本发明涉及生物与新医药技术，特别是涉及一种阿奇霉素的前体物质氮红霉素的合成方法。
背景技术：
阿奇霉素(Azithromycin，AZM)是应用于临床的第一个十五元氮杂大环内酯类抗生素,为红霉素的扩环产物，其合成路线为：将红霉素经肟化反应得到红霉素肟，然后进行贝克曼重排反应，接着将生成的重排产物6，9一亚胺醚还原，转化为阿奇霉素前体氮红霉素(9一deoxo一9a—aza-9a_homoerythromycinA，AZA),最后经过甲基化反应得到阿奇霉素。其反应路线为：
目前，对于贝克曼重排产物还原常用的方法是硼氢化钠还原法，但是该方法得到的主产物不是氮红霉素(AZA)，而是在11,12位羟基形成了不易处理的硼酸酯，即氮红霉素硼酸酯(9-deoxo-9a—aza-9a—homoerythromycinA11，12一hydrogenborate，AZAB)，因此，还需要将硼酸酯进行水解才能进行下一步的还原反应，该水解过程直接决定着氮红霉素合成的总收率。整个合成工艺复杂，工序繁多，所需试剂多，设备投资也相应增加，同时，这种繁杂的工艺对于产品质量及收率的影响也相应增大。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种工艺简单，成本低，污染小，且有效提高产品质量和收率，适合工业化生产的氮红霉素的合成方法。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种氮红霉素的合成方法，其特征在于其工艺步骤为：红霉素肟在以水作为反应溶剂的反应体系中，首先加入碳酸氢钠和重排反应试剂进行重排反应，保温2～3小时后滴加还原反应试剂进行还原反应，再次保温搅拌1～2小时，之后加入还原水解去硼竞争性抑制剂进行还原去硼反应，最后结晶析出、降温、过滤即可得到氮红霉素。
所述在红霉素肟和水作为反应溶剂的反应体系中水的用量为红霉素肟重量的2～6倍量。
所述重排反应中，重排反应试剂的用量为红霉素肟重量的0.1～1倍量，优选为0.2～0.36倍量，以质量体积计，反应温度-15℃～30℃；所述碳酸氢钠的用量为红霉素肟重量的0.24～0.4倍量。
所述重排反应试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酸或其盐。
所述还原反应中，还原反应试剂用量为红霉素肟重量的0.1～1倍量，以质量体积计，反应温度-10℃～40℃，滴加时间2～6小时，期间控制pH6～8。
所述还原反应试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述pH用体积浓度为36％的醋酸溶液调节。
所述还原水解去硼竞争性抑制剂为红霉素肟重量的0.1～1倍量，优选为0.1～0.3倍量，以质量体积计，反应温度-15℃～30℃，反应时间1～30min，期间控制pH1.5～2.5。
所述还原水解去硼竞争性抑制剂为山梨醇、柠檬酸、甘油或古龙酸，所述pH为用酸化剂盐酸或硫酸调节。
所述结晶析出是指加入红霉素肟重量2～4倍量的甲醇、乙醇或丙酮，以质量体积计，在pH10～11条件下结晶。
所述降温至0℃～10℃。
本发明将红霉素肟以水为反应溶剂，直接进行重排反应、还原反应、还原去硼反应和结晶析出得到氮红霉素，实现了重排还原在同一个反应体系中同时进行。与现有技术的硼氢化钠还原法相比，简化了工艺，省去了有机溶剂等的使用，降低了环境污染和产品成本，减少了繁杂工艺对产品质量的影响，最终提高了产品质量和收率，适合工艺化生产。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实施例1
将红霉素A-9肟50g加入500ml带搅拌的三口烧瓶中,依次加入100ml纯化水，20.0g碳酸氢钠，反应温度控制在10℃左右，再加入10ml甲基磺酰氯，随着甲基磺酰氯的加入反应液逐渐变稀，直至完全澄清后，在保温反应2～3hr后，滴加7.5％的硼氢化钾100ml,同时滴加36％的醋酸溶液，控制pH在6～8之间，2～6小时内滴加完毕，保温搅拌1～2hr后，加入5g山梨醇，水解温度控制在5℃，用10％的盐酸调pH1.5～2.5，水解10min,加入100ml丙酮，加30％的液碱调pH10～11，随着液碱的加入晶体析出，降温至0～10℃，过滤，烘干得氮红霉素41.4g(收率82.8％)。
实施例2
将红霉素A-9肟50g加入500ml带搅拌的三口烧瓶中,依次加入150ml纯化水，18.0g碳酸氢钠，反应温度控制在8℃左右，再加入12ml对甲苯磺酸，随着对甲苯磺酸的加入反应液逐渐变稀，直至完全澄清后，在保温反应2～3hr后，滴加6.0％的硼氢化钾100ml,同时滴加36％的醋酸溶液，控制pH在6～8之间，2～6小时内滴加完毕，保温搅拌1～2hr后，加入10g古龙酸，水解温度控制在8℃，用10％的硫酸调pH1.5～2.5，水解15min,加入150ml乙醇，加30％的液碱调pH10～11，随着液碱的加入晶体析出，降温至0～10℃，过滤，烘干得氮红霉素40.2g(收率80.4％)。
实施例3
将红霉素A-9肟50g加入500ml带搅拌的三口烧瓶中,依次加入300ml纯化水，15.0g碳酸氢钠,反应温度控制在15℃左右，再加入18ml对甲苯磺酸，随着对甲苯磺酸的加入反应液逐渐变稀，直至完全澄清后，在保温反应2～3hr后，滴加8.0％的硼氢化钾100ml,同时滴加36％的醋酸溶液，控制pH在6～8之间，2～6小时内滴加完毕，保温搅拌1～2hr后，加入10g山梨醇，水解温度控制在12℃左右，用10％的硫酸调pH1.5～2.5，水解20min,加入200ml甲醇，加30％的液碱调pH10～11，随着液碱的加入晶体析出，降温至0～10℃，过滤，烘干得氮红霉素39.6g(收率79.2％)。
实施例4
将红霉素A-9肟50g加入500ml带搅拌的三口烧瓶中,依次加入200ml纯化水，12.0g碳酸氢钠,反应温度控制在5℃左右，再加入15ml甲基磺酰氯，随着甲基磺酰氯的加入反应液逐渐变稀，直至完全澄清后，在保温反应2～3hr后，滴加5.0％的硼氢化钠100ml,同时滴加36％的醋酸溶液，控制pH在6～8之间，2～6小时内滴加完毕，保温搅拌1～2hr后，加入15g古龙酸，水解温度控制在8℃左右，用10％的盐酸调pH1.5～2.5，水解8min,加入100ml丙酮，加30％的液碱调pH10～11，随着液碱的加入晶体析出，降温至0～10℃，过滤，烘干得氮红霉素42.2g(收率84.4％)。