专利名称：新四环霉素类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及人用或兽用抗菌药物，含有他们的组合物，以及制备方法，特别是涉及一种新四环霉素类衍生物。
背景技术：
四环素类(Tetracyclines)是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性的广谱抗生素。由链霉菌直接产生的有四环素、土霉素、金霉素。半合成制取的有美他环素(甲烯土霉素)、多西环素(脱氧土霉素、强力霉素)、米诺环素(二甲胺四环素)等。四环素类为广谱抗生素，其抗菌谱包括化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、李司忒菌、梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、放线菌、大肠杆菌、产气杆菌、痢疾杆菌、沙门杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、淋球菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次体等。由于四环素类的广泛应用，近年来，细菌对四环素类的耐药状况较严重，一些常见的病原菌的耐药率很高，因此限制了本类药物的应用。当前，四环素类主要应用于立克次体、衣原体、支原体及回归热螺旋体等非细菌性感染和布氏杆菌病，以及敏感菌所致的呼吸道、胆道、尿路及皮肤软组织等部位的感染。
发明内容
本发明提供一种结构如下的式(I)化合物，
式(I)其中R1代表H、CL、N(CH3)2R2代表H、CH3R3代表H、OHR4代表H、OHR5代表H、 R6代表
相应化合物见下表
具体化合物如下化合物1 名称为甜菜碱土霉素 分子式C54H68N6O22Ca M＝1193.20性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物2
名称为胆碱土霉素 分子式C54H72N6O20Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物3 名称为甜菜碱四环素 分子式C54H68N6O20Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物4 名称为胆碱四环素 分子式C54H72N6O18Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物5 名称为甜菜碱金霉素 分子式C54H66N6O20CaCL2性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物6 名称为胆碱金霉素 分子式C54H66N6O20CaCL2性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物7 名称为甜菜碱二甲胺四环素 分子式C54H74N8O18Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物8 名称为胆碱二甲胺四环素 分子式C56H78N8O16Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物9
名称为甜菜碱金刚烷四环素 分子式C76H92N10O20Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物10 名称为胆碱金刚烷四环素 分子式C76H96N10O18Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物11 名称为甜菜碱赖氨酸四环素 分子式C68H96N10O24Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物12
名称为胆碱赖氨四环素 分子式C68H100N10O22Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物13 名称为甜菜碱胆碱脂土霉素 分子式C54H68N6O20Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物14 名称为甜菜碱胆碱脂四环素 分子式C54H68N6O18Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物15 名称为甜菜碱胆碱脂金霉素 分子式C54H66N6O18CaCL2性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物16 名称为甜菜碱胆碱脂二甲胺四环素 分子式C54H74N6O16Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物17 名称为甜菜碱胆碱脂金刚烷四环素 分子式C76H92N10O18Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水化合物18 名称为甜菜碱胆碱脂赖氨酸四环素 分子式C68H96N10O22Ca性状黄色结晶性粉末，PH＝7.0可溶水本发明还包括式(I)化合物的制备方法，该方法包括，将四环类抗生素投入水中，加入季铵盐(甜菜碱、氯化胆碱、甜菜碱胆碱酯)反应数分钟，加入氢氧化钙，继续反应数分钟，加入氢氧化钠继续反应，然后过滤，并用纯化水洗至PH＝7，真空干燥即可。
本发明还提供含有式(I)化合物的药物组合物，该组合物含有药物有效量的式(I)化合物和药物可接受的载体。本发明的药物组合物可以以单位剂量形式使用，如制成适合人或哺乳动物服用的药片、胶囊或药团，也可直接混入食物或饲料中使用。
本发明的新四环霉素类衍生物具有以下优点具有四环类抗生素的广谱抗菌作用。克服了四环类抗生素水溶性差，味苦的缺点，由于PH值为中性，刺激小，水溶性好，易吸收，生物利用度高，制备简单，质量稳定，疗效提高，比四环类抗生素盐酸盐功效好。进入体内分解为四环类抗生素信甜菜碱或胆碱或甜菜碱胆碱，具有这些物质的功效。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明实施例1甜菜碱土霉素的制备将10克土霉素投入200mil纯化水中，搅拌下加入13克盐酸甜菜碱，反应10～15分钟，加入氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10～15分钟，然后减压过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～70℃干燥5小时左右即得甜菜碱土霉素11.5克。
甜菜碱土霉素的功效1、具有土霉素的广谱抗菌作用，能抑制很多革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌。某些立克次体，大颗粒病毒和一部分原虫。对呼吸道感染及肠道感染均有相当的疗效。并有促进动物生长的作用。
2、克服了土霉素在水中溶解度很小的缺点，甜菜碱土霉素在水中有很好的溶解度，且PH＝7，可以做成粉针剂供兽用，对血管无刺激作用，提高其生物利用度。口服后在胃酸的作用下分解为土霉素、甜菜碱及活性钙。该盐为土霉素的中性盐，其功效明显好于土霉素及其其它盐类，并有补钙作用。
3、由于在体内分解为土霉素与甜菜碱，发挥了甜菜碱的作用A、具有提供甲基功能，为蛋氨酸的三倍，可节省蛋氨酸与甘氨酸。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、自身理化性质稳定，对脂溶性维生素破坏小，保护维生素的稳定。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、应用范围家禽、家畜、水产动物等。
实施例2胆碱土霉素制备将10克土霉素投入100mil纯化水中，搅拌下加入13克氯化胆碱，反应10～15分钟，加入氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10～15分钟，然后减压过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～70℃干燥5小时左右即得胆碱土霉素12克。
胆碱土霉素功效1、具有土霉素的广谱抗菌作用，能抑制很多革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌。某些立克次体，大颗粒病毒和一部分原虫。对呼吸道感染及肠道感染均有相当的疗效。并有促进动物生长的作用。
2、克服了土霉素在水中溶解度很小和苦味的缺点，胆碱土霉素在水中有很好的溶解度，且PH＝7，可以做成粉针剂供兽用，对血管无刺激作用，提高其生物利用度。口服后在胃酸的作用下分解为土霉素、胆碱及活性钙。该盐为土霉素的中性盐，其功效明显好于土霉素及其其它盐类，并有补钙作用。
3、由于在体内分解为土霉素与胆碱，发挥了胆碱的作用A、具有提供甲基功能，再体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、应用范围家禽、家畜、水产动物等。
实施例3甜菜碱四环素制备将10克四环素投入200mil纯化水中，搅拌下加入12克盐酸碱甜菜，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10～15分钟，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～60℃干燥4小时左右即得甜菜碱四环素，11克甜菜碱四环素功效与特点1、具有广谱抗菌作用，能抑制很多革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌。某些立克次体，大颗粒病毒和一部分原虫。对呼吸道感染及肠道感染均有相当的疗效。可用于气管炎与支原体引起的肺炎及脑膜炎，并有促进动物生长的作用。
2、克服了四环素在水中溶解度很小和苦味的缺点，甜菜碱四环素在水中有很好的溶解度，且PH＝7，可以做成针剂供兽用，对血管无刺激作用，提高其生物利用度。口服后在胃酸的作用下分解为四环素甜菜碱及活性钙。该盐为四环素的中性盐，其功效明显好于四环素及其其它盐类，并有补钙作用。
3、由于在体内分解为四环素与甜菜碱，发挥了甜菜碱的作用A、具有提供甲基功能，在体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、应用范围家禽、家畜、水产动物等。
实施例4胆碱四环素制备方法将10克四环素投入150mil纯化水中，搅拌下加入12克氯化胆碱，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～60℃干燥4小时左右即得胆碱四环素11克。
胆碱四环素功效与特点1、具有广谱抗菌作用，能抑制很多革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌。某些立克次体，大颗粒病毒和一部分原虫。对呼吸道感染及肠道感染均有相当的疗效。可用于气管炎与支原体引起的肺炎及脑膜炎，并有促进动物生长的作用。
2、克服了四环素在水中溶解度很小和苦味的缺点，胆碱四环素在水中有很好的溶解度，且PH＝7，可以做成针剂供兽用，对血管无刺激作用，提高其生物利用度。口服后在胃酸的作用下分解为四环素胆碱及活性钙。该盐为四环素的中性盐，其功效明显好于四环素及其其它盐类，并有补钙作用。
3、由于在体内分解为四环素与胆碱，发挥了胆碱的作用A、具有提供甲基功能，再体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、应用范围家禽、家畜、水产动物等。
实施例5甜菜碱金霉素制备方法将10克金霉素投入150mil纯化水中，搅拌下加入12克盐酸甜菜碱，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～60℃干燥4小时左右即得甜菜碱金霉素11克。
甜菜碱金霉素功效与特点1、对多球菌的感染，眼部感染、立克次体感染及Q热有较好疗效，特别对一些耐青霉素的金黄色葡萄球菌所引起严重感染有相当疗效，也可抗阿米巴原虫。
2、克服了金霉素在水中溶解度小、味苦的缺点，甜菜碱土碱素在小中有相当好的溶解度且PH＝7，无刺激作用，口服后在胃酸作用下分解为金霉素。甜菜碱及活性钙，该盐为金霉素中性盐，其功效好于盐酸金霉素，并有补钙作用。
3、由于在体内分解为金霉素与甜菜碱，发挥了甜菜碱的作用A、具有提供甲基功能，再体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、应用范围家禽、家畜、水产动物等。
实施例6胆碱金霉素制备方法将10克金霉素投入150mil纯化水中，搅拌下加入12克氯化胆碱，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～60℃干燥4小时左右即得胆碱金霉素11克。
胆碱金霉素功效与特点1、对多球菌的感染，眼部感染、立克次体感染及Q热有较好疗效，特别对一些耐青霉素的金黄色葡萄球菌所引起严重感染有相当疗效，也可抗阿米巴原虫。
2、克服了金霉素在水中溶解度小、味苦的缺点，胆碱金霉素在小中有相当好的溶解度且PH＝7，无刺激作用，口服后在胃酸作用下分解为金霉素。胆碱及活性钙，该盐为金霉素中性盐，其功效好于盐酸金霉素，并有补钙作用。
3、由于在体内分解为金霉素与胆碱，发挥了胆碱的作用A、具有提供甲基功能，再体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
1、应用范围家禽、家畜、水产动物等。
实施例7甜菜碱二甲胺四环素制备方法将10克二甲胺四环素投入200mil纯化水中，搅拌下加入12克盐酸甜菜碱，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～60℃干燥4小时左右即得甜菜碱二甲胺四环素11克。
甜菜碱二甲胺四环素功效与特点1、高效广谱有很强的杀菌作用，特别对耐药菌有效，包括对其它抗生素耐药的金苋色葡萄球菌，链球菌大肠杆菌及肠道细菌等。
2、甜菜碱二甲胺四环素在水中有很好的溶解度，PH＝7，无刺激作用，生物利用度高，口服后在胃酸作用下分解为二甲胺四环素、甜菜碱及活性钙，该盐为中性盐，其功效明显好于盐酸二甲胺四环素。
3、由于在体内分解为二甲胺四环素与甜菜碱，发挥了甜菜碱的作用A、具有提供甲基功能，再体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、用范围家禽、家畜、水产动物等。
实施例8胆碱二甲胺四环素制备方法将10克二甲胺四环素投入150mil纯化水中，搅拌下加入13克氯化胆碱，反应10分钟左右，加入1.6克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～60℃干燥3小时左右即得胆碱二甲胺四环素12克。
胆碱二甲胺四环素功效与特点1、高效广谱有很强的杀菌作用，特别对耐药菌有效，包括对其它抗生素耐药的金色葡萄球菌，链球菌大肠杆菌及肠道细菌等。
2、胆碱二甲胺四环素在水中有很好的溶解度，PH＝7，无刺激作用，生物利用度高，口服后在胃酸作用下分解为二甲胺四环素、胆碱及活性钙，该盐为中性盐，其功效明显好于盐酸二甲胺四环素。
3、由于在体内分解为二甲胺四环素与胆碱，发挥了碱胆的作用A、具有提供甲基功能，再体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、用范围家禽、家畜、水产动物等。
实施例9甜菜碱金刚烷四环素制备方法将10克金刚烷四环素投入200mil纯化水中，搅拌下加入11克盐酸甜菜碱，反应10分钟左右，加入1.6克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～60℃干燥3小时左右即得甜菜碱金刚烷四环素11克。
甜菜碱金刚烷四环素功效与特点1、高效广谱有很强的杀菌作用，特别对耐药菌有效，包括对其它抗生素耐药的金色葡萄球菌，链球菌大肠杆菌及肠道细菌等。抗病毒效果更佳。
2、金刚烷四环素在水中有很好的溶解度，PH＝7，无刺激作用，生物利用度高，口服后在胃酸作用下分解为二甲胺四环素、胆碱及活性钙，该盐为中性盐，其功效明显好于盐酸二甲胺四环素。
3、由于在体内分解为金刚烷四环素与胆碱，发挥了碱胆的作用A、具有提供甲基功能，在体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、围家禽、家畜、水产动物等。
实施例10胆碱金刚烷四环素制备方法将10克金刚烷四环素投入150mil纯化水中，搅拌下加入12克氯化胆碱，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～60℃干燥3小时左右即得胆碱金刚烷四环素11.5克。
胆碱金刚烷四环素功效与特点1、高效广谱有很强的杀菌作用，特别对耐药菌有效，包括对其它抗生素耐药的金色葡萄球菌，链球菌大肠杆菌及肠道细菌等。抗病毒效果更佳。
2、胆碱金刚烷四环素在水中有很好的溶解度，PH＝7，无刺激作用，生物利用度高，口服后在胃酸作用下分解为二甲胺四环素、胆碱及活性钙，该盐为中性盐，其功效明显好于盐酸二甲胺四环素。
3、由于在体内分解为二甲胺四环素与胆碱，发挥了碱胆的作用A、具有提供甲基功能，在体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、家禽、家畜、水产动物等。
实施例11甜菜碱赖氨酸四环素制备方法将10克赖氨酸四环素四环素投入200mil纯化水中，搅拌下加入12克甜菜碱，反应10分钟左右，加入1.6克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.4克氢氧化钠反应15分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～60℃干燥3小时左右即得甜菜碱赖氨酸四环素11克。
甜菜碱赖氨酸四环素功效与特点1、高效广谱有很强的杀菌作用，特别对耐药菌有效，包括对其它抗生素耐药的金色葡萄球菌，链球菌大肠杆菌及肠道细菌等。
2、甜菜碱赖氨酸四环素在水中有很好的溶解度，PH＝7，无刺激作用，生物利用度高，口服后在胃酸作用下分解为甜菜碱赖氨酸四环素、胆碱及活性钙，该盐为中性盐，其功效明显好于盐酸二甲胺四环素。
3、由于在体内分解为甜菜碱赖氨酸四环素与胆碱，发挥了碱胆的作用A、具有提供甲基功能，再体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
5、围家禽、家畜、水产动物等。
实施例12胆碱赖氨四环素制备方法将10克金刚烷四环素投入200mil纯化水中，搅拌下加入11.5克氯化胆碱，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应15分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～55℃干燥即得胆碱赖氨四环素12克。
胆碱赖氨四环素功效与特点1、高效广谱有很强的杀菌作用，特别对耐药菌有效，包括对其它抗生素耐药的金色葡萄球菌，链球菌大肠杆菌及肠道细菌等。
2、胆碱金刚烷四环素在水中有很好的溶解度，PH＝7，无刺激作用，生物利用度高，口服后在胃酸作用下分解为二甲胺四环素、胆碱及活性钙，该盐为中性盐，其功效明显好于盐酸二甲胺四环素。
3、由于在体内分解为二甲胺四环素与胆碱，发挥了碱胆的作用A、具有提供甲基功能，再体内转化为甜菜碱，为卵磷脂的重要组成部分对禽的胫骨粗短病和猪脂体外张病菌的预防有重要作用。
B、调节体内渗透压，防止细胞离子度巨变。提高钾钠泵功能，有缓和动物应激作用。
C、以卵磷脂形式促进脂肪运输或通过提高肝脏脂肪代高谢起关键作用。
D、参与磷脂合成促进脂肪代谢。提高骨骼肌中肌酸酐含量，增加风味物质沉积。
E、促进半胱氨酸有效转化率。提高肌肉中RNA、DNA比例，促进蛋白合成。
F、保护宿主肠道细胞不受球虫药损害，促进抗球虫药功效。
G、是一种化学诱食剂，具有强烈诱食性，并能增强氨基酸诱食作用。鱼类使用，提高采食率。幼鱼成活率高，促进生长，减少药物残留率；禽类使用，具有提供甲基功能，能代替部分蛋氨酸，促进蛋白质同化作用与蛋白质合成，同时提高禽的胸腿肌肉率。与抗球虫药同时使用，可提高抗球虫药的药效。在饲料中有利于维生素稳定；猪使用促进脂肪代谢，降低胴体背腰厚度，改善肉质，提高瘦肉率，促进生长发育。
4、家禽、家畜、水产动物等。
实施例13甜菜碱胆碱脂土霉素制备方法将10克土霉素投入250mil纯化水中，搅拌下加入12克甜菜碱胆碱脂，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～55℃干燥4～5小时，即得甜菜碱胆碱脂土霉素11.5克。
甜菜碱胆碱脂土霉素功效与特点在体内通过脂酶水解后，释放出胆碱与甜菜碱。因而具有甜菜碱与胆碱的双重作用外，其它与甜菜碱土霉素的功效相同。
实施例14甜菜碱胆碱脂四环素制备方法将10克四环素投入250mil纯化水中，搅拌下加入12克甜菜碱胆碱脂，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～55℃干燥4～5小时，即得甜菜碱胆碱脂四环素11.5克。
甜菜碱胆碱脂四环素功效与特点在体内通过脂酶水解后，释放出胆碱与甜菜碱。因而具有甜菜碱与胆碱的双重作用外，其它与甜菜碱四环素的功效相同。
实施例15甜菜碱胆碱脂金霉素制备方法将10克金霉素投入250mil纯化水中，搅拌下加入12克甜菜碱胆碱脂，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～55℃干燥4～5小时，即得甜菜碱胆碱脂金霉素11.5克。
甜菜碱胆碱脂金霉素功效与特点在体内通过脂酶水解后，释放出胆碱与甜菜碱。因而具有甜菜碱与胆碱的双重作用外，其它与甜菜碱金霉素的功效相同。
实施例16甜菜碱胆碱脂二甲胺四环素制备方法将10克二甲胺四环素投入250mil纯化水中，搅拌下加入12克甜菜碱胆碱脂，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～55℃干燥4～5小时，即得甜菜碱胆碱脂二甲胺四环素11.5克。
甜菜碱胆碱脂二甲胺四环素功效与特点在体内通过脂酶水解后，释放出胆碱与甜菜碱。因而具有甜菜碱与胆碱的双重作用外，其它与甜菜碱二甲胺四环素的功效相同。
实施例17甜菜碱胆碱脂金刚烷四环素制备方法将10克金刚烷四环素投入250mil纯化水中，搅拌下加入12克甜菜碱胆碱脂，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空干燥器中50～55℃干燥4～5小时，即得甜菜碱胆碱脂金刚烷四环素11.5克。
甜菜碱胆碱脂金刚烷四环素功效与特点在体内通过脂酶水解后，释放出胆碱与甜菜碱。因而具有甜菜碱与胆碱的双重作用外，其它与甜菜碱金刚烷四环素的功效相同。
实施例18甜菜碱胆碱脂功赖氨酸四环素制备方法将10克赖氨酸四环素投入250mil纯化水中，搅拌下加入12克甜菜碱胆碱脂，反应10分钟左右，加入1.5克氢氧化钙，继续在搅拌情况下反应10分钟后，加入1.5克氢氧化钠反应10分钟左右，过滤，并用纯水洗至PH＝7。滤液中无氯离子(硝酸银法测定)。滤饼于真空赖氨酸四环素干燥器中50～55℃干燥4～5小时，即得甜菜碱胆碱脂11.5克。
甜菜碱胆碱脂功赖氨酸四环素效与特点在体内通过脂酶水解后，释放出胆碱与甜菜碱。因而具有甜菜碱与胆碱的双重作用外，其它与甜菜碱四环素的功效相同。
权利要求
1.结构如下的式(I)化合物， 式(I)其中R1代表H、CL、N(CH3)2R2代表H、CH3R3代表H、OHR4代表H、OHR5代表H、 R6代表
2.权利要求1的化合物是如下化合物，甜菜碱土霉素；胆碱土霉素；甜菜碱四环素；胆碱四环素；甜菜碱金霉素；胆碱金霉素；甜菜碱二甲胺四环素；胆碱二甲胺四环素；甜菜碱金刚烷四环素；胆碱金刚烷四环素；甜菜碱赖氨酸四环素；胆碱赖氨四环素；甜菜碱胆碱脂土霉素；甜菜碱胆碱脂四环素；甜菜碱胆碱脂金霉素；甜菜碱胆碱脂二甲胺四环素；甜菜碱胆碱脂金刚烷四环素；甜菜碱胆碱脂功赖氨酸四环素。
3.含有有效量的权利要求1化合物的药物组合物。
4.权利要求3的组合物，含有药物可接受的载体。
5.权利要求3的组合物是片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、注射剂、口服液体制剂。
6.权利要求1化合物的制备方法，其特征在于，将四环类抗生素投入水中，加入甜菜碱或氯化胆碱或甜菜碱胆碱酯反应，加入氢氧化钙继续反应，加入氢氧化钠继续反应，反应液过滤，调PH＝7，真空干燥。
7.权利要求6的制备方法，其特征在于，将四环类抗生素投入水中，加入甜菜碱反应，加入氢氧化钙继续反应，加入氢氧化钠继续反应，反应液过滤，调PH＝7，真空干燥。
8.权利要求6的制备方法，其特征在于，将四环类抗生素投入水中，加入氯化胆碱反应，加入氢氧化钙继续反应，加入氢氧化钠继续反应，反应液过滤，调PH＝7，真空干燥。
9.权利要求6化合物的制备方法，其特征在于，将四环类抗生素投入水中，加入甜菜碱胆碱酯反应，加入氢氧化钙继续反应，加入氢氧化钠继续反应，反应液过滤，调PH＝7，真空干燥。
10.权利要求6化合物的制备方法，其特征在于，所述四环类抗生素选自土霉素；四环素、金霉素、二甲胺四环素、金刚烷四环素、赖氨酸四环素。
全文摘要
本发明涉及新四环霉素类衍生物，可用做人用或兽用抗菌药物，本发明还包括含有他们的组合物，以及制备方法，本发明的新四环霉素类衍生物是甜菜碱土霉素；胆碱土霉素；甜菜碱四环素；胆碱四环素；甜菜碱金霉素；胆碱金霉素；甜菜碱二甲胺四环素；胆碱二甲胺四环素；甜菜碱金刚烷四环素；胆碱金刚烷四环素；甜菜碱赖氨酸四环素；胆碱赖氨四环素；甜菜碱胆碱脂土霉素；甜菜碱胆碱脂四环素；甜菜碱胆碱脂金霉素；甜菜碱胆碱脂二甲胺四环素；甜菜碱胆碱脂金刚烷四环素；甜菜碱胆碱脂功赖氨酸四环素。
文档编号C07C237/00GK1556095SQ200310110370
公开日2004年12月22日 申请日期2003年12月31日 优先权日2003年12月31日
发明者刘振廷, 格日乐图, 赵风祥, 卜志勇, 刘英贤, 陈卫东, 图 申请人:赤峰制药(集团)有限责任公司