专利名称：美洛西林钠化合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及美洛西林钠化合物及其药物组合物。
背景技术：
美洛西林钠化学名称(25，51 ，610-3，3-ニ甲基-6-
-2-苯こ酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]-庚烷-2-甲酸钠盐，一种高效苯咪唑青 霉素类抗生素，从胃肠道吸收困难，常用其钠盐供肠道外给药。本品抗菌作用类似于羧苄青霉素，但其作用范围更广，抗菌谱也较天然青霉素广泛，美洛西林是ー种经肠道外给药的酰脲青霉素衍生物，大剂量时有杀菌作用。美洛西林的抗菌谱基本上与氨苄青霉素和羧苄青霉素的抗菌谱相同。对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸櫞酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸櫞酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。现有技术中，美洛西林钠的生产方法一般有两种冷冻干燥法和溶媒结晶法，产品一般为无定型不含结晶水的美洛西林钠。现有技术的制备的美洛西林钠吸湿性很强，从而导致了稳定性差的缺点。本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的美洛西林钠实体化合物，该美洛西林钠实体化合物含有ニ个结晶水，该化合物不易吸潮、流动性好、溶解迅速，并保持极高的稳定性，大大提高了美洛西林钠使用的便捷性和安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的美洛西林钠实体化合物、制备方法、药物组合物及美洛西林钠舒巴坦钠或美洛西林钠他唑巴坦钠药物组合物。本发明制备的美洛西林钠实体化合物含有ニ个结晶水。本发明提供的美洛西林钠实体化合物结构式如下所示
权利要求
1.一种如式(I )所示的美洛西林钠化合物，其特征在于所述的美洛西林钠化合物用 X-射线粉末衍射测定法测定，其图谱中特征峰在2 Θ为8. 9、15. 7、16. 5、18. 9、19. 8,24. 6、 26. 4,27. 8,29. 0,29. 7,31. 8,33. 2,34. 7,36. 8,37. 5,38. 9,40.1 显示
2.根据权利要求1所述的美洛西林钠化合物，其特征在于所述的美洛西林钠实体化合物的熔点为210 215°C。
3.权利要求1或2所述的美洛西林钠化合物的制备方法，包括如下步骤①将美洛西林酸加入到注射用水中，搅拌均匀，降温至8 10°C；②滴加碳酸氢钠和氢氧化钠的混合水溶液，其中碳酸氢钠浓度为10重量％，氢氧化钠浓度为2重量％，调节pH值5. 5 6. 8，搅拌反应至溶液完全澄清，然后继续搅拌30分钟， 加入美洛西林酸重量5%的活性炭，搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经O. 22 μ m滤膜过滤除菌得除菌液；③将除菌液置于冻干盘内，除菌液厚度12mm，于-35°C预冻3小时，后继续降温至_45°C，保持I小时；再开始真空干燥第一阶段，调节真空度达到35 40Pa，于6 7小时缓慢升温至-10°C，然后在-10°c保持I小时；第二阶段，不大于O. rc /min的升温速度缓慢升温至0°C，然后在0°C保持I小时；第三阶段12 14小时内升温至45°C，在45°C保持6小时,得固体粉末；④将③中固体粉末3-6重量份，用12-24重量份的体积比为20:1的水和乙醇的混合液在35 °C溶解，搅拌30分钟得溶液；⑤将步骤④得到的溶液过滤至结晶器中，保持温度35±2°C，以600 800转/分的搅拌速度边搅拌边以500ml/min的速度加入70 90重量份的溶析剂，然后冷却到2 5°C， 恒温6 8小时，待固体析出，过滤，得到固体物；⑥将固体物用5 10重量份溶析剂润洗，在真空条件下干燥6 8小时，干燥温度 45±2°C，即得本发明所述的美洛西林钠化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于美洛西林酸由下法制得①15 18°C，将体积比25:1的水和异丙醇混合物加入反应釜中；②将氨苄西林加入上述反应釜中，边搅拌边滴加lmol/L的碳酸氢钠溶液，待溶液溶清后停止滴加；③边搅拌边加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行缩合反应，反应过程中滴加lmol/L的碳酸氢钠控制pH值为7. 9 8.1，保持温度在15 20°C之间，搅拌速度250 转/分，加完后继续反应45分钟，然后将溶液过滤，将滤液转移至结晶釜；④往结晶釜中加入体积比101的乙醇和异丙醇的混合液，搅拌使之与料液混合均匀， 保持温度在20 22°C之间，用稀盐酸调节pH至2. O 2. 2，搅拌45分钟，搅拌速度200转/分，以I :TC /min的降温速度降温至5 8°C，进行结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤3次， 将滤饼在60 ±5°C下真空干燥8小时，即得美洛西林酸。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤④ ⑥中所述的溶析剂为体积比8 2的异丙醇和乙醇的混合物。
6.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1或2所述的美洛西林钠化合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为美洛西林钠化合物的粉针剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为美洛西林钠化合物和舒巴坦钠或他唑巴坦钠的药物混合物粉针剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于美洛西林钠化合物与舒巴坦钠或他唑巴坦钠的用量重量比为4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8:1 ;优选4:1。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于将美洛西林钠化合物粉碎后过80 目筛，在无菌室内100级条件下和过80目筛的舒巴坦钠或他唑巴坦钠按照质量4:1、3:1、 2:1、5:1、6:1或8:1的比例混合均匀，按装量要求进行分装即得注射用美洛西林钠舒巴坦钠或注射用美洛西林钠他唑巴坦钠的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及美洛西林钠化合物，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ为8.9、15.7、16.5、18.9、19.8、24.6、26.4、27.8、29.0、29.7、31.8、33.2、34.7、36.8、37.5、38.9、40.1显示。本发明还涉及美洛西林钠化合物及药物活性成分为美洛西林钠化合物或美洛西林钠化合物和舒巴坦钠或他唑巴坦钠的药物组合物。所述的药物组合物为美洛西林钠化合物的粉针剂；或为美洛西林钠化合物和舒巴坦钠或他唑巴坦钠的药物混合物粉针剂。本发明美洛西林钠化合物不易吸潮、流动性好、溶解迅速，并保持极高的稳定性，大大提高了美洛西林钠使用的便捷性和安全性。
文档编号C07D499/12GK103012430SQ201310014960
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月16日 优先权日2013年1月16日
发明者曾艺, 胡成忠 申请人:湖北济生医药有限公司