专利名称：9－脱氧－9a－氮杂－9a高红霉素A的卤代衍生物的制作方法
1)技术领域A 61 K 31/70，C07H 17/082)技术问题本发明涉及源于大环内酯类抗生素红霉素A的新型化合物。本发明尤其涉及9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素 A [9a-N-(N’-arylcarbamoyl)-和9a-N-(N’-arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinA]的卤代衍生物，它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和这些药物组合物用于治疗或预防细菌感染的用途。
3)现有技术红霉素A是大环内酯类抗生素，它的结构以具有C-9酮的14元内酯环和以配糖键键接于分子的糖苷配基结构部分的C-3和C-5位上的两个糖，L-克拉定糖和D-德糖胺为特征(McGuire，Antibiot.Chemother.，1952；2281)。通过C-9酮用羟基胺-盐酸盐的肟化，所获得的9(E)-肟的贝克曼重排作用和所得6，9-亚氨基醚的还原，获得了9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A，具有15元氮杂内酯环的第一个半合成大环内酯物(Kobrehel G.等，US 4,328,334,5/1982)。
通过将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A用羧酸酐的选择性酰化，合成了相应的单、二、三或四酰基衍生物，通过用碳酸亚二酯的酯基转移反应，随后酰化，合成了11，12-环状碳酸酯和它的酰基衍生物(Djokic S.等.J.Antibiotics 40，1006-1015，1987)。
通过根据Eschweiler-Clark方法的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的仲9a-氨基的还原甲基化，合成了9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(阿奇红霉素)，新型9a-azalide抗生素的原型(Kobrehel G.等。BE892 357，7／1982)。除了也包括革兰氏阴性细菌的广抗微生物谱以外，阿奇红霉素以长的生物半衰期、输送到应用位置的特殊机理和短的治疗期为特征。阿奇红霉素容易穿透和积聚在人吞噬细胞内，产生了对军团菌属、衣原子体和螺杆菌属类的细胞内病原微生物的改进作用。Bright G.M.等(J.Antibiotics 41，1092-1047，1987)合成了一系列的阿奇红霉素的9-a-N-烷基类似物，公开了4”-羟基的差向异构化和相应的4”-氨基衍生物的制备。
在US 4,492,688，1/1985(Bright G.M.)中公开了9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a，11-环醚的合成和抗菌活性．在US 5,434,140，7/1995(Kobrehel G.等)中公开了9-脱氧-9a-氮杂-11一脱氧-9a-高红霉素A的9a，11-环状氨基甲酸酯和它的O-甲基衍生物的制备和活性谱。
最近，Blizzard T.A.等(WO 99/00125，7/98)公开了新型9a-N’6-0-亚甲基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物和相应的9a-N’6-0-氨基甲酸酯在由9a-azalides类合成3-酮衍生物中作为中间体。
还已经公开了通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A与异氰酸酯或异硫氰酸酯的反应，可以制备相应的9a-N-(N’-氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-硫代氨基甲酰基)衍生物(Kujund iéN．等，US5,629,296，5/97)。该发明分别涉及N’-(C1-C3)烷基氨基甲酰基，N’-芳基氨基甲酰基和N’-烷基氨基甲酰基衍生物和它们的硫代氨基甲酰基类似物。虽然这些9a-azalides的抗茵谱类似于阿奇红霉素的作用，但效果小2-8倍，即使在活性最高的代表性化合物的情况下(N’-萘基氨基甲酰基和/N’-苄基硫代氨基甲酰基衍生物)。
根据公知和确立的现有技术，迄今为止还没有公开属于本发明目的的9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物，它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐，它们的制备方法，制备包括它们的药物组合物的方法和这些药物组合物用于治疗或预防细菌感染的用途。
本发明的目的是新型9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法，其中在芳族环上的至少一个取代基具有卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基的含义。本发明的新型9a-azalides以广抗菌谱的作用，包括对敏感和抗性革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的作用为特征。
4)发明解决方案已经发现，通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物 其中R具有结构式(II)的取代芳基的含义 其中取代基a，b，c，d和e是相同或不同的，它们中的至少一个具有卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基的含义，而剩余的基团具有氢、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的含义，X具有氧或硫的含义，以及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐，可以通过在室温或升高的温度下、在非质子传递溶剂，优选甲苯中，9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A与通式(III)的异氰酸酯或异硫氰酸酯的反应来制备R-N＝C＝X(III)其中R和X具有上述含义。在完全反应后，产物通过在减压下蒸发和任选通过使用标准工艺如硅胶柱色谱法或再结晶法来分离。
此外，本发明的目的是药学可接受的加成盐，根据公认的医学实践，它们是无毒的和在接触人组织或低级哺乳动物的组织时不诱发刺激或过敏反应。术语“药学可接受的盐”涉及通式(I)的化合物与无毒性无机或有机酸的加成盐。它们在本发明的化合物的分离或提纯的过程中就地制备或者随后通过所分离碱的3’-二甲氨基与至少等摩尔量的适宜无机或有机酸反应来制备。适合的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或高氯酸，有机酸是乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、月桂基磺酸、己二酸、抗坏血酸、樟脑酸、葡糖酸、富马酸、硬脂酸、棕榈酸、丁二酸、乙基丁二酸、乳糖酸、草酸、水杨酸和类似酸。碱与适合酸的反应在惰性溶剂中进行，加成盐通过溶剂的蒸发来分离，或作为选择，在自发沉淀之后或在添加非极性助溶剂实施沉淀之后通过过滤来分离。
新型通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物和它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐具有有效的抗菌活性。研究了新型化合物对一系列标准和抗性试验微生物的体外作用。一般，通过研究卤代芳基衍生物对S.aureus，E.faecalis和S.pneumoniae的效力证实，9a-N-(N’-硫代氨基甲酰基)衍生物比9a-N-(N’-氨基甲酰基)衍生物更有活性。N’-氟代芳基衍生物是在这些系列中最具活性的一类。取代的位置不影响活性，然而，在2-位上取代的卤代芳基氨基甲酰基衍生物显示具有最佳的体外抗菌活性。在N’-(C1-C6)卤代烷基氨基甲酰基衍生物中，观察到了类似的特征。
然而，在硫代氨基甲酰基类似物的系列中，N’-(3-三氟甲基)芳基硫代氨基甲酰基衍生物显示是最具活性的一种，除了对红霉素敏感的试验微生物有活性之外，还显示了对耐性菌株的活性。
本发明的目的也是包括治疗有效量的通式(I)的化合物和一种或多种无毒性药学可接受的载体的药物组合物。术语“药学可接受的载体”是指无毒性惰性固体、半固体、液体填料、稀释剂等。可用作药学可接受的载体的材料是糖，例如乳糖、葡萄糖或蔗糖，淀粉，纤维素和它的衍生物，例如羧甲基纤维素或乙基纤维素，然后是明胶，滑石，花生油，芝麻油，豆油，二醇例如丙二醇，酯例如乙酸乙酯或月桂酸乙酯，琼脂，缓冲剂例如氢氧化镁或氢氧化铝，无致热原水，等渗溶液，林格氏溶液，乙醇，磷酸盐缓冲液，芳香剂，着色剂，甜味剂等。
本发明的药物组合物可以口服、非肠道、阴道内、直肠或腹膜内的方式给药到人和动物。口服用药的液体制剂包括药学可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性组分以外，液体制剂还可以含有惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，和各种添加剂。例如无菌水性悬浮液的注射剂根据公知方法来配制。
本发明的进一步目的是用于治疗或预防人和动物的细菌感染的方法，如果需要或预防，包括以一段获得治疗作用必需的时间应用治疗有效量的通式(I)的化合物。“治疗有效量”意思是在任何医疗应用中用于治疗细菌感染的足够量的物质，同时仔细观察有用性和风险的相互作用。在以单次或多次量应用于人或动物中，本发明化合物的日剂量的总量是在0.001-50mg/kg体重的范围内。一般，根据本发明的治疗方案包括在需要的情况下，以单次或多次量给药10-100mg/天的通式(I)的化合物。
通过以下实施例来说明用于制备本发明的9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物的方法，这些实施例决不构成对本发明的限制。
实施例19-脱氧-9a-N-{N’-[(2-氟-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，2-氟苯基异氰酸酯(0.61g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(3.81g)。通过从二乙醚-石油醚混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质标题产物(2.74g)M.p.129-132℃IR(KBr)cm-13468，2973，2937，1732，1668，1619，1533，1455，1380，1324，1253，1167，1094，1054，1013，958，897，834，753.FAB-MS 872[MH+]实施例29-脱氧-9a-N-{N’-[(2-氟-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，2-氟苯基异硫氰酸酯(0.69g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌12小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(3.45g)。通过从丙酮-石油醚混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(2.05g)IR(KBr)cm-13431，2971，2936，1729，1620，1514，1457，1380，1314，1280，1167，1094，1052，1012，958，896，831，756.FAB-MS 888[MH+]实施例39-脱氧-9a-N-{N’-[(2-氯-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A
9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，2-氯苯基异硫氰酸酯(0.76g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在40℃的温度下搅拌12小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(3.51g)。通过从丙酮-石油醚混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(2.24)IR(KBr)cm-13411，2972，2937，2058，1726，1593，1520，1494，1456，1379，1310，1244，1168，1093，1054，1014，958，897，834，754，735.FAB-MS 904[MH+]实施例49-脱氧-9a-N-{N’-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，2-氯-6-甲基-苯基异氰酸酯(0.37g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(1.85g)。通过使用溶剂体系二氯甲烷-甲醇90∶5在硅胶柱上进行色谱分析，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.36g)IR(KBr)cm-13437，2973，2937，1732，1645，1595，1510，1456，1379，1280，1167，1010，1053，1014，959，897，864，835，771.
实施例59-脱氧-9a-N-{N’-[(3-氟-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，3-氟苯基-异氰酸酯(0.61g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(3.60g)。通过从丙酮-石油醚混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(2.64g)M.p.140-143℃IR(KBr)cm-13454，2975，2939，1712，1651，1602，1537，1494，1443，1380，1317，1278，1247，1167，1053，1013，959，896，865，835，772，681.FAB-MS 872[MH+]实施例69-脱氧-9a-N-{N’-[(3-氯-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，3-氯苯基-异氰酸酯(0.68g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(3.52g)。通过从二乙醚中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.29g)IR(KBr)cm-13452，2974，2939，2787，1731，1669，1592，1526，1484，1456，1423，1380，1300，1274，1246，1167，1110，1013，958，897，834，775，681.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.44-6.94(Ph)，4.93(H-13)，4.81(H-1″)，4.42(H-1′)，4.06(H-5″)，4.04(H-3)，3.90(H-11)，3.83(H-9a)，3.56(H-5′)，3.51(H-5)，3.32(H-2′)，3.28(3″-OCH3)，2.96(H-4″)，2.70(H-2)，2.59(H-3′)，2.46(H-9b)，2.38(H-8)，2.36(3′-N(CH3)2)，2.30(H-2″a)，1.94(H-14a)，1.89(H-4)，1.72(H-4′)，1.58(H-14b)，1.54(H-2″b)，1.42(10-CH3)，1.27(2-CH3)，1.23(5″-CH3)，1.21(3″-CH3)，1.19(10-CH3)，1.17(12-CH3)，1.15(5′-CH3)，1.07(4-CH3)，1.07(8-CH3)，0.93(15-CH3).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 157.0(9a-NCONH)，176.8(C-1)，140.5，134.2，129.5，122.4，119.5，117.5(Ph)，104.4(C-1′)，95.9(C-1″)，87.8(C-5)，79.2(C-3)，78.2(C-13)，77.4(C-4″)，74.7(C-11)，74.5，74.4(C-6 and C-12)，72.5(C-3″)，70.5(C-2′)，69.1(C-5′)，65.8(C-5″)，64.5(C-3′)，49.1(3″-OCH3)，46.3(C-2)，41.2(C-4)，40.1[3′-N(CH3)2]，34.7(C-2″)，29.0(C-4′)，27.2(C-8)，21.8(C-14)，21.3(8-CH3)，20.8(5′-CH3)，21.1(3″-CH3)，17.5(5″-CH3)，17.0(12-CH3)，15.1(2-CH3)，13.1(10-CH3)，11.0(15-CH3)，9.8(4-CH3).FAB-MS 888.4[MH+]
实施例79-脱氧-9a-N-{N’-[(3-溴-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，3-溴苯基异氰酸酯(0.44g；0.00228mol)和甲苯(20ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(1.94g)。通过从丙酮-石油醚混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物IR(KBr)cm-13446，3291，2974，2936，1727，1638，1582，1546，1475，1418，1402，1381，1312，1286，1226，1167，1066，995，874，855，788，774，745，685，641.FAB-MS[MH+]实施例89-脱氧-9a-N-{N’-[(3-氟-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，3-氟苯基-异硫氰酸酯(0.6g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在50℃的温度下搅拌24小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(3.25g)。通过使用溶剂体系二氯甲烷-甲醇9∶1在硅胶柱上进行色谱分析，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.08g)IR(KBr)cm-13435，2971，2937，1728，1712，1611，1515，1493，1456，1379，1313，1279，1168，1093，1052，1011，959，896，832，778，727，636.FAB-MS 888[MH+]实施例99-脱氧-9a-N-{N’-[(3-氯-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，3-氯苯基异硫氰酸酯(0.76g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在40℃的温度下搅拌24小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(3.51g)。通过从二乙醚中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(2.25g)IR(KBr)cm-13436，2974，2938，1712，1683，1594，1483，1460，1424，1378，1308，1167，1092，1053，1014，958，896，835，782，727.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.47-7.12(Ph)，4.85(H-I″)，4.81(H-13)，4.42(H-1′)，4.11(H-3)，4.08(H-5″)，3.50(H-5′)，3.48(H-5)，3.29(3″-OCH3)，3.25(H-2′)，3.04(H-9a)，3.02(H-4″)，2.80(H-2)，2.64(H-10)，2.54(H-3′)，2.35(H-2″a)，2.30(3′-N(CH3)2)，1.88(H-4)，1.78(H-8)，1.69(H-4′)，1.29 1.58(H-14b)，1.56(H-2″b)，1.32(6-CH3)，1.29(5″-CH3)，1.29(12-CH3)，1.21(5′-CH3)，1.21(2-CH3)，1.19(10-CH3)，1.09(4-CH3)，1.08(3″-CH3)，0.95(8-CH3)，0.91(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 183.2(9a-NSONH)，177.8(C-1)，141.1，133.6，131.0，129.3，127.4，125.7，123.68(Ph)，103.8(C-1′)，95.1(C-1″)，86.1(C-5)，79.5(C-3)，77.9(C-13)，77.6(C-4″)，72.4(C-3″)，70.6(C-2′)，68.9(C-5′)，65.4(C-5″)，64.9(C-3′)，56.7(C-9)，56.5(C-10)，49.2(3″-OCH3)，44.9(C-2)，41.8(C-7)，41.3(C-4)，40.2[3′-N(CH3)2]，34.7(C-2″)，29.3(C-8)，28.9(C-4′)，27.0(6-CH3)，21.7(C-14)，21.3(8-CH3)，21.2(5′-CH3)，21.0(3″-CH3)，18.1(5″-CH3)，16.9(12-CH3)，15.7(2-CH3)，14.9(10-CH3)，11.0(15-CH3)，9.5(4-CH3).FAB-MS 904[MH+]实施例109-脱氧-9a-N-{N’[(3-溴-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，97％的3-溴苯基异硫氰酸酯(0.49g；0.00228mol)和甲苯(20ml)在60℃的温度下搅拌24小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(1.92g)。通过从体系丙酮-石油醚中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(0.99g)IR(KBr)cm-13434，2970，2936，2024，1730，1591，1456，1379，1310，1167，1093，1052，1012，958，896，832，777，730，636.FAB-MS 948[MH+]实施例11
9-脱氧-9a-N-{N’-[(4-氯-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，4-氯苯基异氰酸酯(0.68g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(3.54g)。通过从热丙酮中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(2.16g)IR (KBr)cm-13444，2975，2938，1713，1651，1593，1520，1495，1457，1379，1305，1244，1166，1092，1053，1013，959，896，829，755.FAB-MS 888.4[MH+]实施例129-脱氧-9a-N-{N’-[(4-溴-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，4-溴苯基异氰酸酯(0.89g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(4.30g)。通过从丙酮-石油醚混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(2.20g)IR(KBr)cm-13531，3438，2977，2938，1708，1683，1651，1589，1520，1492，1460，1377，1305，1287，1244，1165，1092，1053，1012，959，864，825，755，731，639.FAB-MS 932[MH+]实施例139-脱氧-9a-N-{N’-[(4-氯-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，4-氯苯基异硫氰酸酯(0.76g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(3.71g)。通过从热丙酮中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(3.26g)IR(KBr)cm-13534，3422，2978，2939，2879，1699，1683，1651，1586，1530，1495，1461，1409，1378，1310，1279，1260，1229，1167，1094，1052，1012，952，894，865，833，727.FAB-MS 904[MH+]实施例149-脱氧-9a-N-{N’-[(4-溴-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，4-溴苯基异硫氰酸酯(0.47g；0.00228mol)和甲苯(25ml)在50℃的温度下搅拌12小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(2.01g)。通过从丙酮-石油醚混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.92g)IR(KBr)cm-13533，3433，2974，2937，2878，2786，1703，1682，1626，1588，1526，1492，1460，1377，1312，1282，1166，1093，1053，1011，958，895，864，831，730.FAB-MS 948[MH+]实施例159-脱氧-9a-N-{N’-[(3-氟甲基-4-氯-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，3-氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(0.50g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了产物(1.99g)。通过从乙酸乙酯-(正己烷)混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.28g)IR(KBr)cm-13444，2976，2940，1732，1713，1663，1531，1486，1456，1417，1380，1325，1263，1168，1135，1112，1093，1053，1031，1012，958，896，830.FAB-MS 956.5[MH+]
实施例169-脱氧-9a-N-{N’-[(2，4-二氯-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，2，4-二氯苯基异氰酸酯(0.41g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室温下搅拌3小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(1.89g)。通过从乙酸乙酯-(正己烷)混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.14g)IR(KBr)cm-13438，2976，2939，1732，1670，1651，1582，1514，1487，1464，1409，1381，1300，1167，1053，1015，959，895，863，820，760.FAB-MS 922.4[MH+]实施例179-脱氧-9a-N-{N’-[(2，4-二氯-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，2，4-二氯苯基异硫氰酸酯(0.45g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室温下搅拌7小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(1.96g)。通过从乙酸乙酯-(正己烷)混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.22g)IR(KBr)cm-13425，2975，2936，1737，1590，1505，1460，1379，1311，1166，1092，1051，1013，956，903，864，834，759，730.FAB-MS 938.4[MH+]实施例189-脱氧-9a-N-{N’-[(2-三氟甲基-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，2-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.43g；0.0023mol)和甲苯(15ml)在室温下搅拌7小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(1.96g)。通过从乙酸乙酯-(正己烷)混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.22g)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.06(9a-NCONH)，7.57-7.10(Ph)，5.04(H-13)，4.82(H-1″)，4.41(H-1′)，4.07(H-5″)，4.05(H-3)，3.87(H-11)，3.63(H-5′)，3.49(H-5)，3.32(H-2′)，3.27(3″-OCH3)，2.97(H-4″)，2.68(H-2)，2.61(H-3′)，2.38(H-8)，2.33(3′-N(CH3)2)，2.31(H-2″a)，1.94(H-14a)，1.92(H-4)，1.70(H-4′)，1.54(H-2″b)，1.50(H-14b)，1.39(10-CH3)，1.31(2-CH3)，1.26(5″-CH3)，1.25*(3″-CH3)，1.22*(12-CH3)，1.18(5′-CH3)，1.06(4-CH3)，1.06(8-CH3)，0.92(15-CH3).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 156.8(9a-NCONH)，176.1(C-1)，136.7，132.6，125.8，124.4，123.1(Ph)，129.7，126.1，122.5，118.9(CF3)，104.8(C-1′)，97.2(C-1″)，83.2(C-5)，79.3(C-3)，77.4(C-13)，77.9(C-4″)，74.1(C-11)，72.5(C-3″)，70.5(C-2′)，69.1(C-5′)，66.0(C-5″)，64.5(C-3′)，49.2(3″-OCH3)，46.8(C-2)，41.1(C-4)，40.2[3’-N(CH3)2]，34.8(C-2″)，29.4(C-4′)，27.4(C-8)，21.9(C-14)，20.6(8-CH3)，21.2(5′-CH3)，20.7(3″-CH3)，17.6(5″-CH3)，17.0(12-CH3)，15.5(2-CH3)，12.7(10-CH3)，11.1(15-CH3)，10.2(4-CH3).FAB-MS 922.3[MH+]实施例199-脱氧-9a-N-{N’-[(3-三氟甲基-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(7.27g；0.00989mol)，3-三氟甲基苯基异氰酸酯(2.43g；0.01298mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(10.51g)。通过使用体系二氯甲烷-甲醇-浓缩氨水9∶9∶1.5在硅胶柱上进行色谱分析，在从二乙醚-石油醚混合物中结晶之后，获得了具有以下物理化学常数的产物(4.1g)M.p.122-125℃IR(KBr)cm-13444，2974，2939，1733，1651，1544，1494，1447，1380，1259，1166，1125，1093，1070，1053，1014，957，897，834，795，699.FAB-MS 922.4[MH+]实施例209-脱氧-9a-N-{N’-[(4-三氟甲基-苯基)氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3.0g；0.00408mol)，4-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.84g；0.00448mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了沉淀物(3.75g)。通过从乙酸乙酯-(正己烷)混合物中结晶，由粗产物(1.2g)获得了具有以下物理化学常数的标题产物(0.99g)IR(KBr)cm-13445，2974，2939，1731，1668，1602，1526，1457，1413，1380，1325，1249，1166，1115，1068，1054，1015，959，897，838.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.25(9a-NCONH)，7.65-7.20(Ph)，4.91(H-13)，4.82(H-1″)，4.41(H-1′)，4.03(H-5″)，4.06(H-3)，3.91(H-11)，3.51(H-5′)，3.54(H-5)，3.30(H-2′)，3.28(3″-OCH3)，2.97(H-4″)，2.71(H-2)，2.55(H-3′)，2.39(H-8)，2.31(3′-N(CH3)2)，2.31(H-2″a)，1.94(H-14a)，1.88(H-4)，1.68(H-4′)，1.55(H-2″b)，1.56(H-14b)，1.45(10-CH3)，1.26(2-CH3)，1.21(5″-CH3)，1.21(3″-CH3)，1.19(12-CH3)，1.11(5′-CH3)，1.07(4-CH3)，1.08(8-CH3)，0.93(15-CH3).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 156.9(9a-NCONH)，171.0(C-1)，142.6，125.8，118.9(Ph)，124.2，123.8(CF3)，104.3(C-1′)，96.9(C-1″)，87.4(C-5)，79.3(C-3)，78.3(C-13)，77.3(C-4″)，74.8(C-11)，74.6(C-6)，74.5(C-12)，72.5(C-3″)，70.5(C-2′)，69.1(C-5′)，65.8(C-5″)，64.6(C-3′)，62.1(C-10)，49.1(3″-OCH3)，46.3(C-2)，41.1(C-4)，40.1[3′-N(CH3)2]， 34.7(C-2″)，27.2(C-4′)，28.8(C-8)，24.0(6-CH3)，21.8(C-14)，21.3(8-CH3)，20.7(5′-CH3)，21.1(3″-CH3)，17.6(5″-CH3)，17.0(12-CH3)，15.2(2-CH3)，13.2(10-CH3)，11.0(15-CH3)，9.8(4-CH3).FAB-MS 922.4[MH+]
实施例219-脱氧-9a-N-{N’-[(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(7.27g；0.00989mol)，3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(2.64g；0.01299mol)和甲苯(40ml)在室温下搅拌1小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(9.27g)。通过从丙酮-石油醚混合物中结晶，从粗产物(1.0g)获得了具有以下物理化学常数的标题产物(0.6g)M.p.110-112℃IR(KBr)cm-13454，2975，2938，1734，1599，1531，1494，1453，1378，1331，1252，1166，1124，1093，1051，1012，957，904，698.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.85-7.27(Ph)，4.86(H-1″)，4.81(H-13)，4.43(H-1′)，4.11(H-3)，4.07(H-5″)，3.51(H-5′)，3.46(H-5)，3.29(3″-OCH3)，3.25(H-2′)，3.05(H-9a)，3.04(H-4″)，2.80(H-2)，2.58(H-10)，2.45(H-3′)，2.35(H-2″a)，2.30(3′-N(CH3)2)，1.84(H-9b)，1.93(H-4)，1.85(H-14a)，1.75(H-8)，1.67(H-4′)，1.29，1.55(H-14b)，1.51(H-2″b)，1.31(6-CH3)，1.29(5″-CH3)，1.23(12-CH3)，1.20(5′-CH3)，1.20(2-CH3)，1.14(10-CH3)，1.09(4-CH3)，1.08(3″-CH3)，0.94(8-CH3)，0.92(15-CH3).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 183.3(9a-NSONH)，177.9(C-1)，140.4，128.8，125.7123.6，121.2(Ph)，131.2，130.7，130.3，129.9(CF3)，103.8(C-1′)，94.9(C-1″)，86.1(C-5)，79.4(C-3)，77.6(C-4″)，70.5(C-2′)，69.0(C-5′)，65.5(C-5″)，64.8(C-3′)，56.8(C-9)，56.6(C-10)，49.2(3″-OCH3)，46.0(C-2)，40.5[3′-N(CH3)2]，34.6(C-2″)，29.4(C-8)，28.8(C-4′)，21.7(C-14)，21.3(8-CH3)，21.1(5′-CH3)，21.6(3″-CH3)，18.0(5″-CH3)，15.7(12-CH3)，14.8(2-CH3)，13.5(10-CH3)，11.0(15-CH3)，9.5(4-CH3).FAB-MS 938.6[MH+]实施例229-脱氧-9a-N-{N’-[(2-三氟甲氧基-苯基)氨基甲酰基]]-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，2-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(0.44g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室温下搅拌3小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(1.94g)。通过从乙酸乙酯-(正己烷)混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.39g)M.p.126-128℃IR(KBr)cm-13466，2974，2938，1732，1669，1610，1531，1455，1380，1315，1250，1217，1169，1109，1094，1054，1013，958，897，836，758，630.FAB-MS 938.5[MH+]实施例239-脱氧-9a-N-{N’-[(4-三氟甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基]}-9a-氮杂-9a-高红霉素A9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.5g；0.00204mol)，4-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯(0.44g；0.00228mol)和甲苯(15ml)在室温下搅拌2小时，和通过在减压下蒸发反应混合物，获得了粗产物(1.89g)。通过从乙酸乙酯-(正己烷)混合物中结晶，获得了具有以下物理化学常数的色谱均质产物(1.15g)M.p.139-141℃IR(KBr) cm-13456，2975，2940，1731，1669，1511，1457，1414，1380，1265，1199，1166，1111，1054，1015，958，897，836.FAB-MS 938.6[MH+]
权利要求
1.通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物 其中R具有结构式(II)的取代芳基的含义 其中取代基a，b，c，d和e是相同或不同的，它们中的至少一个具有卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基的含义，而剩余的基团具有氢、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的含义，X具有氧或硫的含义，以及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于a具有卤素的含义，b、c、d和e是相同的和具有氢的含义，以及X是氧或硫。
3.根据权利要求2的化合物，特征在于a具有氟的含义和X是氧。
4.根据权利要求2的化合物，特征在于a具有氟的含义和X是硫。
5.根据权利要求2的化合物，特征在于a具有氯的含义和X是硫。
6.根据权利要求1的化合物，特征在于a具有卤素的含义，b、c和d是相同的和具有氢的含义，e具有(C1-C4)烷基的含义，以及X是氧或硫。
7.根据权利要求6的化合物，特征在于a具有氯的含义，b、c和d是相同的和具有氢的含义，e是甲基，以及X是氧。
8.根据权利要求1的化合物，特征在于a、c、d和e是相同的且具有氢的含义，b是卤素和X是氧或硫。
9.根据权利要求8的化合物，特征在于b具有氟的含义和X是氧。
10.根据权利要求8的化合物，特征在于b具有氯的含义和X是氧。
11.根据权利要求8的化合物，特征在于b具有溴的含义和X是氧。
12.根据权利要求8的化合物，特征在于b具有氟的含义和X是硫。
13.根据权利要求8的化合物，特征在于b具有氯的含义和X是硫。
14.根据权利要求8的化合物，特征在于b具有溴的含义和X是硫。
15.根据权利要求1的化合物，特征在于a、b、d和e是相同的和具有氢的含义，c是卤素和X是氧或硫。
16.根据权利要求15的化合物，特征在于c具有氯的含义和X是氧。
17.根据权利要求15的化合物，特征在于c具有溴的含义和X是氧。
18.根据权利要求15的化合物，特征在于c具有氯的含义和X是硫。
19.根据权利要求15的化合物，特征在于c具有溴的含义和X是硫。
20.根据权利要求1的化合物，特征在于a、d和e是相同的和具有氢的含义，b具有(C1-C6)卤代烷基的含义，c是卤素以及X是氧或硫。
21.根据权利要求20的化合物，特征在于a、d和e是相同的和具有氢的含义，b是-CF3基，c是氯以及X是氧。
22.根据权利要求1的化合物，特征在于b、d和e是相同的和具有氢的含义，a和c是相同的并具有卤素的含义，以及X是氧或硫。
23.根据权利要求22的化合物，特征在于a和c是相同的和具有氯的含义，以及X是氧。
24.根据权利要求22的化合物，特征在于a和c是相同的和具有氯的含义，以及X是硫。
25.根据权利要求1的化合物，特征在于a、b、c、d和e是相同或不同的和具有氢或(C1-C4)卤代烷基的含义，以及X是氧或硫。
26.根据权利要求25的化合物，特征在于a是-CF3基，b、c、d和e是相同的和具有氢的含义，以及X是氧。
27.根据权利要求25的化合物，特征在于a、c、d和e是相同的和具有氢的含义，b是-CF3基以及X是氧。
28.根据权利要求25的化合物，特征在于a、b、d和e是相同的和具有氢的含义，c是-CF3基以及X是氧。
29.根据权利要求25的化合物，特征在于a、c、d和e是相同的和具有氢的含义，b是-CF3基以及X是硫。
30.根据权利要求1的化合物，特征在于a、b、c、d和e是相同或不同的和具有氢或(C1-C4)卤代烷氧基的含义，以及X是氧或硫。
31.根据权利要求30的化合物，特征在于b、c、d和e是相同的并具有氢的含义，a是-OCF3基和X是氧。
32.根据权利要求30的化合物，特征在于a、b、d和e是相同的并具有氢的含义，c是-OCF3基和X是氧。
33.用于制备通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物 其中R具有结构式(II)的取代芳基的含义 其中取代基a，b，c，d和e是相同或不同的，它们中的至少一个具有卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基的含义，而剩余的基团具有氢、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的含义，X具有氧或硫的含义，以及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐的方法，特征在于，在室温或升高的温度下，在非质子传递性溶剂，优选甲苯中，使9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A与通式(III)的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应R-N＝C＝X(III)其中R和X具有上述含义。
34.药物组合物，特征在于它包含药学可接受的载体和抗细菌有效量的根据权利要求1的化合物。
35.根据权利要求1-32中任一项的化合物用于治疗或预防细菌感染的用途。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的9a－N－(N’－芳基氨基甲酰基)－和9a－N－(N’－芳基硫代氨基甲酰基)－9－脱氧－9a－氮杂－9a－高红霉素A的卤代衍生物:其中R具有结构式(II)的取代芳基的含义:其中取代基a,b,c,d和e是相同或不同的,它们中的至少一个具有卤素、(C
文档编号A61P31/04GK1351606SQ00807150
公开日2002年5月29日 申请日期2000年5月2日 优先权日1999年5月3日
发明者Z·马鲁西克－艾斯图克, N·库君德兹克, G·科伯里赫尔, S·穆塔克, N·马西克 申请人:普利瓦药物工业公司