专利名称：3－脱氧－去碳霉糖太乐菌素衍生物和它们的制备方法
技术领域：
国际专利分类A61K 31/70，C07 H 17/08技术问题本发明涉及新型泰洛星衍生物，表现抗微生物活性的大环内酯类的新型合成产物。本发明尤其涉及结构式(I)的3-脱氧-3-氧代-去碳霉糖太乐菌素衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1和R2表示H或乙酰基，R3表示H或OH，R4表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，线---表示单或双键，线......表示 或者双或单键，以及线 表示双键或单键，并且涉及结构式II的3-脱氧-2，3-二脱氢-去碳霉糖太乐菌素的衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1表示H或OH，R2表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，线---表示双或单键，线......表示 或单键，以及线 表示双或单键，以及涉及它们的制备方法。
然而，根据已知的现有技术，迄今为止既没有描述泰洛星类的3-脱氧-3-氧代衍生物，也没有描述在分子的C-10到C-13位上具有交换左侧的3-脱氧-2，3-二脱氢衍生物以及它们的制备方法。
技术解决方案已经发现，结构式I的3-脱氧-3-氧代-去碳霉糖太乐菌素的衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1和R2表示H或乙酰基，R3表示H或OH，R4表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，线---表示单或双键，线......表示 或者双或单键，以及线 表示双键或单键，和结构式II的3-脱氧-2，3-二脱氢-衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1表示H或OH，R2表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，线---表示双或单键，线......表示 或单键，以及线 表示双或单键，能够从结构式III的化合物开始来制备 其中R表示H或SO2CH3，线---表示双键或单键。
根据本发明，其中R表示H和线---表示双键的结构式III的化合物A/在10-25℃的温度在15-28当量的DMSO、8-14当量的N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐和8-14当量的吡啶三氟乙酸酯的存在下在二氯甲烷溶液中进行氧化反应2-6小时，由此获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物，任选B/在回流温度下进行甲醇分解4-6小时，获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物，任选B1/在5℃在甲醇和25％NH4OH(2∶1)的混合物中进行碱性甲醇分解48-60小时，由此获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物任选B2/在室温下在乙腈和1％三氟乙酸(2∶3)的混合物中进行水解2小时之内的时间，产生了其中R表示CHO，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物，或任选其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物，C/在室温下在0.3-0.5MPa的氢压力下在2-5％Pd/C(w/w)的存在下进行催化氢化反应5-8小时，由此获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---、......和 表示单键的结构式I的化合物能够任选按照在B或B1下描述的方式进行甲醇分解或碱性甲醇分解反应；或任选的是，它D/在室温下在3-6当量的间氯过苯甲酸的存在下在二氯甲烷溶液中进行氧化反应6-10小时，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物，或任选的是，其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N-(Ct3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物按照在D下描述的方式进行氧化反应，以及所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物任选按照在C下描述的方式进行催化氢化反应，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N(CH3)2，线---表示单键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物，任选E/在EtOH和10％NH4OH水溶液(1∶2)的溶液中在保持5.0-5.5的pH值的情况下用Zn粉进行还原反应，得到了其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示乙酰基，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，线---和......表示单键和线 表示双键的结构式I的化合物，或任选，其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物按照在D下描述的方式进行氧化反应，以及所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物任选按照在C下描述的方式进行催化氢化反应，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---表示单键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物，或任选的是，按照在E下所描述的方式用Zn粉进行还原，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示H，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，线---和......表示单键和线 表示双键的结构式I的化合物，或任选，其中R表示H和线---表示双键的结构式III的化合物按照在C下描述的方式进行催化氢化反应，所获得的其中R表示H和线---表示单键的结构式III的化合物，任选F/在10℃下在添加3-5当量的甲基磺酰氯的情况下在吡啶溶液中进行甲磺酰化反应3-5小时，所获得的其中R表示SO2CH3和线---表示单键的结构式III的化合物G/在室温下在甲醇和25％NH4OH(2∶1)的混合物中进行消去甲磺酸酯的反应5小时以内的时间，随后按照在B1下描述的方式进行甲醇分解，所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，线---，......和 表示单键的结构式II的化合物按照在B2下描述的方式进行缩醛的水解反应，或任选，其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式II的化合物按照在D下描述的方式进行氧化反应，所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 和线 表示单键的结构式II的化合物任选按照E下所述的方式进行还原反应，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1表示OH，R2表示N(CH3)2，线---和......表示单键和线 表示双键的结构式II的化合物。
根据本发明，产物的分离通过使用卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯甲烷从碱性水溶液进行普通萃取方法，随后蒸发成干燥残留物来进行。
反应的过程随后是在溶剂体系二氯甲烷-甲醇-25％氢氧化铵(90∶9∶1.5，体系A)，(90∶9∶0.5，体系A1)或二氯甲烷-丙酮(8∶2，体系B)(7∶3，体系C)中在薄层硅胶(Merck 60 F254)上进行色谱分析。如果适宜的话，用于光谱分析的反应产物的分离和产物的纯化用硅胶柱(Merck 60，230-400目/ASTM，或60-230目/ASTM，在溶剂体系A，B或C中)进行。新型化合物的鉴定通过UV和NMR谱和通过质量分析来进行。
新型化合物表现了抗菌活性，然而，它们还能够用作制备新衍生物的中间体。
本发明通过以下实施例来说明，但决不受限于这些实施例。
2’，4’-二乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛的制备去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(20g，24.4mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，将乙酸酐(7.2ml，76.2mmol)加入到其中，再于室温下搅拌1小时。反应混合物倒入400ml水中，碱化到8.5的pH值，随后，在除去有机层后，再次用二氯甲烷萃取一次。合并的萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥和蒸发成干燥残留物。获得了19.6g，89.0％；Rf(A)0.68；Rf(B)0.45；MH+902。
2，4’，4”-三乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛的制备2’，4’-二乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(19.6g，21.7mmol)溶解在二氯甲烷(700ml)和4-(二甲氨基)吡啶(0.54g，3.7mmo)中，将三乙胺(27ml)和乙酸酐(2.7ml，28.5mmol)加入到其中。反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入到1000ml的水中，在除去有机层后，再次用二氯甲烷萃取。合并的萃取物被干燥和蒸发成干燥的残留物。获得19.5g，95.1％；Rf(A)0.90；Rf(B)0.60；MH+944。
3-甲基磺酰基-2，4’，4”-三乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛的制备2，4’，4”-三乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(3g，3.18mmol)溶解在吡啶(9.5ml)中，再冷却到10℃，随后将甲基磺酰氯(1.57ml，12.4mmol)逐渐加入到其中。反应溶液在10℃下搅拌3小时，随后将它倒入到250ml水中，碱化到9.2的pH值，在搅拌下保持30分钟。通过过滤分离出稠的白色沉淀，依然潮湿的沉淀溶解于氯仿(60ml)中，用饱和NaCl溶液(120ml)洗涤。干燥和蒸发萃取物成干燥残留物。
获得3.05g，94.1％；Rf(A)0.95；Rf(B)0.70；MH+1022。
2，3-脱水-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛的制备3-甲基磺酰基-2，4’，4”-三乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(3g，2.9mmol)溶解在甲醇(60ml)中，将25％NH4OH(30ml)加入到其中，再于室温下搅拌3小时。在减压下将反应混合物蒸发到其体积的1/3，用氯仿萃取，干燥和蒸发成干燥残留物。粗产物溶解在甲醇(160ml)中，在回流温度下加热6小时，随后蒸发甲醇，产物再溶解于氯仿(150ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，蒸发成干燥残留物。
获得2.22g，94.4％；Rf(A)0.50；MH+800。
实施例1
3-脱氧-3-氧代-2，4’，4”-三乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(1)2，4’，4”-三乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(10g，0.01mmol)溶解在二氯甲烷(230ml)中，将二甲亚砜(16ml，0.22mol)加入到其中，随后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(20g，0.1mol)，再将反应混合物冷却到10℃。在30分钟内滴加吡啶三氟乙酸酯(20.2g，0.1mol)在二氯甲烷(115ml)中的溶液。在室温下搅拌4小时之后，将反应溶液倒入850ml水中，分离有机层，和再次用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，蒸发成干燥残留物。
获得9.73g，97.6％；Rf(A)0.95；Rf(C)0.65；MH+942；UVλmax.282nm，ε18900。
用在溶剂体系C中的硅胶柱的色谱法，获得了具有以下特性的产物，这些特性证实了与它的烯醇式成比例的产物(比例1∶1；根据特性信号的强度测得)1H-NMR(CDCl3)δppm12.04(1H，s，3-OH，烯醇，可与D2O互换)，7.14，7.06(1H，d，H-11)，6.25，6.02(1H，d，H-10)，5.82，5.75(1H，d，H-13)，4.89(1H，dd，H-2′)，4.74(1H，dd，H-4′)，4.72(1H，s，H-2，烯醇)，4.65(1H，d，H-1″)，4.44(1H，dd，H-4″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.34(3H，s，20-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，2.12(3H，s，COMe)，2.06(6H，s，2x COMe)，1.88(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm205.5(s，C-3，酮)，205.2，203.9(s，C-9)，180.2(s，C-3，烯醇)，172.9，166.6(s，C-1)，170.4，170.1，169.6(s，3xCOMe，147.6，146.5(d，C-11)，140.5，139.0(d，C-13)，137.6，136.8(s，C-12)，124.2，119.6(d，C-10)，88.9(d，C-2，烯醇)，46.5(t，C-2，酮)，20.9，20.8，20.6(q，3xCOMe).
实施例23-脱氧-3-氧代-4”-乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(2)化合物1(9g，9.6mmol)溶解在甲醇(180ml)中，在回流温度下加热4小时，随后将反应溶液蒸发到干燥，产物再溶解于氯仿(90ml)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥和蒸发萃取物成干燥残留物。
获得8.1g，98％；Rf(A)0.45；MH+858。
用在碱性溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，酮-烯醇比例以有利于酮形式转换(3∶1)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm12.00(1H，s，3-OH，可与D2O互换)，6.99，6.94(1H，d，H-11)，6.47(1H，d，H-10)，5.80，5.68(1H，d，H-13)，4.75(1H，s，H-2，烯醇)，4.64(1H，d，H-1″)，4.41(1H，dd，H-4″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.39(3H，s，3″-OMe)，3.34(3H，s，2″-OMe)，3.25(3H，s，20-OMe)，3.22(3H，s，20-OMe)，2.40(6H，s，NMe2)，2.08(3H，s，COMe)，1.81，1.79(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm 205.6(s，C-3，酮)，205.4，203.9(s，C-9)，180.1(s，C-3，烯醇)，172.5，166.8(s，C-1)，170.4(s，COMe)，147.6.146.8(D，C-11)，140.5，139.01(d，C-13)，136.8，134.3(s，C-12)，124.3，119.8(d，C-10)，46.3(t，C-2)，20.5(q，COMe).
实施例33-脱氧-3-氧代-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(3)化合物2(3.2g，3.72mmol)溶解在甲醇(64ml)中，加入25％NH4OH(32ml)，在5℃放置60小时。反应溶液蒸发成油状产物，溶解于氯仿(60ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再蒸发成干燥残留物。
获得2.25g，74.0％；Rf(A)0.38；MH+816。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的产物1H-NMR(CDCl3)δppm7.16，7.08(1H，d，H-11)，6.25，6.02(1H，d，H-10)，5.81，5.74(1H，d，H-13)，4.74(1H，s，H-2，烯醇)，4.64(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.22，(3H，s，20-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，1.78(3H，s，H-22).
实施例43-脱氧-3-氧代-去碳霉糖太乐菌素(4)化合物3(1g，1.22mmol)溶解在乙腈(10ml)和1％三氟乙酸(12ml)中，在室温下搅拌2小时，将氯仿(7ml)加入到其中，再碱化到8.5的pH值。分离有机层，再次用氯仿萃取，合并的萃取物被干燥和蒸发成干燥残留物。
获得0.79g，84.0％；Rf(A)0.32；MH+770。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，分离出具有酮式特性的产物。1H-NMR(CDCl3)δppm9.72(1H，s，H-20)，7.30(1H，d，H-11)，6.04(1H，d，H-10)，5.95(1H，d，H-13)，4.64(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，1.78(3H，s，H-22).
实施例52’，4’，4”-三乙酰基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(5)2’，4’，4”-三乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(6g，6.3mmol)溶解在乙醇(250ml)中，将3g的10％Pd/C(w/w)加入到其中，在室温和0.5MPa的氢压力下氢化7小时。在反应完成之后，通过过滤分离催化剂，在减压下蒸发乙醇，得到干燥残留物。
获得5.8g，96.3％；Rf(A)0.88；Rf(B)0.45；MH+948；(在UV光谱中不吸收)。
用在溶剂体系B中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的产物1H-NMR(CDCl3)δppm 4.89(1H，dd，H-2′)，4.74(1H，dd，H-4′)，4.58(1H，d，H-1″)，4.44(1H，dd，H-4″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.22，(3H，s，20-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，2.12(3H，s，COMe)，2.06(6H，s 2x COMe)，0.94(3H，d，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm214.8，(s，C-9)，172.0，(s，C-1)，170.0，169.7，169.1(s，3xCOMe)，39.2(t，C-13)，34.8(t，C-10)，29.7(d，C-12)，29.4(t，C-11)，20.8，20.7，20.06(q，3x COMe).
实施例63-脱氧-3-氧代-2’，4’，4”-三乙酰基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(6)方法A化合物5(5g，5.3mmol)溶解在二氯甲烷(120ml)中，将二甲亚砜(8ml，0.11mmol)加入到其中，随后加入N(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(10g，50mmol)，再将反应混合物冷却到10℃。在30分钟内滴加吡啶三氟乙酸酯(10.2g，50mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液。在室温下搅拌4小时之后，将反应溶液倒入430ml的水中，分离有机层，再次用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，再蒸发成干燥残余物。
获得4.75g，95.2％；Rf(A)0.93；Rf(B)0.60；MH+946；(在UV光谱中不吸收)。
用在溶剂体系B中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的酮-烯醇产物(比例3∶1，酮式占优)13C-NMR(CDCl3)δppm216.4，215.1(s，C-9)，205.9(s，C-3，酮)，178.2(s，C-3，烯醇)，172.4，166.7(s，C-1)，170.0，169.7，169.1(s，3xCOMe)，48.0(t，C-2，酮)，39.6(t，C-13)，33.8(t，C-10)，29.9(d，C-12)，29.4(t，C-11)，20.8，20.7，20.6(q，3xCOMe).
实施例73-脱氧-3-氧代-4”-乙酰基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(7)方法A化合物6(9g，9.5mmol)溶解于甲醇(180ml)，在回流温度下加热4小时，随后将反应混合物蒸发到干燥，产物再溶解于氯仿(90ml)中，以及用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥和蒸发萃取物成干燥残余物。
获得7.7g，93.9％；Rf(A)0.42；MH+862；(在UV光谱中不吸收)。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的酮-烯醇产物(比例3∶1，酮式占优)13C-NMR(CDCl3)δppm216.6，215.1(s，C-9)，205.9(s，C-3，酮)，178.2(s，C-3，烯醇)，172.4，166.7(s，C-1)，169.7，(s，COMe)，48.0(t，C-2，酮)，39.6(t，C-13)，33.8(t，C-10)，29.9(d，C-12)，29.4(t，C-11)，20.8，20.7，20.6(q，3x COMe).
方法B化合物2(6g，6.97mmol)溶解于乙醇(250ml)中，加入3g的10％Pd/C(w/w)，在室温和0.5MPa的氢压力下氢化6小时。在反应完成后，催化剂通过过滤分离，乙醇在减压下蒸发，得到干燥残余物。
获得5.7g，95.0％。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了特性与通过方法A获得的产物相同的产物。
实施例83-脱氧-3-氧代-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(8)方法A化合物7(3.0g，3.48mmol)溶解在甲醇(60ml)中，再将25％NH4OH(30ml)加入到其中，在5℃放置60小时。蒸发反应溶液，用在实施例3中所述方式处理。
获得2.08g，73.0％；Rf(A)0.35；MH+820。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的产物1H-NMR(CDCl3)δppm 4.58(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.22，(3H，s，20-OMe)，2.34(6H，s，NMe2)，0.95(3H，d，H-22).
13C-NMR(CDCl3)δppm215.8(s，C-9)，206.7(s，C-3)，166.7(s，C-1)，45.8(t，C-2)，39.4(t，C-13)，34.8(t，C-10)，29.7(d，C-12)，29.4(t，C-11).
方法B化合物3(6g，7.35mmol)溶解于乙醇(250ml)中，再加入3g的10％Pd/C(w/w)到其中，在室温和0.5MPa的氢压力下氢化7小时。在反应结束后，通过过滤分离催化剂，在减压下蒸发乙醇，得到干燥残余物。
获得5.8g，96.2％。
用在溶剂体系A1中的硅胶柱色谱法，获得了特性与通过方法A获得的产物相同的产物。
实施例912.13-环氧基-3-脱氧-3-氧代-2’，4’，4”-三乙酰基-去碳霉糖太乐菌素(3’N-氧化物)20-二甲基缩醛(9)化合物1(2g，2.12mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，加入71％间氯过苯甲酸(2.05g，8.4mmol)，再在室温下搅拌8小时。将反应混合物倒入80ml的水中，碱化到8.6的pH值，搅拌30分钟，再分离有机层。随后，再次用二氯甲烷萃取。合并的萃取物被干燥和蒸发成干燥残余物。
获得1.91g，94.0％；Rf(A)0.23；MH+974；UVλmax.238nm，ε14597。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的酮-烯醇产物(比例3∶1，酮式占优)1H-NMR(CDCl3)δ ppm11.91(1H，s，3-OH，可与D2O互换)，6.57，6.55(1H，d，H-11)，6.43，6.41(1H，d，H-10)，4.91(1H，dd，H-2′)，4.78(1H，dd，H-4′)，4.64(1H，d，H-1″)，4.45(1H，dd，H-4″)，4.13(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3，46(6H，s，N-Me，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，NMe)，2.12(9H，s，3x COMe)，1.44(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm205.7(s，C-3，酮)，200.8(s，C-9)，179.2(s，C-3，烯醇)，175.3，166.2(s，C-1)，171.6，170.3，170.1(s，3x COMe)150.4，147.3(d，C-11)，124.2，123.3(d，C-10)，62.9(s，C-12)，48.3(t，C-2).
实施例1012，13-环氧基-3-脱氢-3-氧代-4”-乙酰基-去碳霉糖太乐菌素(3’N-氧化物)20-二甲基缩醛(10)化合物2(3g，3.5mmol)溶解于二氯甲烷(60ml)中，再将71％间氯过苯甲酸(3.35g，14.0mmol)加入到其中，再于室温下搅拌8小时。如在实施例9中所述那样从反应溶液中分离产物。
获得2.64g，85％；Rf(A)0.22；MH+890；UVλmax.238nm，ε15297。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的酮-烯醇产物(比例3∶1，酮式占优)1H-NMR(CDCl3)δppm 11.91(1H，s，3-OH，可与D2O互换)，6.57，6.55(1H，d，H-11)，6.43，6.41(1H，d，H-10)，4.64(1H，d，H-1″)，4.44(1H，dd，H-4″)，4.42(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(6H，s，N-Me，2″-OMe)，3，31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，NMe)，2.12.(3H，s，COMe)，1.51(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm205.7(s，C-3，酮)，200.8(s，C-9)，179.2(s，C-3，烯醇)，175.3，166.2(s，C-1)，170.1，(s，COMe)，150.4，147.3(d，C-11)，124.2，123.3(d，C-10)，62.9(s，C-12)，48.3(t，C-2).
实施例1112，13-环氧基-3-脱氧-3-氧代-去碳霉糖太乐菌素(3’N-氧化物)20-二甲基缩醛(11)化合物3(2g，2.45mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)中，再将71％间氯过苯甲酸(2.37g，9.8mmol)加入到其中，随后用在实施例9中所述的方式进行反应和分离。
获得1.64g，79％；Rf(A)0.22；MH+848。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的酮-烯醇产物(比例3∶1，酮式占优)1H-NMR(CDCl3)δppm 11.91(1H，s，3-OH，可与D2O互换)，6.56，6.53(1H，d，H-11)，6.41，6.40(1H，d，H-10)，4.64(1H，d，H-1″)，4.42(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(6H，s，N-Me，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，NMe)，1.51(3H，s，H-22).
实施例1210，11-二氢-12，13-环氧基-3-脱氧-3-氧-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(12)化合物11(1g，1.18mmol)溶解在乙醇(50ml)中，再将0.33g的10％Pd/C(w/w)加入到其中，随后用在实施例5中所述的方式进行氢化。
获得0.95g，96.9％；Rf(A)0.50；MH+834；(在UV光谱中不吸收)。
通过在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的产物1H-NMR(CDCl3)δppm 4.64(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，2.50(6H，s，NMe2)，1.34(3H，s，H-22).
实施例1310，13-二氢-13-羟基-3-脱氧-3-氧代-4”-乙酰基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(13)化合物10(1g，1.12mmol)溶解在乙醇(20ml)中，将10％NH4Cl水溶液(40ml)加入到其中，再逐渐加入Zn粉(2g)。在室温下搅拌6小时，随后通过过滤除去Zn，将反应溶液蒸发到其体积的1/2，加入氯仿(20ml)，再碱化到8.5的pH值。分离有机层，用氯仿进行另一次萃取。合并的萃取物被干燥和蒸发成干燥残余物。
获得0.64g，65％；Rf(A)0.45；MH+876。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的酮-烯醇产物(1∶1)1H-NMR(CDCl3)δppm 12.04(1H，s，3-OH，烯醇，可与D2O互换)，5.38，5.30(1H，t，H-11)，4.78(1H，s，H-2，烯醇)，4.49(1H，d，H-1″)，4.38(1H，d，H-1′)，4.30(1H，dd，H-4″)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，2.39(6H，s，NMe2)，2.12(3H，s，COMe)，1.49(3H，s，H-22).
实施例142，3-脱水-12，13-环氧基-去碳霉糖太乐菌素(3’N-氧化物)20-二甲基缩醛(14)2，3-脱水-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(4g，5.00mmol)溶解于二氯甲烷(80ml)中，再加入71％间氯过苯甲酸(4.84g，0.02mol)，然后用在实施例9中描述的方式进行氧化。
获得2.83g，68％；Rf(A)0.20；MH+832；UVλmax.238nm，ε12247。
用在溶剂体系A中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的产物1H-NMR(CDCl3)δppm 6.66(1H，m，H-3)，6.53(1H，d，H-11)，6.36(1H，d，H-10)，5.75(1H，d，H-2)，4.58(1H，d，H-1″)，4.41(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(6H，s，N-Me，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，N-Me)，1.50(3H，s，H-22).
实施例152，3-脱水-10，13-二氢-13-羟基-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(15)化合物14(1g，1.20mmol)溶解于乙醇(12ml)中，将10％NH4OH溶液(24ml)加入到其中，再逐渐加入Zn粉末(2.5g)。在室温下搅拌8小时之后，用在实施例14中所述的方式进行分离。
获得0.95g，96.9％；Rf(A)0.48；MH+818；(在UV谱中不吸收)。1H-NMR(CDCl3)δppm6.55(1H，m，H-3)，5.61(1H，t，H-11)，5.58(1H，d，H-2)，4.61(1H，d，H-1″)，4.32(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，3.31(3H，s，20-OMe)，3.29，(3H，s，20-OMe)，2.51(6H，s，NMe2)，1.68(3H，s，H-22).
实施例163-甲基磺酰基-2’.4’，4”-三乙酰基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(16)化合物5(3g，3.16mmol)溶解于吡啶(9.15ml)中，再冷却到10℃，随后逐渐加入甲基磺酰氯(1.57ml，12.4mmol)。反应溶液在10℃搅拌3小时，倒入250ml水中，碱化到9.2的pH值，然后搅拌30分钟。通过过滤分离稠白色沉淀，仍然潮湿的沉淀再溶解于氯仿(60ml)中，用饱和NaCl溶液(120ml)洗涤。将萃取物干燥和蒸发成干燥残余物。
获得2.95g，86.5％；Rf(C)0.70；MH+1026；(在UV光谱中不吸收)用在溶剂体系C中的硅胶柱色谱法，获得了具有以下特性的产物1H-NMR(CDCl3)δppm4.89(1H，dd，H-2′)，4.76(1H，dd，H-4′)，4.61(1H，d，H-1″)，4.43(1H，dd，H-4″)，4.40(1H，d，H-1′)，3.53(3H，s，3″-OMe)，3.47(3H，s，2″-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.22，(3H，s，20-OMe)，3.10(3H，s，SO2Me)，2.34(6H，s，NMe2)，2.12.(3H，s，COMe)，2.06(6H，s 2xCOMe)，0.96(3H，d，H-22).
实施例172，3-脱水-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖太乐菌素20-二甲基缩醛(17)化合物16(2g，1.95mmol)溶解于甲醇(40ml)中，将25％NH4OH溶液(20ml)加入到其中，再于室温下搅拌3小时。反应溶液在减压下蒸发到其体积的1/3，用氯仿萃取，干燥和蒸发成干燥残余物。粗产物溶解在甲醇(80ml)中，再于回流温度加热6小时。随后，蒸发甲醇，产物溶解在氯仿(40ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再蒸发成干燥残余物。
获得1.39g，89.0％；Rf(A)0.45；MH+804。1H-NMR(CDCl3)δppm 6.82(1H，m，H-3)，5.88(1H，d，H-2)，4.61(1H，d，H-1″)，4.41(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，3.31(3H，s，20 OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，2.51(6H，s，NMe2)，0.76(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm215.0(s，C-9)，167.0(s，C-1)，148.8(d，C-3)，122.7(d，C-2)，40.9(t，C-13)，31.5(t，C-10)，30.1(d，C-12)，28.3(t，C-11)，20.4(q，C-22).
实施例182，3-脱水-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖太乐菌素(18)化合物17(1g，1.2mmol)溶解于乙腈(10ml)和1％三氟乙酸(13ml)中。反应溶液在室温下搅拌2小时，然后用在实施例4中描述的方式进行分离。
获得0.80g，85.0％；Rf(A)0.35，MH+758。1H-NMR(CDCl3)δppm 9.74(1H，s，H-20)，6.82(1H，m，H-3)，5.88(1H，d，H-2)，4.61(1H，d，H-1″)，4.41(1H，d，H-1′)，3.59(3H，s，3″-OMe)，3.46(3H，s，2″-OMe)，2.5l(6H，s，NMe2)，0.76(3H，s，H-22).13C-NMR(CDCl3)δppm215.2(s，C-9)，202.0(d，C-20)，167.2(s，C-1)，148.8(d，C-3)，122.7(d，C-2)，40.8(t，C-13)，31.6(t，C-10)，30.1(d，C-12)，28.4(t，C-11)，20.3(q，C-22).
权利要求
1.结构式(I)的3-脱氧-3-氧代-去碳霉糖太乐菌素的衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1和R2表示H或乙酰基，R3表示H或OH，R4表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，线---表示单或双键，线......表示 或者双或单键，以及线 表示双键或单键，和结构式II的3-脱氧-2，3-二脱氢-去碳霉糖太乐菌素的衍生物 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1表示H或OH，R2表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，线---表示双或单键，线......表示 或单键，以及线 表示双或单键。
2.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键，以及线 表示单键。
3.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键，以及线 表示单键。
4.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键，以及线 表示单键。
5.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CHO，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键，以及线 表示单键。
6.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N(CH3)2，以及线---，......和 表示单键。
7.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N(CH3)2，以及线---，......和 表示单键。
8.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，以及线---，......和 表示单键。
9.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 ，以及线 表示单键。
10.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 ，以及线 表示单键。
11.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 ，以及线 表示单键。
12.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---表示单键，线......表示 ，以及线 表示单键。
13.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N(CH3)2，线---表示单键，线......表示 ，以及线 表示单键。
14.根据权利要求1的结构式I的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示H，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，线---和......表示单键，以及线 表示双键。
15.根据权利要求1的结构式II的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 ，以及线 表示单键。
16.根据权利要求1的结构式II的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1表示OH，R2表示N(CH3)2，线---和......表示单键，以及线 表示双键。
17.根据权利要求1的结构式II的化合物，特征在于R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，以及线---、......和 表示单键。
18.根据权利要求1的结构式II的化合物，特征在于R表示CHO，R1表示H，R2表示N(CH3)2，以及线---、......和 表示单键。
19.结构式III的化合物，特征在于R表示OH和线---表示单键。
20.结构式III的化合物，特征在于R表示SO2CH3和线---表示单键。
21.用于制备结构式I的3-脱氧-3-氧代-去碳霉糖太乐菌素的衍生物的方法 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1和R2表示H或乙酰基，R3表示H或OH，R4表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，线---表示双或单键，线......表示 或者双或单键，以及线 表示双键或单键，特征在于，其中R表示H或SO2CH3，线---表示双键的结构式III的化合物 A/在10-25℃的温度在15-28当量的DMSO、8-14当量的N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐和8-14当量的吡啶三氟乙酸酯的存在下在二氯甲烷溶液中进行氧化反应2-6小时，随后所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物，任选B/在回流温度下进行甲醇分解4-6小时，其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的所得结构式I的化合物，任选B1/在5℃在甲醇和25％NH4OH(2∶1)的混合物中进行碱性甲醇分解48-60小时，由此获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物任选B2/在室温下在乙腈和1％三氟乙酸(2∶3)的混合物中进行水解2小时之内的时间，产生了其中R表示CHO，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物或任选其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物，C/在室温下在0.3-0.5MPa的氢压力下在2-5％Pd/C(w/w)的存在下进行催化氢化反应5-8小时，由此获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---、......和线 表示单键的结构式I的化合物能够按照在B或B1下描述的方式任选进行甲醇分解或碱性甲醇分解反应；或任选的是，它D/在室温下在3-6当量的间氯过苯甲酸的存在下在二氯甲烷溶液中进行氧化反应6-10小时，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示乙酰基，R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物，或任选的是，其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N-(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物按照在D下描述的方式进行氧化反应，以及所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物任选按照在C下描述的方式进行催化氢化反应，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R3表示H，R2表示乙酰基，R4表示N(CH3)2，线---表示单键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物，任选E/在EtOH和10％NH4OH水溶液(1∶2)的溶液中在保持5.0-5.5的pH值的情况下用Zn粉进行还原，得到了其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示乙酰基，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，线---和线......表示单键和线 表示双键的结构式I的化合物，或任选，其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---和......表示双键和线 表示单键的结构式I的化合物按照在D下描述的方式进行氧化反应，以及所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物任选按照在C下描述的方式进行催化氢化反应，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1、R2和R3表示H，R4表示N(CH3)2，线---表示双键，线......表示 和线 表示单键的结构式I的化合物，或任选的是，用在E下所描述的方式用Zn粉进行还原，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1和R2表示H，R3表示OH，R4表示N(CH3)2，线---和......表示单键和线 表示双键的结构式I的化合物。
22.用于制备结构式II的3-脱氧-2，3-二脱氢-去碳霉糖太乐菌素的衍生物的方法 其中R表示CHO或CH(OCH3)2，R1表示H或OH，R2表示N(CH3)2或N-O(CH3)2，线---表示双或单键，线......表示 或单键，以及线 表示双或单键，特征在于，其中R表示H和线---表示双键的结构式III的化合物根据权利要求21的方法C进行催化氢化反应，所获得的其中R表示H和线---表示单键的结构式III的化合物任选F/在10℃下在添加3-5当量的甲基磺酰氯的情况下在吡啶溶液中进行甲磺酰化反应3-5小时，所获得的其中R表示SO2CH3和线---表示单键的结构式III的化合物G/在室温下在甲醇和25％NH4OH(2∶1)的混合物中进行消去甲磺酸酯的反应5小时以内的时间，然后按照在权利要求21的B1下描述的方式进行甲醇分解，所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，线---，......和 表示单键的结构式II的化合物按照在权利要求21的B2下描述的方式进行缩醛的水解反应，或任选，其中R表示H，线---表示双键的结构式III的化合物按照在F下描述的方式进行甲磺酰化反应，按照在G下描述的方式进行消去反应，和随后根据权利要求21的方法B进行甲醇分解反应，所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N(CH3)2，线---和......表示双键，和线 表示单键的结构式II的化合物按照在权利要求21的D下描述的方式进行氧化反应，所获得的其中R表示CH(OCH3)2，R1表示H，R2表示N-O(CH3)2，线---表示双键，线......表示 和线 表示单键的结构式II的化合物任选按照权利要求21的方法E的方式用Zn粉末进行还原反应，产生了其中R表示CH(OCH3)2，R1表示OH，R2表示N(CH3)2，线---和......表示单键，和线 表示双键的结构式II的化合物。
全文摘要
本发明涉及结构式I的3－脱氧－去碳霉糖太乐菌素的衍生物,其中从三重保护的去碳霉糖太乐菌素起始,第一步在C－3上进行氧化,然后任选进行双键的氢化和环氧化,继之以环氧环的还原开环。本发明还涉及结构式II的3－脱氧－去碳霉糖太乐菌素的衍生物,其中在第一步中氢化三乙酰基去碳霉糖太乐菌素,然后,经中间体甲磺酸酯,它被转换为2,3－二脱氢衍生物;或2,3－二脱氢－去碳霉糖太乐菌素进行环氧化反应,随后再进行环氧环的还原开环。
文档编号C07HGK1362963SQ00807151
公开日2002年8月7日 申请日期2000年5月2日 优先权日1999年5月3日
发明者A·纳兰德加, N·洛波塔, M·迪杰里克, D·帕弗洛维克 申请人:普利瓦药物工业公司