美洛西林钠和舒巴坦钠药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物领域，设及一种复方抗生素，具体设及一种美洛西林钢钢舒己坦 钢药物组合物。
【背景技术】
[0002] 美洛西林属于青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁合成来起到杀菌作 用，目前在国内外广泛应用，并且被认为是最有价值的酷脈类青霉素。它对大多数革兰氏阴 性菌、大多数革兰氏阳性菌和厌氧菌都具有抗菌作用。其最大特点在于在胸腹腔液中浓度 很高，甚至可穿透屯、脏瓣膜和前列腺组织，在脑脊液中也可W达到有效浓度，常常用于腹腔 感染的治疗。然而，它对e-内酷胺酶不稳定。
[0003] 舒己坦是一种0-内酷胺酶抑制剂，它对0-内酷胺酶的亲和性远远大于其他0-内酷 胺类抗生素，本身没有或只有很弱的抗菌活性，但是舒己坦对由e-内酷胺类抗生素耐药菌 株产生的多数重要的e-内酷胺酶都具有不可逆的抑制作用。舒己坦可W防止耐药菌对青霉 素类和头抱菌素类抗生素的破坏，与青霉素类和头抱菌素类抗生素具有明显的协同作用， 可W增强抗菌活性和扩大抗菌谱。
[0004] 现有技术中已经存在美洛西林和舒己坦的复方制剂，治疗产生0-内酷胺酶的大肠 杆菌，金萄菌、克雷白氏菌，绿脈杆菌感染的患者，表现出显著的协同作用，当前临床用量很 大，疗效确切，市场前景比较好。其疗效，不仅明显优于单用美洛西林，氨节青霉素而且明显 优于氨节青霉素与舒己坦钢的联合用药。
[0005] 现有技术已有多种含美洛西林和舒己坦的制剂，如专利文献CN1194828A公开了具 有抗菌协同增效作用的美洛西林和舒己坦及其药用盐组方的药物组合物，其仅仅是简单的 无菌粉末的组合。专利文献CN1432361A公开了重量组成为：美洛西林钢比舒己坦钢=(1-16): 1的注射用药物。专利文献CN101322685A公开了一种注射用美洛西林钢舒己坦钢及其 冻干粉针剂的制备方法，W及注射用的美洛西林钢和舒己坦钢的分离纯化方法，采用高速 逆流色谱，W =氯甲烧、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对美洛西林钢和舒 己坦钢进行分离纯化，得到注射用的美洛西林钢和舒己坦钢，冷冻干燥，无菌分装，制得注 射用美洛西林钢舒己坦钢。但是上述技术均回避了冻干粉针复溶过程中不溶性颗粒的问 题，从而埋下了临床应用中的安全隐患。
[0006] 因此，开发一种新的产品安全性高的美洛西林钢舒己坦钢组合物及其制剂具有迫 切的临床需求。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种产品安全性高的美洛西林钢舒己坦钢组合物，本发明 组合物包含粒径d95在30mm~Imm范围内的美洛西林钢微粉与舒己坦钢微粉。
[000引在一些实施方案中，美洛西林钢微粉与舒己坦钢微粉粒径d95选自在30mm~20mm、 25mm ~15mm、20mm ~10mm、15mm ~5mm、IOmm ~1mm、25mm ~5mm 或 20mm ~IOmm 范围内。
[0009] 在一些实施方案中，美洛西林钢微粉与舒己坦钢微粉的重量比在^8:1。在一些实 施方案中，所述美洛西林钢微粉与舒己坦钢微粉的重量比选自4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8: 1。在一些实施方案中，所述美洛西林钢微粉与舒己坦钢微粉的重量比为4:1。
[0010] 在一些实施方案中，本发明所述药物组合物还可W与药学上可接受的辅料或辅助 性成分一起制备成制剂。所述药学上辅料或辅助性成分可为填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合 剂、缓释剂、润滑剂等。所述填充剂优选乳糖、甘露醇、葡萄糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的 一种或几种;上述崩解剂优选簇甲基淀粉钢、微晶纤维素、交联簇甲基淀粉钢中的一种或几 种;上述缓释材料优选径丙甲纤维素、乙基纤维素、交联聚维酬中的一种或几种;上述粘合 剂优选聚维酬、预胶化淀粉、簇甲基纤维素钢中的一种或几种;上述润滑剂优选硬脂酸儀、 滑石粉中的一种或几种。
[0011] 本发明组合物不易吸湿，溶解迅速，质量稳定性极好，基于运些特性，我们研究发 现可W将本发明在无菌室内100级条件下，按装量要求进行分装即得注射用美洛西林钢舒 己坦钢的药物组合物。装量可W是但不仅仅是0.625邑、1.25邑、2.5邑、、3.75邑。按照本方法制 备注射用美洛西林钢舒己坦钢药物组合物在含量、无菌、热源、细菌内毒素等各项指标均符 合国家标准要求。
[0012] 在一些实施方案中，本发明药物组合物制备的制剂为注射剂。本发明注射剂可包 含药学上可接受的无菌水或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳液，W及使用前重新配制成无 菌注射溶液或分散液的无菌粉末。水溶液特别适用于静脉内，肌内，皮下和腹膜内注射的目 的。在运方面，所用的无菌水介质都是由本领域技术人员的标准技术容易获得的。合适的水 性和非水性载剂，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙 二醇等），簇甲基纤维素及其合适的混合物，植物油（如橄揽油），W及可注射的有机醋如油 酸乙醋。适当的流动性可W被保持，例如，藉由使用包衣材料如卵憐脂，藉由在分散液的情 况下维持所要求的粒径，W及藉由使用表面活性剂。优选的，在一些实施方案中，优选冻干 剂。
[0013] 为进行治疗，可把本发明的药物给予细菌感染患者，给药量足W预防，抑制，或减 轻神经细胞损伤。足W达到运一目的的量被定义为治疗有效量。用于运种用途的有效量取 决于疾病的严重程度和患者自身免疫系统的一般状况。给药方案还可根据疾病状况和患者 的状态而改变，通常每天给药一次或连续多次给药(例如，每隔4-6小时），或由主治医生根 据患者的情况决定。然而，应当注意，本发明不限于任何特定的剂量。
[0014] 与现有技术相比，本发明有益效果在于:本发明所述药物组合物并不为先前技术 所知，该药物组合物具有抗菌效果好、产品安全性高特点。 具体实施方案
[0015] 下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但运些实施例仅限于说明 本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通 常按照常规条件。
[0016] 实施例1: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢125. Og，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 30mm，即得。
[0017]实施例2: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢167. Og，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 25mm，即得。
[001引实施例3: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢250.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 20mm，即得。
[0019] 实施例4: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢200.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 15mm，即得。
[0020] 实施例5: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢1000.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 30mm，即得。
[0021] 实施例6: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢500.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 1mm，即得。
[0022] 实施例7: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢333. Og，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 5mm，即得。
[0023] 实施例8: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢250.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 20mm，即得。
[0024] 实施例9: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢300.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 1mm，即得。
[002引实施例10: 称取美洛西林钢1000.0 g、舒己坦钢125. Og，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 1mm，即得。
[00%]实施例11注射用美洛西林钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:〇.625g) 美洛西林钢化合物 500g 舒己坦钢 125g 制成1000支 工艺： 1、将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < 30mm，在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用。
[0027] 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
[00%]实施例12注射用美洛西林钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格：1.125g) 美洛西林钢化合物 1000 g 舒己坦钢 125g 制成1000支 工艺： 将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 20mm，在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用。 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。 实施例13注射用美洛西林钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方:（规格:2.5g) 美洛西林钢化合物 1250g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 ^Omm,在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得成品。 实施例14注射用美洛西林钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:3.75g) 美洛西林钢 2500g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的美洛西林钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < 5mm，在无菌室内100级条件下无菌操作过400目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得。 实施例15注射用美洛西林钢他挫己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:〇.625g) 美洛西林钢 500g 舒己坦钢 125