促进剂三氟乙酸替换为乙酸，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例36-40。
对比例41-45：分别将实施例1-5中的酸性促进剂三氟乙酸替换为对甲苯磺酸，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例41-45。
对比例46-50：分别将实施例1-5中的酸性促进剂三氟乙酸予以删除，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例46-50。
结果见下表3。
表3
由此可见，在本发明的方法中，酸性促进剂的种类选择对于反应有着显著的影响，只有三氟乙酸才能取得最好的技术效果，即便是非常类似的乙酸，产率也有大幅度的降低。而当省略酸性促进剂时，则无法得到产物。这证明酸性促进剂的存在和种类非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
对比例51-55：4-二甲氨基吡啶的考察
分别将实施例1-5中的4-二甲氨基吡啶予以删除，其它操作均不变，从而重复操作了实施例1-5，得到了对比例51-55。发现对比例51-55的产物产率为53.8-54.6％，相对于实施例1-5有着显著的大幅度降低，证明该物质的使用，可以显著改善反应效果，提高产物产率。
综上所述，本发明提供了一种异喹啉化合物的合成方法，所述合成方法通过独特的反应步骤，以及各个步骤中独特技术特征如底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和4-二甲氨基吡啶等的综合选择与相互作用，从而可以良好产率得到目的产物，为异喹啉化合物的合成供了全新方法，具有良好的研究价值和应用潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。