一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物。
【背景技术】
[0002] 舒巴坦钠中文别名：（2S，5R)-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2.0] 庚烷-2-羧酸钠-4, 4-二氧化物；（2S-CIS)-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双 环[3, 2,0]庚烧-2-羧酸4, 4-二氧化物钠盐；英文名称Sulbactam Sodium;分子式： C8H10NNa05S ;分子量：255. 22 ;分子结构式如附图2所示； 舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌（除绿脓杆菌 外）所产生的β -内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除 后也不能使酶的活性得到恢复。舒巴坦钠对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺 酶有很强和不可逆的抑制作用。2 μ g/ml浓度对Richmond-Syks II、III、IV和V型β -内酰 胺酶的抑制作用甚强，但对I型内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒 巴坦钠合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆 弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。
[0003] CN200910169645. 7公开了一种舒巴坦钠化合物的精制方法，该方法包括以下步 骤：a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为酸性，收集溶液中析出的 固体；b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后，制得待精制的溶液；c.将待 精制的溶液置于大孔吸附树脂内，洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；d.调节步骤c得到的洗 脱液PH值为中性，收集析出的固体，得到舒巴坦钠精制品。采用该方法得到的舒巴坦钠 化合物精制品纯度达到99. 8%以上，收率超过90%。
[0004] 现有技术中的舒巴坦钠的储存稳定性较差，在光照和潮湿的环境中其有关物质会 大幅增加，长期储存杂质含量较高，使用安全性差，为了获得一种性能更优良的舒巴坦钠化 合物，特提出本发明。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物。
[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述组合物的组成为：舒巴坦钠 1重量份，无水碳酸钠〇. 3-0. 5重量份；所述的舒巴坦钠为晶体，使用Cu-K α射线测量得到 的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0007] 优选地，本发明舒巴坦钠组合物的组成为：舒巴坦钠1重量份，无水碳酸钠 0· 35-0. 45 重量份。
[0008] 优选地，本发明舒巴坦钠组合物的组成为：舒巴坦钠1重量份，无水碳酸钠0. 35重 量份。
[0009] 优选地，本发明舒巴坦钠组合物中所述舒巴坦钠的晶体主粒度为50-100 μ m，分布 宽度为 40-110 μπι。
[0010] 优选地，本发明舒巴坦钠组合物中所述舒巴坦钠的晶体主粒度为60-90 μ m，分布 宽度为50-100 μ m。
[0011] 优选地，本发明舒巴坦钠组合物中所述舒巴坦钠的晶体主粒度为70-80 μπι，分布 宽度为55-90 μ m。
[0012] 优选地，本发明舒巴坦钠组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括 以下步骤： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0013] 本发明组合物中的舒巴坦钠晶体的制备方法包括以下步骤： 配制20°C的舒巴坦钠粗品饱和水溶液，然后加入饱和溶液体积50%的乙酸乙酯、四氯 化碳的混合溶剂，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂的体积比为2:1，搅拌均匀后，边降 温边搅拌，降温速度为7-9°C /小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入体积为混合溶 剂体积5倍的丙酮，降温至0°C后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后 得到舒巴坦钠晶体。
[0014] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 不同溶媒极性、晶体溶解度、结晶条件，包括结晶温度、搅拌速度等对晶核形成具有很 大的影响。为了提高舒巴坦钠的稳定性，本申请人首先进行了舒巴坦钠的结晶工艺研宄， 本发明中，发明人通过反复的实验，不断改变结晶溶剂、结晶方法和结晶条件，最终发现先 将舒巴坦钠制成饱和溶液，再以特定速度在特定搅拌下加入乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶 剂，再配合特定量的丙酮，即可获得晶型均匀、流动性能较好的舒巴坦钠结晶形式。
[0015] 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的新晶型，该 舒巴坦钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，本发明 的舒巴坦钠化合物的稳定性大幅度提高，利用本发明的舒巴坦钠化合物制备的组合物注射 剂，不易吸湿，储存稳定性好，安全性能更高。
【附图说明】
[0016] 图1为本发明实施例1制备的舒巴坦钠晶体的X-射线粉末衍射图谱； 图2为舒巴坦钠分子结构式。
【具体实施方式】
[0017] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0018] 实施例1:舒巴坦钠晶体的制备 配制20°C的舒巴坦钠粗品饱和水溶液，然后加入饱和溶液体积50%的乙酸乙酯、四氯 化碳的混合溶剂，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂的体积比为2:1，搅拌均匀后，边降 温边搅拌，降温速度为7-9°C /小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入体积为混合溶 剂体积5倍的丙酮，降温至0°C后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后 得到舒巴坦钠晶体。
[0019] 制备得到的舒巴坦钠晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图I 所示，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该舒巴坦钠晶体的主粒度为70-80 μ m，分 布宽度为55-90 μ m。高效液相色谱测定其纯度为99. 99%。
[0020] 实施例2:舒巴坦钠组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 3重量份。
[0021] 制备方法为： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 实施例3:舒巴坦钠组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 5重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 实施例4:舒巴坦钠组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 35重量份。
[0025] 制备方法为： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 实施例5:舒巴坦钠组合物的制备方法，步骤如下： 组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，无水碳酸钠〇. 45重量份。
[0027] 制备方法为： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 试验例1:有关物质检验 本试验例对实施例1所制备的舒巴坦钠3批样品中有关物质进行了检测，本试验按照 中国药典2010版第二部附录VDI P残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进 行，其结果见表1 : 表1有关物质检验结果
【主权项】
1. 一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述组合物的组成为：舒巴 坦钠1重量份，无水碳酸钠0. 3-0. 5重量份；所述的舒巴坦钠为晶体，使用Cu-K a射线测量 得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2. 根据权利要求1所述的舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：舒巴 坦钠1重量份，无水碳酸钠0. 35-0. 45重量份。
3. 根据权利要求1所述的舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：舒巴 坦钠1重量份，无水碳酸钠0. 35重量份。
4. 根据权利要求1-3任一权利要求所述的舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述舒巴坦 钠的晶体主粒度为50-100 ym，分布宽度为40-110 ym。
5. 根据权利要求4所述的舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述舒巴坦钠的晶体主粒度 为60-90 y m，分布宽度为50-100 y m。
6. 根据权利要求5所述的舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述舒巴坦钠的晶体主粒度 为70-80 y m，分布宽度为55-90 y m。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述的组合物的剂 型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取舒巴坦钠晶体和无水碳酸钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物，涉及医药技术领域。其组成为：舒巴坦钠1重量份，无水碳酸钠0.3-0.5重量份，优选舒巴坦钠1重量份，无水碳酸钠0.35-0.45重量份；所述的舒巴坦钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，所述舒巴坦钠的晶体主粒度为70-80μm，分布宽度为55-90μm。本发明所提供的舒巴坦钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，本发明提供的舒巴坦钠组合物不易吸湿，长期储存稳定，大大提高了用药安全。
【IPC分类】C07D499-18, C07D499-86, C07D499-16, A61P31-04, A61K9-08, A61K31-43
【公开号】CN104873501
【申请号】CN201510247893
【发明人】陈义秀, 李莉
【申请人】苗怡文
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月15日